生长因子和Anticatabolic物质椎间盘变性的预防和管理

文摘

椎间盘变性)频繁,出现第二个十年的生活随着年龄的增长和进步。通常保守治疗失败,试管变性患者可能需要手术治疗。提出了几个治疗策略,尽管只有外科椎间盘切除术和关节固定术已经被证明是有效的。生物策略旨在预防和管理试管退化,改善功能和合成代谢和修复功能的髓核和纤维环细胞和抑制矩阵退化。目前,临床应用仍处于初级阶段。进一步的研究需要阐明生长因子的作用和anticatabolic物质椎间盘变性的预防和管理。

1。介绍

生理体内平衡的各种组织的椎间盘(试管)是由之间的平衡的积极维护试管细胞的合成代谢和分解代谢(1,2]。这种机制是通过维护一个复杂的协调各种物质和分子,包括生长因子、酶,酶抑制剂和细胞因子,以旁分泌和自分泌的方式(1,2]。试管变性通常从生命的第二个十年开始,与衰老和进展(3]。营养的缺乏4和不合适的机械载荷5)可能导致损失、变更和功能障碍的细胞生存能力和试管属性(6]。医疗条件与试管变性症状包括试管形成疝、神经根病,脊髓病,脊髓狭窄,不稳定性和低背疼痛,他们代表面临的最常见的诊断脊柱专家。接受试管变性治疗由椎间盘与椎融合。新的生物策略尚未被证明是有效的(7,8]。

本文报道试管的先进的管理使用生长因子和anticatabolic分子变性。

2。椎间盘的生物

试管是由三个部分构成:纤维环(AF)的髓核(NP)和终板(EP)。试管矩阵由有序的框架大分子能够吸引并留住水;最代表结构组件是胶原和蛋白聚糖(9]。胶原蛋白存在于房颤而NP蛋白聚糖存在。胶原蛋白的功能是提供形式和抗拉强度,而蛋白聚糖是负责组织粘弹性刚度和抵抗压缩通过他们独特的交互与水。只有20%的胶原蛋白被发现在中央NP,而50%的蛋白聚糖是位于房颤和NP,分别为(9]。试管的完整性是由之间的平衡矩阵合成/同位语和退化。活动的完整性是维持一个很好的平衡细胞因子,生长因子,酶和酶抑制剂,以旁分泌和自分泌方式。形态学和分子改变发生在衰老的试管,确定这一特定组织的进行性变性和病理改变(10]。形态变化包括dehydratation房颤和泪水,NP, EPs (10]。常见的分子变化是细胞生存能力下降和扩散营养和蛋白聚糖的合成、积累和增加大分子降解酶和退化矩阵,,最后,改变胶原分布(10]。

各种生长因子的合成代谢功能的积累和综合解释矩阵,而细胞因子证明了相反的效果。他们促进分解代谢和抑制试管矩阵的合成。

发现了一些炎症介质在退化试管,但真正的病理作用的介质是未知或不明确。一氧化氮(NO)、白细胞介素- 6 (il - 6)、前列腺素E2 (PGE2)、tnf、纤连蛋白和基质金属蛋白酶(MMPs)的几种介质。提出了il - 6,不,和PGE2蛋白合成的抑制因素。这些因素被征召进行动interleukin-1 (il - 1),它也扮演了一个角色的直接降解蛋白聚糖矩阵。这个过程直接崩溃的il - 1被认为是由一个家庭的酶称为基质金属蛋白酶。il - 1可能炎症介质的级联中扮演着重要的角色,但这个角色的本质是没有定义良好的11),这表明识别所有的介质,促进退化矩阵应该调查的试管或积累探索新的治疗策略。

3所示。生物治疗策略

治疗策略调查试管变性的生物治疗包括使用蜂窝组件(间充质干细胞,软骨细胞、圆盘同种异体移植物、文化扩张,椎间盘细胞,等等),分子影响disc-cell代谢表型和matrix-derivatives。生物逮捕策略的基本原理和防止试管变性与ECM的可能性提高积累促进其合成和/或抑制其降解。

这也是与试管生物属性:房颤和NP细胞回复不同数量的细胞因子。事实上,试管变性与多孔性降低有关,和恢复可以辅助治疗,防止细胞死亡和凋亡,或促进有丝分裂。

一些生长因子,包括骨形成protein-2 (BMP-2) BMP-7(也称为成骨蛋白1 (OP-1;Stryker,卡拉马祖,密歇根州)、生长和分化把5 (GDF-5)、转化生长因子-β(TGF -β)和胰岛素样生长因子- 1 (igf - 1)刺激矩阵生产而(il - 1)及肿瘤坏死因子(TNF)抑制矩阵的合成和增强其分解代谢。

3.1。酶和非酶的机制

其他目标候选人的治疗包括酶和非酶的机制参与重吸收和降解试管矩阵。各种类型的蛋白酶,如基质金属蛋白酶、组织蛋白酶,和亚当(disintegrin metalloprotease)家族,试管中涉及矩阵退化。非酶的机制涉及分子如一氧化氮、过氧硝酸盐,和过氧化物也候选人,但是他们在多大程度上克制的缺氧环境试管是未知的。这些实验有一些解决方案在体外数据,但只有很少的研究已经扩展在体外观察试管变性动物模型,特别是对大型动物模型,这可以与人类疾病。

此外,一些动物被用于研究试管退化,包括化学和nonchemical策略模拟试管变性在体外和在活的有机体内最好,没有协议模型模拟人类试管变性。

3.2。生长因子

生长因子(GFs)是生物体内平衡的基本元件试管组织,也是基本发展的脊柱。发现了几个GFs在退化和试管正常组织,建议试管细胞能够表达和生产GF和应对GFs刺激,改变他们的表型根据GFs在给定的时间。事实上,刺激的矩阵合成GFs改变了组织内稳态和改变细胞代谢合成代谢状态(2]。

研究最多的GFs在试管变性TGF-b1-3 [12- - - - - -14],igf - 1 [13,15),基本成纤维细胞生长因子(bFGF) [16- - - - - -18),生长分化把5 (GDF-5) [19),血小板衍生生长因子(PDGF) [20.],BMP-2 [21],BMP-4 [19,21]。

TGF-b1 b2和bFGF被发现被表达在人类退化试管(22]。TGF-b受体2 (TGF-bRII), FGF受体3,BMPRII也发现类似程度存在在人类疾病和正常组织(23]。

GFs的理由使用试管变性的预防和治疗在于试管的调节能力表型细胞,促进合成代谢状态与增强矩阵合成和积累。

3.3。在体外研究生长因子的应用程序

细胞增殖和基质合成和代谢调节当外源性生长因子应用于组织或细胞培养。

1991年,汤普森et al。24)第一次描述了各种生长因子的影响,包括TGF-b、表皮生长因子(EGF)和bFGF蛋白聚糖(PG)通过试管细胞合成。TGF-b1经常表达了NP细胞和偶尔房颤时空间与fibronectin-synthesizing相关细胞(25]。此外,在人类的三维试管细胞培养,TGFb刺激细胞增殖的纤维环细胞接触后四天(26]。igf - 1刺激PG牛NP细胞在无血清条件下合成的剂量依赖性的方式(15]。

此外,igf - 1和PDGF的比例显著降低血清引起的细胞凋亡AF损耗在文化27),兔子试管细胞,试管的响应性细胞igf - 1和TGF-b随年龄增大而减小28]。Yoon et al。29日)表明,在单层培养的鼠房颤细胞,重组人类BMP-2 (10 - 1000 ng / mL)细胞增殖增加,胶原蛋白II型的mRNA表达,aggrecan、骨钙素、SOX9和PG合成(29日]。另一项研究报道,BMP-2 aggrecan的表达明显增加,胶原蛋白II型,TGFb1, BMP-7信使rna,而另一方面,表达下调versican基因表达(30.]。BMP-2增加和促进人类试管chondrogenic表型的细胞的表达。rhBMP-2 PG合成和调节aggrecan的表达,增加胶原蛋白I型,和胶原蛋白II型信使rna,而未经处理的控制水平(31日]。BMP-7兔子试管细胞,也称为成骨蛋白1 (OP-1)强烈刺激生产和PG和胶原蛋白的形成,略影响细胞增殖(32]。

NP和房颤细胞,重组人类OP-1 (rhOP-1)刺激PG和胶原蛋白的生产和积累剂量依赖性的方式(50 - 200 ng / mL)的10%胎牛血清的边后卫。以前的尸体的研究数据表明,NP和房颤细胞合成后卫的能力随着年龄降低(33]。

然而,OP-1显著刺激PG合成在所有胎儿,成人,老牛NP和房颤细胞(34),这表明试管年老的动物细胞GFs有所反应,如OP-1。

OP-1 (100 - 200 ng / mL)改善了在体外生产动力由人类NP和房颤细胞培养在海藻酸珠子,尤其是在10%的边后卫的存在32]。

OP-1也提高了积累的动力分配矩阵,和房颤细胞,更fibrochondrocytic,强烈回应OP-1: OP-1可能是有益的,不仅对核修复但anular修复(32]。Takegami等人把试管细胞培养与il - 1(海藻酸珠子35ABC (C-ABC)[]或chondroitinase36)损伤或耗尽PG-rich矩阵,模拟试管变性。枯竭后ECM试管细胞il - 1的曝光后,OP-1被发现有效的补充一个矩阵富含PG和胶原蛋白。

OP-1治疗增加DNA含量和胶原蛋白和PG合成和积累在早期和晚期的试管退化,但更大的和成功的程度的早期阶段试管变性(37]。使用生长因子可能是合适的而不是早期试管变性的后期阶段。

生长和分化把5 (GDF-5),另一个BMP家族的成员,是首先在文献中描述的能力是一个关键因素负责骨骼改变brachypodism老鼠(38]。GDF-5-deficient老鼠试管退化和退化,t2加权信号强度低,亏损在MRO房颤的正常层状结构,和混乱NP PG含量降低(39]。GDF-5刺激胶原蛋白II型和aggrecan表达在老鼠试管细胞(39]。

一些研究还表明,rhGDF-5提升矩阵合成/积累和细胞增殖牛NP和房颤细胞,有更好的反应NP细胞相比,房颤细胞(40]。

富含血小板血浆(PRP)是一个包含多个等离子体分数增长因素集中在高水平(30.,41,42),是由血液离心。PRP,管理在藻酸盐珠猪细胞培养中,是一种有效刺激细胞增殖和PG和胶原蛋白的合成,以及PG生产和积累,房颤和NP细胞(43]。

的结合自体il - 1受体拮抗剂(IL-1ra) / igf - 1 / PDGF蛋白质减少细胞凋亡的比例和生产的生化标记物的试管退化,如il - 1和il - 6的分泌。这些结果表明新策略的可能性,使用自体蛋白质混合物,含IL-1ra / igf - 1 / PDGF治疗退行性疾病试管(44]。

3.4。在活的有机体内研究生长因子的应用程序

第一项研究对GF注入试管被沃尔什等报道。45在鼠尾试管退化模型。在这项研究中,试管变性是由静态压缩45]。单个注入GDF-5,但不是igf - 1, TGF-b或bFGF,促进试管再生,而多个注射(四个注射,每周一个)TGF-b显示刺激效应。最后,多个注射igf - 1、GDF-5和bFGF没有显示显著增强的主要影响45]。相结合的方法,以机械或设备或持续交付系统被要求获得有益的治疗效果。

一个et al。46执行一个在活的有机体内实验使用的正常兔试管和一个注入OP-1每盘(2 lg)测试的效率OP-1治疗退行性疾病。一个单一的在活的有机体内intradiscal注入OP-1导致增加PG NP和椎间盘高度的内容(15%)(46]。

此外,同一作者进行了一项研究的射线照相和磁共振成像发现兔子试管后注入OP-1 NP anular-puncture椎间盘退化模型。试管anular穿刺引起的退化是在两个非邻接光盘18 G针(47]。四个星期anular穿刺后,5%乳糖或OP-1注入NP的中心。OP-1 intradiscal管理的六周后,增加了信号强度的NP T2-MRI与恢复椎间盘高度观察和沿整个实验周期,持续24周(48]。组织学检查的退化等级戳破了光盘OP-1-injected组明显低于lactose-injected组。生化反应,PG房颤的内容和NP OP-1-injected光盘中高于对照组治疗乳糖注入。本研究证明的可行性恢复退化的兔子光盘由一个注入OP-1 NP。此外,恢复椎间盘高度,通常在6周开始,持续24周。

Chondroitinase ABC (C-ABC)化学髓核溶解术模拟几个作者所使用的动物模型山羊椎间盘变性的椎间盘(49,50和老鼠的尾巴34,51),也被作为替代木瓜凝乳蛋白酶降解方法治疗。OP-1的影响也已经验证chondroitinase-induced化学髓核溶解术模型兔子。这些数据显示的可行性在试管变性患者OP-1政府先前收到化学髓核溶解术,导致有效的椎间盘高度损失。

此外,对于刺激能力矩阵OP-1引起的积累和/或合成,注射rhOP-1执行后与C-ABC化学髓核溶解术可能会成为一个成功的策略来反对这种酶的降解作用,诱导试管的疗愈的结构。在青春期的兔子,C-ABC(10μ)首次注入试管诱导chemonucleolytic效应(52]。4周后注入C-ABC OP-1 (100μg /盘)或车辆注入和椎间盘高度测量OP-1治疗后12周。阀瓣高度C-ABC注射后明显减少(大约34%),这个发现统计学意义。注入OP-1诱导椎间盘高度的恢复正常rhOP-1注射后4周内,逐渐接近6周的控制水平。这种变化是持续16周。结果注射兔子的rhGDF-5 anular-puncture试管退化模型还证实注射生长广告分化因子的功效。中描述的试管都由一根针扎OP-1实验生产试管变性。4周后,兔子收到一个注入rhGDF-5 (10 ng, 1μ克,100μg)或磷酸缓冲盐(PBS),之后又继续跟踪为16周盘高度与核磁共振的发现,并与活检组织学的成绩。注入rhGDF-5导致更换试管高度和改善MRI发现和组织学分级评分与统计学意义()[40]。

在两岁的兔子,intradiscal注入rhGDF-5诱导显著恢复椎间盘高度12周观察期间(40]。应对GDF-5注入速度比,在青少年看到兔子。两周后注射,椎间盘高度指数百分比(%济)rhGDF-5-injected光盘显著高于PBS-injected光盘。通过8周续注,nonpunctured rhGDF-5-injected光盘达到济水平的控制盘。在注射后12周,在核磁共振信号强度的NP rhGDF-5-injected光盘显著高于PBS-injected光盘。生物力学、粘性和弹性模的试管rhGDF-5-injected光盘明显高于PBS-injected光盘。这些结果表明注射的有效性在恢复退化性椎间盘rhGDF-5两岁的兔子anular-puncture椎间盘变性模型,尽管担心与年龄相关的细胞活性的变化可能会影响生长因子注射疗法的疗效[40]。

此外,从青少年正常的光盘兔子(5 - 6个月)中使用这些研究仍有大量notochordal细胞(31日,53]。Notochordal NP细胞取代了fibrochondrocytes针穿刺后,这需要采取不同的细胞群中占基础信息在未来人类的临床试验。

PG的年龄相关性降低,水分含量和增加退化迹象在矢状面MRI扫描发现在横断面研究使用1-4-year-old兔子(37]。可以推测,成熟或以上兔子也显示不扩散的EP,因为多血管减少,而青少年的动物。因此,修复退化的试管可能年龄相关性,而成熟的兔子可能无法恢复盘结构,生长因子注射证明上述小动物。

几个可能的生长因子注射的长期效应机制值得进一步调查。首先,注射蛋白的半衰期光盘被认为是短,在分钟的顺序54]。最后,生物学和代谢变化的单一注射后的细胞生长因子可能是持续的,因此可能引起长期盘结构的变化。然而,使用其他GFs的结果显示一些差异的研究在文献中找到。

黄等人注射生理盐水(100μL)或BMP-2单独或与珊瑚移植BMP-2,后全层anular撕裂,在兔子光盘55]。片治疗后显示退行性变化更频繁和严重的动物对待rhBMP-2珊瑚或不使用。组织学,rhBMP-2晋升成纤维细胞增殖和hypervascularity椎间盘后anular眼泪。这些差异可能是由于环形撕模型模拟急性病症,和应用程序的执行BMP-2在急性期。

卡等人最近报告发现的影响PRP在兔子试管nucleotomy [56]。PRP的NP注入退化试管受精后明胶水凝胶微球生产条件缓慢释放PRP中发现的生物因素而其他试管收到PRP或PBS浸渍成明胶水凝胶微球。明胶水凝胶固定PRP生长因子物化,允许以持续的方式释放他们的后续降解微球。试管变性的发展在组注射PRP-microspheres被压抑了,但比PBS和PRP组。这一发现证实了沃尔什的指示(45)的必要性为生长因子注射找到持续交付系统,必须具体,依赖于生长因子注射。此外,当NP的缺陷与其发病有关,如postdiscectomy,使用这样的脚手架或交付系统可能提供一个有利于专利。一些作者发现基因的腺病毒是一种有效的车辆与快速交付和长时间的表达目标蛋白质和结果改善椎间盘退化的标志。Ad-GDF5或者DMP-7基因治疗可以恢复受伤的光盘的功能和有潜力成为一种有效的治疗(57,58]。

3.5。生长因子注射疗法的局限性

有几个女朋友注入试管变性治疗的局限性。退化光盘细胞数量明显减少,特别是在晚期(24]。因此,减少数量的细胞存在于试管退化试管,其中只有少数能够应对GFs刺激。一些作者报道细节的方法预防这种细胞赤字,GFs注入和移植协会等健康功能(即细胞。自体NP细胞)[59- - - - - -62年]。其他作者利用GFs和细胞治疗治疗基因的转染,获得结合影响细胞数量和基因治疗效果的实现(63年]。

营养是另一个重要因素与椎间盘退行性疾病的发病机理64年]。试管是人体最大的无血管组织,和它的生存依赖于营养扩散通过每股收益从椎体。退化试管,EP的硬化不保证正确的营养扩散,这病情恶化与试管的实质组织和试管组织条件的恶化和出现不可逆转的状态。产生的能源需求增加刺激GFs或细胞补充可能会影响细胞的生存能力在这些条件下养分运输的妥协。进一步的调查应该追求女朋友的最佳环境刺激。

年龄相关性的限制出现在试管与GFs变性的治疗,特别是对一些细胞的可能性出现在退化试管中,应对GFs刺激(9]。因为新兴趋势来治疗椎间盘变性的成年人或老年人通过局部注射生长因子,变性stage-related特点和与年龄相关的发现,变化,和不同的生长因子,特别感兴趣的未来研究[65年]。

通常情况下,延迟反应恢复椎间盘高度的试管细胞在活的有机体内经过政府的GFs。这一现象的机制仍未确定。然而,它是可能的半衰期注入女朋友可能比预期更长的时间;能力应对单一政府的生长因子可以继续在很长一段时间。最后,生长因子的刺激可能决定一连串的事件,最终导致椎间盘高度的愈合和恢复。

的在体外和在活的有机体内上述证据支持这一假设的直接注入GFs NP或房颤可能是临床上有效的作为一种新的治疗策略试管变性的预防和治疗。

生物修复过程的加速度刺激的细胞合成代谢能力将决定一个新的类别的疗法,没有积极治疗目前存在,保守疗法和更积极的外科手术等治疗椎关节固定术或阀瓣替换。

4所示。Anticatabolic代理

使下降的分子的抑制可能是重要的,以防止试管变性。Anticatabolics防止矩阵在阀瓣抑制特定的酶降解。几个家庭的酶能够分解试管矩阵的各种分子组件,包括组织蛋白酶,aggrecanases,基质金属蛋白酶(66年,67年]。基质金属蛋白酶发挥重要作用在正常周转矩阵分子,但是他们也与胶原蛋白的降解,aggrecan, versican,链接中发现的蛋白质退化盘(67年]。MMP的家庭成员主要有胶原酶(基质金属蛋白酶1 8和13),白明胶酶(基质金属蛋白酶2、9),和stromelysin (MMP 3)。胶原酶和白明胶酶分解和降解的胶原蛋白配合包含在房颤。stromelysin行为普遍地在NP,并参与蛋白聚糖的核心蛋白质的分解。Stromelysin能够访问蛋白水解乳沟网站,节省hyaluronate-binding地区退化的蛋白多糖聚合和粘多糖片段分解产物(66年- - - - - -69年]。此外,TNF-alpha-stimulated gene-6 (TSG-6),发现在椎间盘髓磁盘,是另一个潜在的治疗与抗炎作用分子块破坏蛋白酶(70年]。

此外,当前信息的合成和降解后的试管组织,disc-matrix生物新陈代谢的速度也是很重要的。例如,整个光盘的盘新陈代谢率从年轻人比老年人的光盘。此外,在光盘从老年人衰老退化的积累促进产品相比,新合成的分子,诱导分解永久的状态。这种差异的结果是显而易见的内里含有当看着年迈的试管。Aggrecan和versican退化通常是由金属蛋白酶的另一个家庭,亚当斯。两名成员的家庭(ADAM-TS4和TS5)显示一个特定aggrecan亲和力,也称为aggrecanases [10]。

基质金属蛋白酶的降解性能,应更多的关注抑制基质金属蛋白酶的方法,试图减缓或逮捕试管变性。MMP的活动是生理上被组织基质金属蛋白酶抑制剂(TIMPs) [69年,71年]。瓦拉赫et al。71年)成功地发表了anticatabolic基因TIMP-I,使用一个adenoviral向量,从退化试管进入细胞。他们还演示了一个增加TIMP-1在椎间盘细胞的表达以及蛋白聚糖含量的增加。在其他的研究中,TIMP抑制蛋白聚糖的故障,如aggrecan和可能是一个潜在的分子治疗策略管理试管变性(72年,73年]。

最后,细胞因子如tnf和il - 1可能关键作用在阀瓣的新陈代谢和试管变性的发病机制。一些炎性细胞因子拮抗剂,包括il - 1拮抗剂和TNF-a拮抗剂,也被研究过在体外和在活的有机体内(74年]。

IL-1Ra和英夫利昔单抗,这可以降低血il - 1、tnf水平,分别作为替代药物治疗也可能是有用的试管变性(75年- - - - - -77年]。此外,最近的研究证明了可能性降低试管变性的抑制tnf分子使用道。Perispinal道注射对急性和慢性疼痛椎间盘可能有用,尤其是在慢性难治性患者椎间盘痛苦(78年]。最近,Horii et al。79年)进行了一次有趣的实验使用道,背根神经节(DRG)的老鼠。的neurotracer FluoroGold应用于表面L4/5试管标签他们支配DRG神经元()。30的老鼠,10是nonpunctured盘虚假手术对照组而其他20人在椎间试管实验群体中都23 g针扎了。道或盐碱应用到爆光盘(每个治疗)。14天的手术后,按从L1到16种收获,分段,CGRP怎样应用。的比例FluoroGold-labeled CGRP-immunoreactive DRG神经元在所有组评估。CGRP怎样在DRG神经元支配调节受损光盘。然而,直接服用依那西普椎间盘穿刺后立即intradiscal应用抑制CGRP怎样表达DRG神经元支配受伤的光盘。一项双盲、安慰剂对照、剂量反应试验研究科恩et al。80年)报道,没有严重的副作用后被观察到一个低剂量intradiscal注入的道。同样的结论达到盲随机对照试验使用道注入治疗坐骨神经痛(81年]。研究[81年)没有显示的好处后,服用依那西普在使用安慰剂的药物治疗坐骨神经痛。

最后,cpa - 926可用于试管变性的抗炎和anti-tumorigenic属性。口服cpa - 926后,组织学和影像学的兔子annulotomy试管退化模型显示延迟发作的椎间隙损失(82年]。进一步研究anticatabolic分子应该执行。

4.1。Anticatabolic疗法的局限性

这种方法最重要的限制是与慢性试管变性疾病的本质。试管变性是一个长期的问题,逐渐衰老和恶化。正常的在活的有机体内半衰期发现对这些治疗分子的只有几分钟,这表明这些分子的影响不能持续大量的时间。因此,如果anticatabolic疗法可以有效的从长远来看,重复或连续输液需要执行,限制直接分子疗法的临床效用。

5。总结

正常的椎间盘是一个复杂的结构能够消散负荷和允许脊柱的多轴运动。试管内稳态的组织保持槽之间很好的平衡矩阵合成和降解,这决定了生理变化和显微结构的修改和顺向组织。试管退化导致的变更和损失函数试管组织,破坏试管的定义良好的组织结构和试管生物力学平衡。试管退化的主要问题是进步NP蛋白聚糖和水的损失,其次是矩阵退化和试管组织分解代谢的分子的存在。恢复NP蛋白聚糖含量,如分子的抑制参与矩阵退化,包括可以管理试管退化的可能的解决方案。一些生物分子可以在试管可能有用的和有效的修复。GFs和anticatabolic分子领域的研究和干预。这些分子进行了调查在体外,一些已经使用的试管变性动物模型。下一步的研究应该执行与试管变性动物模型更好地模拟人类的生活条件。此外,使用GFs和anticatabolic分子表现出重要的未来临床前研究的局限性。

该领域的主要缺点包括穷人交付方法、治疗性分子的快速效应和配方,低比例的细胞能够响应GFs在退化和anticatabolic刺激发现试管组织。GFs注入可用于试管变性如果管理在疾病的早期阶段,减少数量的细胞在试管中发现退化组织可以是一个大问题。只有少数细胞存在于试管退化组织,能够应对GFs刺激。和Anticatabolic分子表现出非常短期的影响在活的有机体内半衰期发现这些治疗分子的只有几分钟,这表明这些分子的影响不会持续大量的时间。未来的研究应该关注生物治疗研究试管变性的治疗。

引用

1. k .此外,h . s .,“生长因子和椎间盘,”脊柱杂志,4卷,不。6日,页。330 - 340年代,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. k .此外,t·r·Oegema Jr .)和h . s .一个“增长因素和治疗椎间盘变性,”脊柱卷,29号23日,第2769 - 2757页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. m . Haefeli f . Kalberer d . Saegesser a . g .观点n .嘘声和g . Paesold”的宏观人类腰椎椎间盘变性,”脊柱没有,卷。31日。14日,第1531 - 1522页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. r·s·毕比和j·p·g .城市“营养不足对椎间盘细胞的生存能力,”欧洲脊柱杂志》,13卷,不。8,695 - 701年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. m·a·亚当斯,b·j·c·弗里曼·h·p·莫里森,i w·纳尔逊·p·多兰,“机械启动椎间盘变性,”脊柱,25卷,不。13日,1625 - 1636年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. g . Longo p . Ripalda诉保时捷跑车,f . Forriol”形态的比较颈、胸、腰椎椎间盘的猕猴猴(猕猴属fascicularis),“欧洲脊柱杂志》,15卷,不。12日,第1851 - 1845页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. g . Vadala r·k·、g .索f . Spiezia c . Iucu诉保时捷跑车,“Coculture骨髓间充质干细胞和髓核细胞调节基因表达谱没有细胞融合,“脊柱33卷,第876 - 870页,2008年。视图:谷歌学术搜索
8. g . Vadala g .索·m·休伯特·l·g . Gilbertson诉,保时捷跑车和j·d·康“间充质干细胞注射在退化椎间盘细胞泄漏可能诱导骨赘形成,”组织工程和再生医学杂志》上在出版社。视图:谷歌学术搜索
9. s . t . Yoon和n·m·帕特尔,“分子治疗椎间盘,”欧洲脊柱杂志》,15卷,不。3,S379-S388, 2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. b . h . Guiot r·g·费斯勒·e·c . Benzel a·t·帕尔萨·c·麦考密克和v . k . h .援引“退行性椎间盘疾病的分子生物学,”神经外科卷,47号5,1034 - 1040年,2000页。视图:谷歌学术搜索
11. j·d·康m . Stefanovic-Racic l·a·麦金太尔h . i Georgescu和c·h·埃文斯,“对生化的理解人类椎间盘变性和形成疝:一氧化氮的贡献,白细胞介素,前列腺素E2和基质金属蛋白酶,”脊柱,22卷,不。10日,1065 - 1073年,1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. s . Matsunaga长野,t .馆:森本晃司,铃木,和美国:“转化生长因子的表达与年龄相关的变化β和受体在椎间盘细胞,”神经外科杂志》,卷98,不。1,第67 - 63页,2003。视图:谷歌学术搜索
13. n . Specchia a . Pagnotta a . Toesca f·格列柯,“细胞因子和生长因子在腰椎的椎间盘伸出,“欧洲脊柱杂志》,11卷,不。2、145 - 151年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. j . Tolonen m . Gronblad j . Virri s Seitsalo t . Rytomaa转化生长因子和大肠Karaharju。β受体诱导椎间盘突出症在组织:免疫组织化学研究中,“欧洲脊柱杂志》,10卷,不。2、172 - 176年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. r . Osada h . Ohshima h .石原et al .,“自分泌/旁分泌的胰岛素样生长因子- 1的分泌机制,以及胰岛素样生长因子- 1的影响在牛椎间盘蛋白合成,“骨科研究期刊》的研究,14卷,不。5,690 - 699年,1996页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. m . Doita t Kanatani、t .原田和k .美津浓”之免疫研究腰椎的椎间盘破裂,“脊柱,21卷,不。2、235 - 241年,1996页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. j·梅尔罗斯,美国史密斯,c . b .小j .凯特森S.-Y。华,p . Ghosh“时空定位转化生长因子-β纤维母细胞生长因子2,和骨粘连蛋白,细胞表达的识别α光滑的肌肉肌动蛋白在纤维环受伤:对细胞外基质修复。”脊柱,27卷,不。16,1756 - 1764年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. j . Tolonen m . Gronblad j . Virri s Seitsalo t . Rytomaa和e . Karaharju”基本成纤维细胞生长因子在血管和细胞免疫反应性椎间盘突出,“脊柱,20卷,不。3、271 - 276年,1995页。视图:谷歌学术搜索
19. t . Nakase k . Ariga s宫本茂et al .,“骨形成含有基因分布6生长分化把5和骨形态形成蛋白受体小鼠实验性脊椎病的过程中,“神经外科杂志》,卷94,不。1,第75 - 68页,2001。视图:谷歌学术搜索
20. j . Tolonen m . Gronblad j . Virri s Seitsalo t . Rytomaa和e·o·Karaharju“血小板源生长因子和血管内皮生长因子表达在椎间盘组织:一个免疫组织化学研究中,“欧洲脊柱杂志》》第六卷,没有。1,第69 - 63页,1997。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. r . Takae s Matsunaga: Origuchi et al .,“Immunolocalization骨形态形成蛋白及其受体在椎间盘变性,”脊柱,24卷,不。14日,第1401 - 1397页,1999年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. j . Tolonen m . Gronblad h . Vanharanta et al .,“生长因子表达在椎间盘退化:转化生长因子β的免疫组织化学分析,纤维母细胞生长因子和血小板源生长因子,”欧洲脊柱杂志》,15卷,不。5,588 - 596年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. c·l·勒管家,s·m·a·理查森·贝尔德a . j . Freemont和j·a . Hoyland”假定的合成代谢生长因子受体的表达在人类椎间盘:对阀瓣的修复和再生,”病理学杂志,卷207,不。4、445 - 452年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. j·p·汤普森,t·r·Oegema和d·s·布拉德福德“成熟犬椎间盘的刺激生长因子,”脊柱,16卷,不。3、253 - 260年,1991页。视图:谷歌学术搜索
25. a·g·观点、b . e . Bachmeier和嘘声,“纤连蛋白的表达和TGF -β1信使rna和蛋白质建议监管退化椎间盘组织,细胞外基质的改变”欧洲脊柱杂志》,14卷,不。1,17-26,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. h·e·格鲁伯·e·c·费舍尔,德赛,a . a . Stasky g .霍尔舍和e·n·汉利Jr .)“人类椎间盘细胞的环:三维文化TGF -琼脂糖或海藻酸和响应性β1,“实验细胞研究,卷235,不。1,13-21,1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. h·e·格鲁伯·h·j·诺顿,e·n·汉利“抗凋亡的影响igf - 1和PDGF在人类椎间盘细胞的体外,”脊柱,25卷,不。17日,第2157 - 2153页,2000年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. 美国奥田硕,a . Myoui k . Ariga t . Nakase k . Yonenobu和h . Yoshikawa”机制与年龄相关的胰岛素样生长因子相关蛋白合成下降大鼠椎间盘细胞,”脊柱,26卷,不。22日,第2426 - 2421页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. j . s . t . Yoon k . s . Kim李et al .,“骨形态形成的影响protein-2对体外大鼠椎间盘细胞,”脊柱,28卷,不。16,1773 - 1780年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. g . Weibrich w·k·g·克莱斯,g . Hafner和w·e·Hitzler”进程和生长因子水平的血浆疗法和相关性与供体年龄,性别,和血小板计数,“Cranio-Maxillofacial外科杂志》,30卷,不。2、97 - 102年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. d·j·金,s . h .月亮,h . Kim et al .,“骨形成protein-2 chondrogenic促进表达,不是成骨的,人类椎间盘细胞的表型,”脊柱,28卷,不。24日,第2684 - 2679页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. k .此外,k . Takegami h . et al .,“重组成骨蛋白1移植细胞外基质代谢的兔子在海藻酸纤维环和髓核细胞培养的珠子,“骨科研究期刊》的研究,21卷,不。5,922 - 930年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. m·e·亚当斯,m . e . j .白金汉,h·穆尔”实验和自然骨关节炎半月板的粘多糖,”关节炎和风湿病,26卷,不。1,第76 - 69页,1983。视图:谷歌学术搜索
34. 正在j·p·g·e·莱斯特·Weinhold和l . e . Dahners“退行性椎间盘疾病的体内模型”,骨科研究期刊》的研究,21卷,不。1,第188 - 183页,2003。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. k . Takegami e·j·m·a . Thonar h . s .一个h . Kamada k .此外,“成骨蛋白1提高矩阵由椎间盘细胞补充以前接触interleukin-1,”脊柱,27卷,不。12日,第1324 - 1318页,2002年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. k . Takegami h . s .一个f .熊野et al .,“成骨蛋白1是最有效的在刺激髓核和纤维环细胞修复后的矩阵chondroitinase ABC-induced体外化学髓核溶解术,”脊柱杂志,5卷,不。3、231 - 238年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. v . y . l .梁s c .挂l·c·李et al .,“老年性变性腰椎椎间盘的兔子氘oxide-assisted MRI所显示的,”骨关节炎和软骨,16卷,不。11日,第1318 - 1312页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. e·e·风暴,t . v . Huynh, n . g .科普兰n a·詹金斯d·m·金斯利s·j·李,“肢体改变brachypodism老鼠由于突变TGF的新成员β总科。”自然,卷368,不。6472年,第643 - 639页,1994年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. x, b . m .狮子座g·贝克,g .巴里·d·g·安德森,“胶原蛋白和蛋白多糖GDF-5-deficient老鼠和分子异常变化与重组生长因子治疗盘细胞时,“脊柱卷,29号20日,第2234 - 2229页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. t . Chujo h . s .一个k Akeda et al .,“生长分化的影响把5椎间盘体外牛研究和体内兔椎间盘变性模型研究中,“脊柱没有,卷。31日。25日,第2917 - 2909页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. r . Landesberg m·罗伊,r . s .格利克曼“生长因子水平的量化使用凝胶制备富含血小板血浆的简化方法,”口腔颌面外科杂志》上,卷。58岁的没有。3、297 - 300年,2000页。视图:谷歌学术搜索
42. k .奥田硕t·森m . Momose et al .,“富含血小板血浆含有高水平的血小板源生长因子、转化生长因子-β和调节牙周相关的细胞在体外的增殖,”牙周病学杂志》,卷74,不。6,849 - 857年,2003页。视图:谷歌学术搜索
43. k Akeda, h s, r . Pichika et al .,“富含血小板血浆(PRP)刺激细胞外基质代谢的猪髓核和纤维环细胞培养海藻酸珠子,“脊柱没有,卷。31日。9日,第966 - 959页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. g . Vadala s Sobajima j.y.李et al .,“体外肌源性干细胞和髓核细胞之间的相互作用,”脊柱杂志,8卷,不。5,804 - 809年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. a·j·l·沃尔什、d·s·布拉德福德和j . c . Lotz”体内生长因子治疗退化椎间盘,”脊柱卷,29号2、156 - 163年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. h . s .一个k . Takegami h . Kamada et al .,“Intradiscal成骨蛋白1管理增加椎间盘髓核的高度和蛋白多糖含量在正常青少年兔子,“脊柱,30卷,不。1,25-31,2005页。视图:谷歌学术搜索
47. k .此外,y Aota, c . Muehleman et al .,“小说温和的兔子模型,可再生的通过一个环针穿刺椎间盘变性:椎间盘损伤的程度之间的相关性和放射性和椎间盘变性的组织学表现,”脊柱,30卷,不。1、为5 - 14,2005页。视图:谷歌学术搜索
48. k .此外,y Imai表示m . Okuma et al .,“成骨蛋白1注入退化光盘诱发恢复椎间盘高度和结构变化在兔子anular穿刺模型中,“脊柱没有,卷。31日。7,742 - 754年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. r . j . w .例如m . n .举行r . j . Kroeze r . a银行,t·h·Smit和p i . j . m . Wuisman”可再生的长期椎间盘变性在大型动物模型中,“脊柱,33卷,不。9日,第954 - 949页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. r . j .例如p i Wuisman t·h·Smit v . e .翻转和m . n .举行“实验性椎间盘变性引起chondroitinase ABC的山羊,”脊柱,32卷,不。17日,第1825 - 1816页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. j . i Boxberger j·d·奥尔巴赫s . Sen和d·m·艾略特,“氨基葡聚糖含量减少髓核的体内模型大鼠腰椎椎间盘,”脊柱,33卷,不。2、146 - 154年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. y Imai表示m . Okuma h . s . et al .,“恢复椎间盘高度损失由重组人类成骨蛋白1注入椎间盘发生变性引起的intradiscal注入chondroitinase ABC,”脊柱,32卷,不。11日,第1205 - 1197页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. n A·斯科特·f·哈里斯和k . m . Bagnall“产后的形态学和组织学研究的发展在兔腰椎椎间盘,”解剖学杂志,卷130,不。1,第81 - 75页,1980。视图:谷歌学术搜索
54. j·w·拉尔森三世,e·a·Levicoff l . g . Gilbertson和j·d·康”生物改性椎间盘退变的动物模型,”《骨和关节手术。美国,卷88,不。2、83 - 87年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. 刘贤黄,j。j燕,c . c .谢长廷m . s . Chang和r·m·林”的体内生物效应intradiscal重组人骨形态形成protein-2受伤椎间盘:动物实验中,“脊柱,32卷,不。11日,第1180 - 1174页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. m·卡池田t y劳et al .,“椎间盘再生使用富含血小板血浆和可生物降解的明胶水凝胶微球,”组织工程,13卷,不。1,第158 - 147页,2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. c . Wang D.-K。c·张,阮D.-L。王、h .鑫和y张”,影响腺相关virus-2-mediated人类BMP-7基因转染在髓核细胞的表型,”骨科研究期刊》的研究卷,29号6,838 - 845年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. 梁h, s . y .妈,g .冯p.h.沈和李x约书亚”的疗效adenovirus-mediated生长和分化在老鼠把5椎间盘变性模型引起的环空针穿刺,”脊柱杂志,10卷,不。1,32-41,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. t . Ganey j .利比里亚诉moo et al .,“椎间盘软骨细胞移植在犬模型:一种治疗椎间盘退化或受损,“脊柱,28卷,不。23日,第2620 - 2609页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
60. h·e·格鲁伯·t·l·约翰逊,k . Leslie et al .,“自体椎间盘细胞移植:一个模型使用Psammomys obesus,沙鼠,”脊柱,27卷,不。15日,第1633 - 1626页,2002年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. k .西村和j . Mochida”经皮髓核的重新插入:实验研究中,“脊柱,23卷,不。14日,第1539 - 1531页,1998年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. m . Okuma j . Mochida k .西村k . Sakabe和k .精”重新插入刺激髓核细胞阻碍椎间盘变性:在体外和体内实验研究,“骨科研究期刊》的研究,18卷,不。6,988 - 997年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. p·皮特,k . p . Schulitz p·d·罗宾斯c·h·埃文斯和j·a . Reinecke”的基因转移到chondrocytic腰椎的细胞:建议由当地基因治疗脊柱疾病的治疗策略,”脊柱,22卷,不。10日,1092 - 1097年,1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
64. j·p·g .城市、美国史密斯和j·c·t·费尔班克“椎间盘的营养,”脊柱卷,29号23日,第2709 - 2700页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
65. h . s .的e·j·m·a . Thonar k .此外,椎间盘的生物修复,”脊柱,28卷,不。15日,S86-S92, 2003页。视图:谷歌学术搜索
66. p . j . j . Liu Roughley, j·s·莫特,“人体椎间盘stromelysin鉴定及其参与矩阵退化,“骨科研究期刊》的研究9卷,第575 - 568页,1991年。视图:谷歌学术搜索
67. 罗伯茨,b . Caterson j .家务e·h·埃文斯,d . c . Jaffray和s·m·艾森斯坦”基质金属蛋白酶和aggrecanase:它们在人类椎间盘疾病中扮演的角色,”脊柱,25卷,不。23日,第3013 - 3005页,2000年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
68. k . Fujita t .中川k . Hirabayashi和y Nagai,“人类椎间盘:中性蛋白酶变性和可能的起源、作用”脊柱,18卷,不。13日,1766 - 1773年,1993页。视图:谷歌学术搜索
69. h .“和j·f·Woessner Jr .)“基质金属蛋白酶,”《生物化学》杂志上卷,274年,第21494 - 21491页,1999年。视图:谷歌学术搜索
70. 罗伯茨,h·埃文斯,j .家务et al .,“TNFα刺激基因产物(TSG-6)及其结合蛋白,我α我,在人类椎间盘:阀瓣的新分子”,欧洲脊柱杂志》,14卷,不。1,36-42,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
71. 渡边c . j .瓦拉赫s Sobajima y et al .,“基因转移的分解抑制剂TIMP-1增加序蛋白聚糖在人类椎间盘细胞退化,“脊柱,28卷,不。20日,第2337 - 2331页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
72. g .桥本t青木,中村h . k . Tanzawa y冈田克也,“抑制ADAMTS4 (aggrecanase-1)组织金属蛋白酶抑制剂(TIMP-1、2、3和4),“2月的信,卷494,不。3、192 - 195年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
73. g .桥本m .《下田,y冈田克也“ADAMTS4 (aggrecanase-1)与纤连蛋白c端域的交互抑制蛋白质水解aggrecan,”《生物化学》杂志上,卷279,不。31日,第32491 - 32483页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
74. c·h·埃文斯,e . Gouze j . n . Gouze p·d·罗宾斯和s . c . Ghivizzani“基因治疗approaches-transfer体内,”先进的药物输送的评论,卷。58岁的没有。2、243 - 258年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
75. g . Bandara g·m·穆勒j . Galea-Lauri et al .,“Intraarticular生物活性的表达白介素1-receptor-antagonist蛋白质体外基因转移,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷90,不。22日,第10768 - 10764页,1993年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
76. 美国Muller-Ladner, c·r·罗伯茨,b . n .富兰克林et al .,“人类IL-1Ra基因转移到人类的滑膜成纤维细胞是chondroprotective,”免疫学杂志,卷158,不。7,3492 - 3498年,1997页。视图:谷歌学术搜索
77. k·Olmarker和b . Rydevik“选择性抑制肿瘤坏死因子-α防止髓核诱导血栓形成、intraneural水肿和神经传导速度的降低:可能影响未来的坐骨神经痛的药物治疗策略,”脊柱,26卷,不。8,863 - 869年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
78. 大肠Tobinick博士和美国Davoodifar服用依那西普由功效perispinal管理慢性背部疼痛和/或颈椎间盘:临床观察143例患者的研究,“目前的医学研究和意见,20卷,不。7,1075 - 1085年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
79. m . Horii s Orita m .经营et al .,“直接应用肿瘤坏死因子-α抑制剂,道,穿刺椎间盘减少降钙素相关基因肽表达鼠背根神经节神经元,”脊柱,36卷,不。2,E80-E85, 2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
80. s p·科恩,d . Wenzell r·w·赫尔利et al .,“双盲、安慰剂对照、剂量反应评估intradiscal试点研究道,在慢性discogenic患者腰痛或腰骶神经根病”,“麻醉学,卷107,不。1,第105 - 99页,2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
81. t . Okoro s i Tafazal朗沃思,肿瘤坏死和p . j .出售。α利用代理(道):三盲随机对照试验的使用治疗坐骨神经痛,”脊柱疾病和技术杂志》上,23卷,不。1,第77 - 74页,2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
82. h .山田,k .渡边,t .齐藤et al .,“七叶亭(dihydroxycoumarin)抑制基质金属蛋白酶的生产在软骨移植组织,和口服的药物前体,cpa - 926抑制兔实验性骨关节炎软骨破坏,”风湿病学杂志》,26卷,不。3、654 - 662年,1999页。视图:谷歌学术搜索

版权

版权©2012 Umile朱塞佩•隆戈等。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。