Adrenomedullin增长和成年神经干细胞的细胞命运监管因素

文摘

使用干细胞作为组织修复和再生的策略是一个生物医学研究领域在过去的几年里吸引了更多兴趣。尽管经典认为中枢神经系统(CNS)是不可变的,现在众所周知,细胞营业额发生在成熟的中枢神经系统。产后神经发生受到严格监管,许多生长因子,细胞信号和转录因子。一个新兴的分子参与这个过程是adrenomedullin(点)。点,52-amino酸肽产生大量的生理功能,作为生长和细胞命运对于成人神经干细胞和祖细胞调节因子。我调节增殖率和分化成神经元,星形胶质细胞,少突胶质细胞的干细胞/祖细胞,可能通过PI3K / Akt通路。活性肽的基因可以调节细胞骨架动力学,为成熟的神经细胞形态发生是非常重要的。此外,一个有缺陷的细胞骨架可能影响细胞周期和迁移,我可能导致神经干细胞生长调节通过允许细胞通过有丝分裂。是水平的监管可能导致程序干细胞的使用在医学疗法。

1。介绍

不断增多的研究文章报道新的干细胞实验数据证实了这种趋势始于1999年。由于翻译的前景干细胞生物学进步许多严重疾病如帕金森病的治疗(1,2),阿尔茨海默病(3杜氏肌萎缩症),(4),肌萎缩性脊髓侧索硬化症(3)、糖尿病(5)、中风(6),心肌再生(7),软骨修复(8),或急性肝(失败9),干细胞是常见的大众媒体和伟大的希望激起公众对他们的治疗潜力。

ever-immutable的教条的观点在哺乳动物神经组织现在被认为细胞将取代发生在成熟的中枢神经系统的持久性前驱细胞具有神经干细胞的功能特征10]。在现代社会中,神经退行性疾病成为主要的公共卫生问题,神经干细胞已经成为科学界的注意要点。他们的自我更新能力和生产的所有细胞类型成熟中枢神经系统会导致对自己的潜在假设用于移植治疗严重的神经退行性疾病如帕金森和阿尔茨海默病(4]。

所有自我更新的过程,扩散,逐步成熟的过程,和分化、干细胞生理需要,是由一组转录因子、细胞间相互作用,niche-to-cell交互,许多可溶性扩散性的信号(11]。这些信号之一是adrenomedullin (AM),与结构同源性52-aminoacid肽降钙素相关基因肽(12,13]。是显示一个大的各种生理功能,包括细胞生长和分化调控14]。此外,最近的研究指出,特定角色的监管肽几个干细胞的行为,包括神经干细胞和祖细胞。本文试图总结目前关于这个主题的知识。

2。Adrenomedullin

这一监管肽被Kitamura隔绝人类嗜铬细胞瘤等人(1993年15]。这种肽能够刺激营地生产在人类血小板在老鼠施加强有力的和持久的降血压药活动。我是合成肿瘤细胞和正常肾上腺髓质以及许多其他组织。是一个循环激素,虽然当地的旁分泌和自分泌功能中介与血管舒张等多种生物活性,细胞生长,调节荷尔蒙分泌,尿钠排泄,和抗菌效果16]。

2.1。Adrenomedullin结构

人类是由52个氨基酸,它属于糊精/降钙素相关基因肽(CGRP怎样)的家庭。促黑激素,也叫adrenomedullin 2,还被确认为一种新型的这个家庭的成员12,13]。是包含一个6-amino酸残基之间的二硫键形成的环16和21。c端酰胺化(-CONH酪氨酸残基₂)。这两个结构特点对其生物活性至关重要(17]。

的三维结构是由一个中央α螺旋区域,覆盖大约三分之一的总长度,两侧是两个无序段。的存在α螺旋的中心是似乎降钙素肽家族的一个普遍特征,这是很重要的对于这些肽的生理和承认他们的特定的受体(18]。

2.2。Adrenomedullin基因表达和释放

我是由一种包含在人类染色体的基因编码11和4个外显子和3个内含子组成的,与塔塔,CAAT, GC盒(5’侧翼地区16]。在老鼠身上,我7号染色体上的基因是本地化。

成熟肽来源于preproadrenomedullin,含有185个氨基酸。21-residue n端信号肽裂开后,preproadrenomedullin proadrenomedullin转换,这是一种前体的成熟是preproadrenomedullin氨基酸(95 - 146)以及另一个活性肽,proadrenomedullin n端20-peptide或PAMP时(氨基酸22-41 preproadrenomedullin)17]。

是生产主要是由氧化应激和炎症相关的物质,如脂多糖和炎性细胞因子TNF -α和il - 1,增加分泌率。有几个结合位点活化剂protein-2 (AP-2)和c-AMP-regulated增强器元素。它也被发现有核factor-Kβ网站是基因的启动子14]。我表达的缺氧也是一个有效的诱导物。这是启动子的超表达是由transactivation缺氧诱导因子1 (HIF-1)转录因子,以及转录后的mRNA稳定。缺氧反应元素(人力资源)被发现在人类是基因的启动子19]。

2.3。Adrenomedullin代谢

是是一个循环肽,它可以在人类血浆浓度的2 - 10点。我也出现在其他生物液体如尿液、唾液、汗液、牛奶、羊水和脑脊髓液16]。在等离子体,是专门必将adrenomedullin绑定蛋白1 (AMBP-1),后来确认为补充因子H (20.]。我一定会补因子H不能检测到等离子体,所以人们认为总等离子体比在大多数研究报告可能会更高。循环是迅速降解半衰期的16 - 20分钟。矩阵metalloprotease 2似乎负责最初的退化,这是紧随其后的是一个氨基肽酶(21,22]。

2.4。Adrenomedullin受体分布

具体结合位点是位于许多类型的细胞和组织像心脏、肺、脾、肝、输精管,肾脏肾小球,骨骼肌,下丘脑,脊髓,等等16]。广泛分布的结合位点是必须与各种各样的生物功能相关。此外,最近的研究显示,我可以绑定到大脑的许多领域,为我的参与提供解剖学基础生理学的中枢神经系统(CNS) [23]。

同样的研究也提供证据的可能存在的异质群体是大脑中的结合位点和外围组织(23)有不同的亲和力。

是受体属于7-transmembrane域G-protein-coupled受体总科和命名的降钙素受体受体(CLR)。然而,CLR需要调节蛋白质的存在与一个跨膜域称为受体活性修饰蛋白质(增加)24]。三个斜坡亚型已确定在人类基因组中:RAMP1, RAMP2 RAMP3。坡道绑定到CLR在内质网促进质膜定位(25]。RAMP1传输和现在的CLR在膜表面作为一个成熟的糖蛋白,这异质二聚体作为CGRP怎样受体功能。CLR分子经由RAMP2和RAMP3 core-glycosylated和函数是受体(AMR);CLR / RAMP2称为抗菌素耐药性_1,而CLR / RAMP3 AMR₂(26]。

Qi et al。27RAMP1]研究了序列差异,RAMP2 RAMP3识别个人残留,可能能够改变他们的药理学。他们推测,残留在RAMP2 RAMP3 RAMP1负责而不是让CLR / RAMP2和CLR / RAMP3受体。据报道,74年RAMP2和RAMP3建立他们的亲和力是至关重要而Phe93 RAMP1贡献中一个非常重要的方法αCGRP怎样对CGRP怎样亲和力受体(27]。

斜坡亚型的表达在一个特定的细胞可能会改变在生理和病理条件下,确定反应的程度和CGRP怎样。在生理条件下丰富的同种型是RAMP2越多,表明大多数CLR分子结合RAMP2形成功能性受体。尽管如此观察,动态斜坡基因的表达模式的变化可能发生在一些疾病和生理条件像怀孕。最健壮的斜坡表达水平的变化与等离子体是最升高的情况下,在怀孕或败血症等疾病或心力衰竭。在这些情况下,水平高,有海拔RAMP3表情显然是为了减少是响应性(28]。

2.5。信号转导机制

的信号转导途径激活不同物种之间,器官,组织,细胞。然而,有三个主要信号通路,即是对其行动:营地,一种蛋白激酶,增殖蛋白激酶(MAPK)细胞外signal-regulated蛋白激酶(ERK)。

的主要信号转导通路激活我似乎是腺苷酸环化酶/阵营系统。在许多细胞类型,是和CGRP怎样受体结合G_年代蛋白质激活腺苷酸环化酶,增加细胞内营水平(17]。在牛主动脉内皮细胞和血管平滑肌细胞(VSMC),营地的积累导致的激活蛋白激酶A (PKA)进而增加钙(Ca^{2 +})流出导致松弛血管细胞(29日]。

此外,我可以诱导Ca^{2 +}动员独立于营地的水平。这一事实表明其他信号机制可能负责AM-induced积极ionotropic行动。证实了这一理论Szokodi et al。30.]。通过特定的受体激活磷脂酶C和加速Inositol-1, 4、5 p₃形成刺激Ca^{2 +}从内质网释放细胞内的商店(29日,30.]。此外,激活磷脂酶C也参与离子通道开放。然而,其他研究已经表明,政府没有任何影响在细胞内Ca^{2 +}浓度甚至减少Ca^{2 +}内容培养HUVECs [31日)或猪冠状动脉(32]。这些结果表明,Ca的监管^{2 +}动员我可能取决于细胞类型和上下文。

它已经表明,细胞内的钙^{2 +}增加,激活引起的响应,一氧化氮(NO)合酶并没有释放导致放松心脏细胞(33]。我激活的途径具有非常重要的作用在调节心血管系统通过调节血流量(34]。没有通路和抵押品的活性氧化物种产生一个高度流动缺血性组织拥有一个cytoprotective对缺血/再灌注损伤和心肌ischaemia-induced心律失常在老鼠35]。此外,萨塔等人证明是通过一氧化氮抑制内皮细胞凋亡通路(36]。他们的研究结果表明,凋亡的影响是由没有cGMP的是独立的,而cGMP / cGMP-dependent激酶途径介导许多生物功能不是血管舒张(36]。还存在一些作者假定没有阻止细胞凋亡S-nitrosylating [37- - - - - -39]。

我已经被证明可以激活PI3K / Akt通路在血管内皮细胞调节许多步骤像血管舒张,细胞生存、增殖、迁移,和血管cord-like结构形成(40]。的具体作用是多步过程中血管生成是通过监管机制,需要激活的CLR / RAMP2和CLR / RAMP3受体(41]。

其他研究表明,也直接作用于心肌的CLR在细胞和诱发心血管并通过激活凋亡影响缺血/再灌注后PI3K / Akt途径和提高缺血组织的血管新生42]。

的作用是增长和有丝分裂发生导致调查MAPK的监管。是信号直接促进内皮细胞生长和生存通过MAPK / ERK激活下游信号通路(43]。有趣的是,在肾小球系膜细胞是造成相反的效果通过增加细胞凋亡在血清剥夺(44]。激活细胞凋亡在系膜细胞但防止内皮细胞和肿瘤;这些结果表明细胞泛型类型是对细胞凋亡的影响(14]。激活MAPK和其他激酶cAMP-PKA等物,蛋白磷酸酶2 (PP2A)提出了调解的proapoptotic效应在系膜细胞。另一方面,是防止恶性肿瘤细胞诱导细胞死亡是upregulation bcl - 2以自分泌/旁分泌的方式(45]。

我似乎刺激或抑制细胞增殖取决于特定的细胞类型。引起的细胞增殖反应是通过激活从而介导的蛋白质酪氨酸kinase-MAPK。缺乏激活MAPK信号途径,然而,在细胞的刺激是导致受体激活的营地,导致生长抑制(46]。

对血管平滑肌细胞(VSMCs)有冲突的结果。最初的建议是有抗增殖作用(47]。但最近的研究表明,施加有效的促有丝分裂的影响在serum-deprived VSMCs [48,49]。根据血清剥夺,是在VSMCs促进DNA合成和细胞增殖。这些反应由第42页/ p44 MAPK激活。是促进脯氨酸酪氨酸激酶2 (PYK2),反过来,激活c - src和诱发招聘适配器蛋白质(自燃/ Grb2),从而导致激活Ras-dependent VSMCs MAPK级联。

是涉及到的所有信号机制的基础广泛的生物功能血管舒张、细胞增殖、细胞凋亡调制或炎症调节。

所发挥的主要作用是在哺乳动物发展已成为明显的后一代不同的淘汰赛(KO)模型。在基因KO小鼠,我的表达和PAMP时被抑制零表型embryonically致命是因为没有胎盘vascularisation,畸形的基底膜在主动脉和颈动脉,超然的内皮细胞基底结构,和水肿的存在50]。此外,其他组织产生KO小鼠模型中,仅是表达的影响(51]。我^−−/小鼠胚胎致死和两个基因型/ PAMP时^−−/,我^−−/引起胚胎在同一胚胎的年龄,杀伤力之间胚胎第14天(E14.5)和胚胎第15天(E15.5)。

演示在活的有机体内CLR的重要性,其基因的靶向KO模型生成(Calcrl)。老鼠的杂合的目标Calcrl等位基因出现正常,正常生存到成年,和繁殖。然而,Calcrl^−−/小狗不可行,妊娠的胚胎死亡E13.5和E14.5之间,他们表现出非常相似的表型^−−/和AM / PAMP时^−−/老鼠(52]。这个结果表明Calcrl胚胎生存至关重要。

在模型小鼠缺乏RAMP2类似于上面所示的结果。RAMP2^−−/胚胎在子宫内死亡midgestation由于严重变形、血管脆弱,严重的水肿,出血。相比之下,RAMP2^{+ /−}老鼠是可行的,他们成年,但他们表现出各种各样的表型是由于血管研究进展和受损的新血管形成53]。这些数据表明,RAMP2是一个关键因素的影响是血管和血管生成和血管的完整性至关重要。

令人惊讶的是,一个完整的缺乏对生存RAMP3没有影响。RAMP3-null小鼠出现正常直到晚年(9个月),此时他们体重低于野生型的同胞(54]。这些结果支持假设RAMP2在胚胎发生RAMP3具有不同的生理功能,成年和老年。

继续研究的缺乏在成人组织和生物修复条件KO模型生成使用Cre / loxP技术(55]。例如,损失是受体异常导致颈静脉淋巴管与减少淋巴内皮细胞增殖(43]。另一份报告,费尔南德斯et al .,表明缺乏点鼠标神经系统导致行为改变,焦虑,和较低的压力下的生存条件56]。此外,我抑制造成重大梗塞大小增加大脑后动脉(57]。

2.6。Adrenomedullin的生理活动

在成年人的有机体,是已经位于许多细胞类型和在大多数组织整个身体(58]。这个分布表明,我有不同的生理活动,它需要一个严格的监管体系。是表达式的位置包括神经系统和相关结构、心血管系统、内分泌器官,消化管、排泄系统、呼吸系统、生殖系统和皮肤等。

我有多种生物学行为的潜在心血管体内平衡的重要性,心血管组织的生长和发育,调节体液。系统性政府已经证明这个肽降低动脉压,降低外周血管阻力,增加心率、心输出量(59]。在体外,对不同的血管床扩张血管不同的动物物种。关于血管扩张性效果的机理是,大多数数据表明,很可能诱发endothelium-independent通过作用于CGRP怎样放松₁血管平滑肌细胞受体和提升营水平(17]。此外,绑定到特定的受体在内皮细胞和抒发endothelium-dependent血管舒张由一氧化氮(60),endothelium-derived超极化因子(61年),和/或通过前列腺素类(62年]。另一方面,越来越多的证据支持在心力衰竭的代偿作用。它已经建立了等离子体是水平增加心力衰竭患者与疾病的严重程度成比例。此外,最近的研究表明,等离子体是心力衰竭的水平是一个独立的预后指标。这种肽可能调节心肌肥厚和改造在动脉高血压或心力衰竭自分泌/旁分泌的方式(63年]。

我施加严格控制肾功能和身体体液。首先,是对直接控制肾脏,影响利尿和尿钠排泄。此外,我可能调节肾上腺轴的水平。已经证明颅内注入抑制盐摄入量和干渴。在脑垂体中,我能够抑制抗利尿激素的分泌和ACTH,而在它所监管的肾上腺醛固酮的分泌64年]。

我在许多组织和器官调节激素分泌。这种肽的水平影响肾上腺轴如上所示。此外,我在胰腺合成polypeptide-producing F细胞产生胰岛素的胰岛细胞,受体表达β肽。孵化与单克隆抗体对我提高了5倍的基础胰岛素分泌胰岛(65年]。这表明内生tonically抑制胰岛素分泌。

在生殖系统,是由卵泡的颗粒细胞合成。等离子体是水平增加在卵泡期和减少在月经周期的黄体期(66年]。我及其受体表达在子宫怀孕期间及其表达较高(67年]。我也可以发现在胎盘和胎儿组织这可能在许多参与增长和胚胎发生(68年]。

在消化系统免疫反应性广泛分布在粘膜和胃的腺上皮细胞,食道、肠,胆囊,胆管,胰腺的腺泡和唾液腺(69年]。我是一个基底gastrin-stimulated HCl分泌的有效抑制剂(70年]。

最后,我被发现在所有上皮表面不同的内部和外部环境和身体分泌物。这个宽分布表明我有immunity-related功能的可能性。已经证明是和PAMP时显示有效的抗生素对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌(71年]。在脓毒性休克患者中,明显的血液报告,可能作为一种防御性的行动72年]。然而,过度释放在脓毒性休克可能引发不良反应如低血压可能威胁到病人的生命。

3所示。Adrenomedullin在中枢神经系统

我及其受体大量表达在中枢神经系统及其细胞组件。技术的结合已经证明我似乎从10天的胚胎发育成熟细胞脊髓腹角的和白天14信使rna是及其受体可能观察到特定神经元组(73年]。这是紧随其后的是展示人类的存在是mRNA在以下区域:额、颞枕叶皮质区,脑桥,丘脑、下丘脑、小脑,脑垂体(74年]。对大鼠大脑皮层,免疫反应性被证明是广泛分布在各领域的基础条件。特别是高水平的免疫反应性被发现在丘脑、下丘脑、腺垂体和神经垂体75年]。

给我的广泛分布在成人中枢神经系统免疫反应性,必须承认对这些网站最多的功能是在很大程度上仍然未知。很明显,可以作为一种神经递质,神经调质或神经激素;但在看到其充足的分布,除了那些可能有其他的功能。在树突结构的突出的本地化和细胞骨架也反对独家作为一种神经递质(75年]。

我系统可能在脑循环尤其重要。我的浓度高出约50%在大脑血管比在其他地区发行量由于astrocyte-induced海拔对脑内皮细胞(生产76年]。然而,在大脑血管的生物学行为,但仅在一定程度上定义的。

我,作为一个endothelium-derived自分泌/旁分泌激素,起着重要的作用在特定的血脑屏障属性的监管77年]。我可能的生理astrocyte-derived之间的联系因素之一,营地和血脑屏障的感应和维护。此外,所扮演的角色在外围内皮细胞的分化和增殖和血管生成显示一个更复杂的函数是在大脑发展的循环,血脑屏障(78年]。

的低血压的作用是在大脑中的边缘不是平行的。两个,我和PAMP时,由intracerebroventricular (icv)注资,发挥重要的高血压在有意识的行动由中央行动刺激动物α肾上腺素、交感神经功能。除了增加血压icv政府后,两个肽刺激显著增加心率在这些意识,放纵的动物(79年]。是集中管理的直接影响交感神经活动有意识的老鼠被观察到,这些数据表明,icv是诱导节前交感神经放电的增加(80年]。CNS-induced高血压的时间方面是类似于这些影响看到政府后,血管紧张素ⅱ(79年,80年]。这说明一个可能的常见的高血压作用机制两种肽在大脑中。

关于脑生理病理学,使用老鼠焦中风大脑中动脉阻塞(MCAO)模型,王et al。81年]显示增加缺血皮层的mRNA的表达。免疫组织化学研究局部缺血性神经元的过程。然而,这项研究报告,是加剧了焦脑缺血性损伤,与其他相比后研究。两年后,多根等。82年]报道在MCAO模型的预处理和postinfusions是缺血性脑损伤的数量减少,部分通过增加局部脑血流量在老鼠的剂量依赖性的方式。肯定最近的研究已经证明是在大脑缺血的保护作用。在转基因小鼠过度生产,梗死区和神经胶质过多症MCAO后减少,与抑制白细胞浸润,氧化应激和细胞凋亡在缺血性核心。此外,血管再生和随后的神经发生是增强的,之前增加动员CD34 +单核细胞(内皮细胞前体)。通过抑制脑水肿也显著降低血管通透性(83年]。另一方面,Hurtado et al。57)研究的影响及其结合蛋白,补充因子H,在中风的生理病理学使用brain-specific条件KO点和一个完整的KO因子H .他们发现动物缺少了一个重要的梗塞大小增加与WT同窝出生后大脑中动脉闭塞。相比之下,缺乏补充因子H并不影响梗塞体积。他们认为,大脑中的神经保护作用很可能是由调节进气阀打开,矩阵metalloproteases,炎症介质(57]。

Fos蛋白和提交NO-producing老鼠大脑的神经元,参与心血管调节,也由中央政府。icv管理后,Fos-like免疫反应性的神经元显著增加了在一些老鼠的大脑区域,包括前脑,下丘脑和脑干(84年,85年]。在相同的条件下,double-labeled神经元的数量安全系数和室旁没有合酶增加,视上核(86年]。

我猜测是生理相关监管机构的液体和电解质内稳态。集中管理是抑制水喝(87年)和盐食欲(88年]。此外,内生的失活是水和钠摄入量增加,表明是tonically抑制渴望和盐的摄入量89年]。因此我可能参与中央控制流体平衡的各种机制。这种肽在下丘脑直接行动来减少脑下垂体后叶加压素分泌和抑制释放ACTH (90年]。我也能够抑制进水后低血容量性挑战或高渗的挑战87年),可以减少血管紧张素II-stimulated水摄入剂量依赖性的方式(90年]。另一个潜在的目标似乎是该地区postrema参与许多营养功能,如心血管疾病控制和饮食行为75年]。

Icv注入还会导致剂量依赖性降低喂养大鼠(91年]。这种效应是减毒CGRP怎样的政府_8-37显示是行动是由CGRP怎样受体。同样,马丁内斯et al。(92年)报道,在有意识的抑制胃排空老鼠剂量依赖性的方式通过adrenal-dependent表演,β肾上腺素能独立通路中央CRF受体激活。

最近,我一直在报道施加动作每一层的肾上腺皮质(HPA)轴(93年]。这些数据表明,肽在组织中发挥作用的神经内分泌反应压力。我行为的雄性老鼠的下丘脑内增加HPA轴的活动。我给icv刺激催乳激素的释放,但不改变GH的分泌,从而证明是在下丘脑的特异性94年]。的角色在HPA轴活动的调制似乎相当复杂。Icv管理血浆皮质酮水平升高,这表明我徒在刺激下丘脑CRH释放到垂体门脉血管,从而增加HPA轴的活动(94年]。此外,我已被证明导致CRH-positive Fos表达提交下丘脑室旁神经元(95年),直接导致大脑切片(parvocellular室旁神经元的去极化96年]。它可以认为是大脑产生的可能是一种重要的神经调质激素应激反应。

这些结果也支持费尔南德斯等人的实验。56]。他们建造了一个条件KO小鼠模型使用Cre / loxP方法,获得动物没有我也PAMP时表达在中枢神经系统,但正常水平在其他器官。这些转基因动物似乎总形态正常的生活,不存在任何缺陷。尽管外观正常,行为分析表明,小鼠没有在他们的大脑受损的运动协调和极度活跃与其野生型(WT)的同胞相比。有趣的是,杂合的老鼠按照WT动物,表明即使是在大脑发育的部分存在就够了,以防损坏。老鼠缺乏的另一个特点是在大脑中是他们过度的焦虑水平。正如之前所看到的,icv管理是释放压力荷尔蒙像皮质甾酮94年]。这清楚地表明,大脑是应激反应的大小的限制。此外,KO小鼠存活率较低在低比重的缺氧条件下,再次证明是在中枢神经系统的神经保护功能(56]。

是信使rna和蛋白质已被证明在背根神经节表示包含痛觉受器(97年]。这种模式的表达导致研究者对痛觉过敏。假设我可以扮演一个角色马等。98年]演示的存在就像在CGRP-containing和凝集素免疫反应性IB4-binding痛觉受器在背根神经节和轴突末端表面的大鼠脊髓背角的。同样,对受体免疫反应性标记如CLR和三个坡道是肤浅的背角本地化。这些结果提供解剖学证据表明很可能是疼痛相关神经肽。此外,该集团还提供功能神经肽证明我是一个痛苦。此外,鞘内注射诱发大鼠长期热痛觉过敏的。AM-induced疼痛反应是由直接激活受体位于疼痛的背角神经元通过激活GSK3 PI3K / Akt /β信号通路。他们还建议,很可能诱发其他pain-stimulating物质如P物质的释放或谷氨酸。

这条线的思想后,费尔南德斯et al。99年]探索疼痛敏感性条件KO小鼠模型是在中枢神经系统的神经元,包括脊髓和背根神经节。消除我的基因在小鼠中枢神经系统的结果表达几个感觉神经递质变化,包括CGRP怎样、P物质、脑啡肽,在背根神经节和脊髓。此外,缺乏表达行为的后果当疼痛敏感性测试tail-flick和电炉延迟模式。测试的结果显示的可能性是充当一个疼痛的调制器在脊髓反射,而它可能有镇痛作用在较高的认知水平99年]。这项研究证实了在处理疼痛敏感性的重要作用,但提供了一个函数描述的是比以前更加复杂。

如上所述,我参与了许多功能在中枢神经系统,同时也产生一些外围行动通过中枢神经系统机制。然而,仍然有很多工作要做在该地区完全理解所有的角色是在神经系统。

4所示。Adrenomedullin和干细胞

4.1。通用方面关于干细胞和祖细胞

干细胞是由他们的自我更新能力和分化成多种功能细胞类型来响应特定信号(One hundred.]。一般来说,干细胞产生一个或多个中间细胞到达完全分化状态是成人组织的特征。这些中间被称为祖细胞分化步骤。

在过去的年里,干细胞被发现在许多器官和组织,如骨髓、外周血、脐带、大脑、脊髓,牙髓,血管,骨骼肌肉,肠道上皮细胞,表皮,角膜、视网膜、肝脏、胰腺、脂肪组织,毛囊、乳腺、卵巢、睾丸和前列腺,(101年]。这些细胞的主要功能之一,最相关的是自然死亡的替代组织细胞组织内稳态的一部分或因受伤或疾病。干细胞对复杂的完整性和长寿是不可或缺的生物。

在哺乳动物中,可以找到一些干细胞利基市场。小微环境中扮演着一个关键的角色在细胞的维护和分化,因为它是由一群专业的细胞调节干细胞的生存,自我更新和分化102年,103年]。强有力的证据表明现在的利基是必不可少的干细胞调节(104年]。利基市场的监管包括生长因子信号,细胞间接触,和cell-to-extracellular-matrix交互稳态细胞营业额和增加细胞生产在回应刺激(105年]。

描述了许多分子调节干细胞的行为。主要的信号被嘘,实际上wnt成骨蛋白,转化生长因子β(TGF),而/ Tie2,纤维母细胞生长因子,自洽场/ c - kit,锯齿形切口,胰岛素/胰岛素样生长因子,并通过JAK-Stat白血病抑制因子通路(11,101年,106年- - - - - -109年]。

4.2。生长和发育因素

从一开始,它被认为是是一个重要的肿瘤生长因子(110年]。现在众所周知,刺激纤维母细胞的增生,角化细胞,内皮细胞,成骨细胞,许多tumor-derived细胞(14]。

在瑞士3 t3细胞,DNA合成增加剂量依赖性的方式通过增加营/ PKA [111年]。还会刺激人类角质细胞DNA和营合成(112年]。这些数据提供证据的促生长效应,可能通过介导的阵营。

然而,在一些细胞类型如VSMC,系膜细胞,胶质细胞和神经胶质肿瘤细胞抑制作用是观察是在增殖和生长14]。

因此,我作为生长因子的作用,取决于细胞类型。

此外,我还被建议作为胚胎发生和分化的一个重要因素73年,113年和作为细胞凋亡的生存因素114年]。总之,这是毫无疑问的在细胞和肿瘤生长的作用,这可能与一个可能的作用在干细胞的生长和分化。

4.3。Adrenomedullin和内皮祖细胞(epc)

内皮祖细胞的前体细胞中发现血液循环和/或骨髓。内皮祖细胞从骨髓动员到外周血中应对组织缺血或创伤性损伤,内皮迁移到受伤的网站,并分化成为成熟的内皮细胞原位。

因为在内皮细胞生物学的主要角色,调查研究的数量的角色是内皮祖细胞生理学的正在增加。

的第一个发现是早期内皮祖细胞的数量增加,还会抑制他们的细胞凋亡115年,116年]。我能对内皮祖细胞施加其行动,因为这些细胞表达CLR表面(117年]。

Nagaya et al。116年)研究是基因改性的影响内皮祖细胞在大鼠肺动脉高压的治疗。静脉管理对内皮祖细胞显著降低肺血管阻力而独自内皮祖细胞,对细胞改善肺内皮再生。此外,与肺动脉高压大鼠移植对内皮祖细胞有显著提高生存率。所有这些结果综合表明,基因转移到内皮祖细胞抑制细胞凋亡,诱导增殖和迁移,这样基因转移增强内皮祖细胞的治疗潜力。

鉴于抑制血管内皮细胞凋亡,诱导血管生成,一些研究调查是否正在增强骨髓cell-induced移植后血管新生大鼠后肢缺血模型(115年]。从骨髓单核细胞(跨国公司)也表达CLR。在活的有机体内老鼠,收到我注入+跨国公司移植显示激光多普勒灌注指数明显高于对照组,血液灌注的重要改进。同时,毛细血管密度最高的是+跨国公司移植组。输液和跨国公司的组合移植提高MNC-induced血管生成。此外,我MNC-derived血管性血友病factor-positive细胞的数量增加和生成α-SMA-positive血管结构。同一组研究的作用是培养跨国公司(115年]。在体外,是抑制血清starvation-induced跨国公司细胞凋亡。跨国公司的增加生存通过取决于PI3K / Akt通路。我也会增加跨国公司粘性通过激活内皮细胞粘附分子ICAM-1和VCAM-1等。跨国公司粘性为跨国公司分化成内皮细胞是必不可少的内皮血统。此外,我可能会加快跨国公司分化成内皮细胞,因为它增加的数量MNC-derived内皮祖细胞表达钙粘蛋白,KDR和CD31。

相同的结果的间充质干细胞(msc)移植后改善卒中后神经赤字在老鼠6]。收到我+ MSC移植的动物群体的健康状况有显著的改善。他们还显示显著诱导血管生成,是注入显著抑制细胞凋亡的移植msc。

综上所述,这些数据表明,提高了跨国公司的治疗力量,msc通过抑制细胞凋亡,诱导血管生成,附着力和微分改进(6,115年]。

直接移植内皮祖细胞似乎是一个有用的策略治疗缺血组织的血管新生(117年]。内皮祖细胞已被成功用于治疗肾缺血后急性肾损伤(118年),心肌再生(7,119年- - - - - -122年,在糖尿病的治疗性血管生成(123年]。内皮祖细胞的共同服用我增强了血管生成的影响,改善他们的动员能力,并且有助于在侧枝血管的发展115年,116年,119年,124年,125年]。在模型中下肢缺血诱导的成就右股动脉(126年],是超表达显著增强的恢复血流,增加毛细血管密度缺血性的腿。安倍的结果等。126年]表明AM-induced血管生成可能与动员骨骨髓来源的细胞。我增加了从骨髓细胞治疗缺血性组织,它表达了endothelial-cell-specific CD31的蛋白质。这种治疗的数量也增加了Sca1和c - kit双阳性细胞在外周血和骨髓。有可能,内皮祖细胞的动员是由没有调制。eNOS-deficient小鼠骨髓移植本身并不足以恢复缺血组织(127年]。有可能EPC动员推广是可能与AM-induced没有释放通过PI3K / Akt通路的激活(126年]。

肿瘤,除了招聘邻近血管或上皮细胞,也在发展中脉管系统中加入内皮祖细胞。这个过程依赖于动员VEGFR2 +和CD133 +细胞进入循环。AM拮抗剂的使用在活的有机体内很大程度上减少了肿瘤生长和微血管密度。在肿瘤内皮细胞与肾细胞癌异种移植增殖和迁移都被用AM拮抗剂治疗(128年]。对手也减少了循环的次数CD133 +和VEGFR2 +细胞表明的重要性在内皮祖细胞的动员128年]。

我也参与了血管祖细胞的分化。Yurugi-Kobayashi et al。129年)研究在体外收购的内皮细胞诱导动脉或静脉身份VEGFR2 +祖细胞。而VEGF主要诱发静脉内皮细胞,增加点,提升阵营,支持大量诱导动脉内皮细胞。营通路的刺激诱导Notch信号激活内皮细胞。所有这些数据表明,VEGF信号协调,切口,营地需要诱导动脉内皮细胞从血管祖细胞。然而,还需要更多的研究来了解动脉变异生物体中实现。

在皮肤上,感觉神经动脉分化的模式中发挥主要作用(130年- - - - - -132年]。神经和血管分支结构。动脉,但不是静脉,是专门与外周感觉神经在老鼠胚胎肢皮肤。了多方面的证据表明,这种联系反映了神经诱导动脉分化要求。在突变体缺乏外围感觉轴突和/或雪旺细胞,动脉分化不发生和改造出现异常。此外,在体外,净化周围感觉神经元或雪旺细胞可以诱导动脉标记表达培养内皮细胞(130年]。这个感应可以被特定的VEGF拮抗剂表明nerve-promoted arteriogenesis可能由局部VEGF的分泌。它也证明,VEGF是动脉的分化所必需的一种原始毛细血管丛在活的有机体内(131年]。可以促进血管神经协会和动脉分化后不久,他们的到来在外围,以确保访问当地的生存因素在增长来源。认为很可能与在这个过程中不能被排除在外,因为许多血管周的大鼠肠系膜动脉显示神经就像免疫反应性(132年]。

最近,它已被证实是可以增加晚期内皮祖细胞产物的生长和血管生成属性一样强有力地VEGF (133年]。赫曼森et al。134年]证实培养内皮祖细胞具有一个内皮细胞表型和表达是受体复杂CLR / RAMP2。是刺激诱导内皮祖细胞的增殖和增加管网络的形成在EPC /纤维母细胞coculture和基底膜基质化验。这些影响似乎通过PI3K / Akt介导的信号通路。

考虑所有这些信息,可以认为是对增长有主要作用,动员、内皮祖细胞分化,这让我们认为我可能是一个有关治疗血管疾病的治疗目标。

4.4。Adrenomedullin和间充质干细胞(msc)

间充质干细胞(msc)是成人干细胞自我更新能力和分化为中胚层,nonmesoderm-derived组织。他们也扮演着重要的角色在内源性干细胞利基市场的维护。

有一个强烈的兴趣寻找潜在的msc治疗效果。动员内生msc代表另一种治疗受伤的生长板软骨的再生135年]。msc使他们一个适当的细胞类型的不同方面对临床使用促进骨再生(136年]。自1995年以来,它已经知道下在体外条件,msc可以分化成心肌细胞的细胞表现出特征。这个开创性的工作后,一些临床前和临床研究支持这样的观点:MSC治疗可用于心脏再生(128年,137年- - - - - -139年]。在体外作品表明,各种各样的刺激,如胰岛素或纤连蛋白,和细胞间直接接触诱导msc分化为心肌细胞。获得了cardiomyocytes-like的干细胞表型被肌凝蛋白重链的表达特点,beta-actin,肌钙蛋白T [137年]。在动物模型的研究展现出的能力或注入msc移植嫁接,分化成心肌细胞,VSMCs,内皮细胞(137年,140年)和分泌VEGF等因素,FGF, MCP-1, HGF, igf - 1, SDF-1,促血小板生成素,和点,减少组织损伤和/或增强组织修复(125年,138年]。这些因素刺激细胞粘附,新血管形成,形成炎性浸润组织坏死。调节MSC-mediated再生的分子途径,然而,知之甚少。最近,Alfaro et al。139年)在小鼠心肌梗死模型的差别,对这些规范Wnt通路,以特定的重要upregulation frizzled-related分泌蛋白(sFRPs), MSC自我更新是必要的。使用转基因小鼠模型,他们发现sFRP2 Wnt信号的抑制剂,是一种优良的再生的生物起源的关键分子表型在msc。

一些研究调查在MSC移植的作用。msc能分泌大量的血管生成和凋亡因素,包括我(125年]。已经证明是提高MSC移植的治疗效果在大鼠实验性中风(6]。我可以诱发缺血组织的血管生成并显著抑制移植msc的细胞凋亡。PI3K / Akt是一个重要的细胞生存途径msc似乎调解cytoprotective影响这些细胞(141年]。我能够激活PI3K / Akt通路,所以它是合理的认为我可以促进MSC生存,通过这个途径有助于心脏修复。

脂肪tissue-derived干细胞(对asc)成体干细胞自我更新和分化能力,像msc。都有类似的特点,但对asc接近内胚层的和/或早期肝分化阶段。与msc、广泛的研究已经完成对asc找到治疗的角色。未分化对asc有能力改善肝脏功能对小鼠急性肝损伤在短期内142年]。在对asc的移植到小鼠急性肝衰竭,肝损伤降低的标志。此外,阴茎海绵体注射对asc的似乎是一个潜在的治疗勃起功能障碍的治疗大鼠高脂血症(143年和体外实验糖尿病患者144年]。这个功能恢复与改善海绵体的组织学,和增加表达的VEC VE-cadherin和内皮一氧化氮合酶等标记。我在KO模型,对asc AM-null对勃起功能障碍的影响明显减弱。此外,一个超表达是在同一个细胞显著提高糖尿病大鼠勃起功能的(144年]。这些结果表明,我对asc分泌恢复勃起功能中起着主要的作用。对asc也被用于梗塞的心脏的再生和修复,但它的效率是有争议的。主要问题是穷人植入细胞的存活率。克服这个问题可以提高干细胞疗法(145年]。我同样是一个因素,提高了生存在大多数细胞,有人可能会认为它是一个提高ASC-induced心脏再生的方法。然而,在增殖或凋亡的作用对asc尚未经过测试。

4.5。Adrenomedullin和造血干细胞和祖细胞

造血干细胞(hsc)拥有独特的能力进行自我更新在活的有机体内在个人的生活同时也提供成熟的造血和免疫细胞的完整的曲目。

以前曾试图确定可溶性因子调节造血干细胞自我更新不成功。斜槽等。146年]表明,主要的人类大脑内皮细胞(HUBECs)支持体外放大原始人类骨髓和脐带血细胞的基因表达分析HUBEC试图找到与造血活动因素。功能分析表明,我因为flt - 3加强干细胞因子和诱导原始人类CD34 + CD38-lin-cells的扩散,促进CD34 +祖细胞在文化的扩张。

除了骨髓、脐带血是一个重要的肝星状细胞移植和同种异体的另一个来源。点,也表达了脐带血造血干细胞,用于结合endothelin-1放大脐带血造血细胞中期扩张。这种效应似乎是由CLR /斜坡系统(147年]。我可以用于提高脐带血的HSC的扩张,这是非常重要的组织工程和临床使用。

elastase-induced肺气肿的小鼠模型,是注入明显抑制肺容积的增加和静态肺合规。也增加了数量的单核细胞,干细胞antigen-1-positive细胞血液循环,并从骨髓细胞的数量纳入elastase-treated肺(148年]。增加我培养的肺泡上皮细胞和内皮细胞也变弱elastase-induced细胞死亡(148年]。

4.6。Adrenomedullin和肾上腺皮质的干细胞

肾上腺皮质内稳态的理论是由未分化的干细胞或祖细胞可以追溯到近一个世纪。人们认为这些罕见的干细胞保持相对未分化和静止,直到需要补充的器官。一些实验表明,肾上腺皮质的祖细胞位于外层边缘的肾上腺149年]。早期的微观研究不同的脊椎动物的肾上腺建议的存在包含明显大euchromatin-rich核外围的未分化细胞。此外,限制圆周表达式preadipocyte因子1 (Pref-1)球状带鼠支持假设的球状带细胞层包含不同程度的分化。此外,使用放射性胸苷进行的实验显示,鼠肾上腺被膜下的细胞补充周边steroidogenic区域,表明这个人口提供一个祖细胞池,有助于保持大脑皮层的功能能力(149年]。

是基因表达变化在大鼠肾上腺切除术和双侧肾上腺切除术后再生(150年]。是mRNA表达遭受天之间的显著上升1和5的再生。干细胞在再生的早期阶段,地方暴露在相对缺氧和去核诱发炎症反应。缺氧,通过低氧诱导因子和炎症,通过任何途径,众所周知,上调基因表达(62年,151年]。是基因转录和翻译的增加可能是一个早期的事件enucleation-induced激活当地的肾上腺皮质的干细胞。复杂,此外,这两个是受体CLR / RAMP2和CLR / RAMP3,调节在无核的肾上腺,也许作为一个反应是当地生产的增加(152年]。共同的点和其受体表达增加可能改善的自分泌/旁分泌机制是提高扩散球状带在肾上腺再生干细胞。

5。Adrenomedullin和神经干细胞(nsc)

ever-immutable的教条的观点在哺乳动物神经组织现在被认为细胞取代周转,包括神经元,并发生在成熟的中枢神经系统在整个成年期,由于持久性的前驱细胞具有神经干细胞(nsc)的功能特性限制大脑区域内(10]。一个特定类的生成的神经元或神经胶质细胞多能祖是一个复杂的过程,可以分为一系列连续的步骤。首先,祖细胞获得独特位置的身份通过一个空间模式的过程。多能祖细胞产生的女儿祖细胞,仅局限于生产的一个主要的神经细胞,神经元、少突胶质细胞、星形胶质细胞(10]。犯神经祖细胞也成为一种特殊的专业生产神经元。神经祖细胞停止分裂,向更分化的地区迁移,然后启动一个项目终端分化的153年]。

在成年哺乳动物的大脑,神经发生发生在subgranular区(SGZ)海马齿状回和subventricular区(SVZ)的侧脑室10,154年]。的SVZ神经源性率最高的是成人的大脑区域,它代表一个胚胎胚神经上皮的遗迹。SVZ的新生成的神经元在嗅球到达目的地(OB)经过长时间的迁移通过吻侧迁移流10]。神经元出生在成人SGZ迁移到齿状回的颗粒细胞层,成为齿状颗粒细胞(154年]。神经发生减少衰老SVZ和SGZ [154年]。

产后神经发生、受到严格监管,局限于孤立的微环境,并敏感的神经活动,压力和衰老。这个控制可能需要防止网络不稳定,保持记忆和行为模式,防止肿瘤发生。大量研究试图找到调节的分子机制NSC自我更新、增殖,逐步成熟的过程,和终端分化。这些研究已经确定了很多生长因子,细胞信号和转录因子,调节神经发生(11]。在颅内生长因子EGF等管理FGF2或TGF -α,SVZ的细胞增殖显著增加,后代的命运可以改变取决于所使用的类型的因素(10]。培养neurospheres(图1)合成FGF2 /表皮生长因子调节内源性细胞因子,参与neurosphere细胞的生长和分化155年]。一些神经营养血管生成蛋白质效果,如VEGF和点,已被证明SVZ刺激增殖和成神经细胞的产生,而igf - 1促进增殖和迁移在相同的利基(11]。神经发生也对其他细胞,如神经递质信号。虽然GABA和谷氨酸可能不能控制干细胞或祖细胞的命运的承诺,他们可以控制其他扩散性的分子的合成和释放生长因子等。此外,他们可以控制转录因子的表达和其他细胞内分子,如小分子核糖核酸(11]。新兴的表观遗传机制是策划的关键神经发育和稳态的几乎每一个方面,包括大脑模式,神经干细胞维护,神经发生和gliogenesis神经亚型规范和突触和神经网络连通性和可塑性156年]。最近的证据表明,转录因子的组合homeodomain (HD)和基本helix-loop-helix (bHLH)家庭建立分子编码决定,何时何地都产生的不同类型的神经元和胶质细胞(157年]。

nsc分化成三个不同的细胞类型如上图所示:神经元,星形胶质细胞,少突胶质细胞(10]。每个家族的比例有很大变化取决于内部和外部线索。

不同细胞类型的生成首先取决于颈板的存在因素,整合时空线索,将这些信息转换为神经元subtype-specific差异化规划(157年]。祖的蛋白质已被证明的祖细胞产生的细胞类型选择不同的领域在神经管。最好的学习是HD蛋白Pax6和Nk2同源框2,以及bHLH蛋白质少突细胞转录因子2 (Olig2) [158年]。Pax6表达小鼠脊髓祖细胞诱导神经元的形成而Pax6导致的损失减少神经发生和增加少突细胞和星形胶质细胞的形成158年]。亏损Olig2小鼠脊髓导致缺乏运动神经元和少突胶质细胞(158年]。祖细胞一旦获得了一个特定的神经或神经胶质的身份,下一步是逮捕终端分化的细胞分裂和启动计划(157年]。bHLH家族的转录因子有主要作用在神经祖细胞的分化成神经元106年]。颈板bHLH蛋白质的表达,在鼠标包括Mash1 Ngn1-3, Math1,既充分必要提高代分化神经元。Ngn2表达式海马的神经祖细胞增殖都支持这一想法,它起着显著的作用在成年神经发生(154年]。Mash1或Ngn2前脑祖细胞的表达促进gaba ergic分别和glutamatergic神经元的生成(159年]。颈板基因的下游效应器的端脑包括切口和Wnt通路成员、粘附蛋白,和传导因素(160年]。颈板基因也控制后神经发生过程的各个方面,包括逮捕了祖,新生神经元的迁移和终端分化(157年]。另一方面,一个关键步骤的开关的感应是神经祖细胞gliogenesis Sox9基因(目标Ngn2 [161年荷兰外商投资局对])和两种蛋白质,促进astroglial oligodendroglial命运(图2)。astroglial或oligodendroglial命运之间的选择是由不同的转录因子。祖蛋白质Olig2 Nkx2.2促进oligodendrogenesis和抑制astrogenesis [161年]。也表达了颈板蛋白质Mash1少突细胞前体的一个子集就生成。使用转基因老鼠,已经证明Mash1的生成需要的早期人口少突细胞前体在前脑腹侧162年]。bHLH蛋白sci Tal1相反的作用促进astrogenesis诱导的星形胶质细胞基因和抑制precursor-specific oligodendrogenesis通过镇压Olig2 [163年]。

外部线索也可以修改每个血统的比例产生的未分化的祖细胞。这些外部因素之一。nsc位于OB,称为嗅球干细胞(OBSCs) [164年,165年),保留属性的干细胞,它们可以自我更新和产生神经元,星形胶质细胞和少突胶质细胞166年,167年]。缺乏是导致深刻的变化在增殖率和分化的子代OBSCs [168年]。干细胞/祖细胞的后代孤立的OB AM-null老鼠包含较低比例的神经元和星形胶质细胞和少突胶质细胞的比例高于细胞WT动物。在体外,这种影响可以部分逆转的合成的培养基。这些数据显示分子开关的存在,是信号刺激神经前体生成神经元和星形胶质细胞和少突胶质细胞(168年]。

Otaegi et al。169年)发现PI3K / Akt通路参与OBSC分化为神经元和星形胶质细胞。是涉及一种蛋白激酶的激活信号(170年),很可能是通过这种机制调节OBSC后代的比例。

缺氧,通过HIF-1,众所周知,上调基因表达(151年),最近,它已经被描述,生理缺氧条件下,刺激HIF-1生产,可以强烈影响神经干细胞的生长和分化机制在活的有机体内和在体外(171年]。降低氧张力增强多巴胺能分化和生存的nsc人类腹侧中脑的干细胞。是基因表达nsc生长和分化过程中可能受到HIF-1暗示可能的角色在这个过程。

此外,我的KO小鼠中枢神经系统显示大脑的形态变化在某些领域与微管蛋白hyperpolymerization和增加Glu-tubulin免疫反应性(56]。这些数据可以解释,因为我和几个microtubule-associated蛋白质之间的相互作用(地图)和PAMP时和微管蛋白被发现(172年]。Downregulation的基因编码的,我和PAMP时,通过小干扰RNA技术导致形态学变化,稳定微管,增加了微管蛋白的翻译后修饰,减少细胞运动性,部分逮捕的G2期细胞周期(172年]。细胞周期和细胞迁移,细胞骨架的两个细胞的特性,需要干预,所有干细胞是非常重要的事件,因此,一个有缺陷的细胞骨架可能危及干细胞的特性和功能。此外,细胞骨架是一个主要观点的形成和维护成熟神经细胞形态学和树突过程,及其功能缺陷可能改变神经细胞的形态学和生理学173年]。虽然膜受体激活和/或PAMP时不能完全排除,这些数据表明,肽可能对细胞生长调控的细胞内贡献通过允许细胞通过有丝分裂(172年]。我gene-null细胞显示重要的细胞骨架的变化,与微管蛋白hyperpolymerization和肌动蛋白细胞骨架的变化168年]。修改微管蛋白和肌动蛋白细胞骨架可能导致深远的干细胞/祖细胞的形态学变化,显示细胞形状和修改他们显示丰富的丝状伪足(168年]。

令人惊讶的是,没有明显的形态学变化,神经元和星形胶质细胞来源于neurospheres缺乏,PAMP时,但少突胶质细胞存在严重的修改较短和更少的许多细胞过程。微管和微丝是极其重要的少突细胞形态发生,和干细胞的细胞骨架中观察到的差异可能是负责为少突胶质细胞缺乏描述的不成熟的表现型是基因(168年]。我KO细胞的形态和增殖特性不还原合成添加到培养基,相比之下,发生在细胞的百分比的三个neurospheres[产生的血统168年]。这表明存在不同的机制调节AM-mediated干细胞分化和形态。细胞命运可以通过膜受体介导和PI3K / Akt通路的激活,而形态学特征和细胞周期可能更依赖于这些肽的细胞内池。

综上所述,这些数据表明,我是一个很重要的因素在调节成人nsc增殖和分化或成人神经祖细胞(图3),是可以用来调节干细胞的更新和命运为了生产和控制神经干细胞再生疗法。

6。结束语

我及其受体广泛分布于整个中枢神经系统。调节血脑屏障的一些性质,增加节前交感神经放电,产生对中风损害大脑中的神经保护行动,和调节液体电解质内稳态平衡和集中管理。最近,据报道,我可以组织的神经内分泌反应压力和痛觉过敏中发挥作用。

这些事实和想法,我作为生长因子和细胞命运的决定因素的干细胞和祖细胞让我们假设我可能调节NSC生长和分化。

在本文中,我们表明,我可以修改的比例每个血统的神经元,星形胶质细胞,少突胶质细胞和由未分化的祖细胞,可能是通过膜受体和PI3K / Akt通路的激活。此外,我和PAMP时可能会影响NSC增殖生长,通过与细胞骨架的交互和成熟。

我可以用于调节神经细胞的生长和分化源于神经祖细胞一步他们潜在的治疗应用在许多神经退行性疾病的治疗。

承认

本研究从西班牙提供资助的科学和创新,saf - 2009 - 13240 - co2 - 01。

引用

m . Kitada和m . Dezawa帕金森病和间充质干细胞:潜在的细胞疗法,”帕金森病ID 873706条,卷。2012年,9页,2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
n . k . Venkataramana r .朋友s . a . Rao et al .,“双边移植同种异体的成年人骨骨髓来源间充质干细胞在帕金森病的subventricular区:一个试点的临床研究中,“干细胞国际文章ID 931902卷,2012年,12页,2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
e . Dantuma美国商人,k . Sugaya“干细胞治疗神经退行性疾病。”干细胞研究与治疗第三十七条,卷。1日,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
s . Geuna p . Borrione m . Fornaro和m . g . Giacobini-Robecchi“成人干细胞和神经发生:历史根源和国家的艺术,“解剖记录,卷265,不。3、132 - 141年,2001页。视图:谷歌学术搜索
y . m . p . j .蔡h . s . Wang Shyr et al .,“从脐带间充质干细胞生产胰岛素的细胞移植治疗糖尿病大鼠体外实验,”生物医学科学杂志第四十七条,卷。19日,2012年。视图:谷歌学术搜索
k . Hanabusa n . Nagaya t Iwase et al .,“Adrenomedullin增强治疗效力的间充质干细胞在大鼠实验性中风之后,“中风,36卷,不。4、853 - 858年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
Stamm c, b . Westphal h . d . Kleine et al .,“自体骨髓干细胞移植对心肌再生,”《柳叶刀》,卷361,不。9351年,第45 - 46,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
美国g . Longo s Petrillo e . Franceschetti a·伯顿n .马夫里诉保时捷跑车,“干细胞和基因治疗软骨修复。”干细胞国际ID 168385条,卷。2012年,9页,2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
b .基督和美国布鲁克纳,”代理分析啮齿类动物模型的细胞疗法在急性肝衰竭时,“前沿生理学2012年,3卷,第78条。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
r·加利a . Gritti l . Bonfanti, a . l . Vescovi“神经干细胞:概述,”循环研究,卷92,不。6,598 - 608年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
m . Pathania l . d .严,A . Bordey”交响乐的信号进行早期和晚期阶段的成年神经发生,”神经药理学,卷。58岁的没有。6,865 - 876年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
y武井、井上k . m . Ogoshi t . Kawahara h . Bannai和s .宫野”小说在哺乳动物adrenomedullin识别:一个强有力的心血管和肾脏监管机构,”2月的信,卷556,不。1 - 3,53-58,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
j .卢武铉c . l . Chang Bhalla), c·克莱因和s . y . t .许”促黑激素是降钙素/降钙素相关基因肽家族肽作用通过降钙素受体受体/受体activity-modifying蛋白质受体复合物,”生物化学杂志,卷279,不。8,7264 - 7274年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
j . p . Hinson s籽棉,d·m·史密斯“Adrenomedullin、多功能调节肽”内分泌检查,21卷,不。2、138 - 167年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
k . Kitamura k . Kangawa m .川et al .,“Adrenomedullin:降压肽分离出人类嗜铬细胞瘤”生物化学和生物物理研究通信,卷192,不。2、553 - 560年,1993页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
j·洛佩兹和a·马丁内斯,“多功能肽的细胞和分子生物学,adrenomedullin,”细胞学的国际评论卷,221年,页1 - 92,2002。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
j . Bełtowski和a . Jamroz Adrenomedullin-what 10年发现以来,我们知道什么?”波兰药理学杂志》上的报告卷,56号1,5-27,2004页。视图:谷歌学术搜索
j . Perez-Castells s Martin-Santamaria l .分担et al .,“结构micelle-bound adrenomedullin,第一步的分析其与受体的相互作用和小分子,”生物聚合物,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
m . Garayoa a·马丁内斯,s .李et al .,“低氧诱导因子- 1 (HIF-1)让adrenomedullin表达在人类肿瘤细胞系在缺氧:致癌作用的可能的促进机制,“分子内分泌学,14卷,不。6,848 - 862年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
r . Pio a·马丁内斯·e·j .山区,et al .,”H是adrenomedullin serum-binding蛋白质补充因素,以及由此产生的复杂调节双方的生物活性,”生物化学杂志,卷276,不。15日,第12300 - 12292页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
j . Dupuis a卡隆,n . Ruel”Biodistribution,等离子体动力学和量化的单程肺adrenomedullin结关,”临床科学,卷109,不。1,第102 - 97页,2005。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
a·马丁内斯·h·r .哦,e . j .山区,et al .,“矩阵metalloproteinase-2乳沟adrenomedullin产生血管收缩的血管舒张,”生物化学杂志,卷383,不。3、413 - 418年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
j·g·杜蒙特c . Juaneda y“翠,a·弗尔涅和r . Quirion”Adrenomedullin受体结合位点在老鼠大脑和外围组织,”欧洲药理学杂志,卷474,不。2 - 3、165 - 174年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
Kaafarani, s . Fernandez-Sauze c Berenguer et al .,“针对adrenomedullin受体与系统性的中和抗体抑制肿瘤血管生成和抑制增长的人类肿瘤异种移植在老鼠中,“美国实验生物学学会联合会杂志,23卷,不。10日,3424 - 3435年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
d . r . Poyner p . m . Sexton即马歇尔et al .,“国际药理学联盟。第十七届。哺乳动物降钙素相关基因肽,adrenomedullin、糊精和降钙素受体药理评价,54卷,不。2、233 - 246年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
l . m . McLatchie n . j·弗雷泽·m·j·主要et al .,“坡道调节运输和配体的特异性降钙素受体受体,”自然,卷393,不。6683年,第339 - 333页,1998年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
t . Qi, g . Christopoulos r·j·贝利a . Christopoulos p . m . Sexton和d . l .干草”识别氨基受体activity-modifying对降钙素相关基因肽蛋白残留重要,adrenomedullin,和糊精受体功能,“分子药理学,卷74,不。4、1059 - 1071年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
c·吉本斯r . Dackor w . Dunworth k . Fritz-Six和k·m·卡隆”受体activity-modifying蛋白质:加大adrenomedullin信号”,分子内分泌学,21卷,不。4、783 - 796年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
y Shimekake, k .经营着美国太et al .,“Adrenomedullin刺激两个信号转导途径,积累和Ca^{2 +}动员,在牛主动脉内皮细胞生物化学杂志,卷270,不。9日,第4417 - 4412页,1995年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
Szokodi, p . Kinnunen p .泰薇m . Weckstrom m·托斯和h . Ruskoaho”证据cAMP-independent机制调解adrenomedullin的影响,一个新的收缩肽,”循环,卷97,不。11日,第1070 - 1062页,1998年。视图:谷歌学术搜索
s . Hippenstiel m . Witzenrath b Schmeck et al .,“Adrenomedullin减少内皮研究进展,”循环研究,卷91,不。7,618 - 625年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
y Kureishi,小林,j .西村t . Nakano和h . Kanaide Adrenomedullin降低胞质Ca^{2 +}浓度和钙^{2 +}在猪冠状动脉平滑肌灵敏,”生物化学和生物物理研究通信,卷212,不。2、572 - 579年,1995页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
Ikeda, t . Kanbe y Kawahara, m . Yokoyama和k·什“Adrenomedullin增强诱导一氧化氮合酶表达cytokine-stimulated心脏细胞,”循环,卷94,不。10日,2560 - 2565年,1996页。视图:谷歌学术搜索
t . Shimosawa h .松井g .兴k . Itakura k .安藤和t . Fujita Organ-protective adrenomedullin的影响,“高血压的研究卷26日S109-S112, 2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
黄懿慧Looi k·a·凯恩,a . r . McPhaden和c·l·温赖特“Adrenomedullin行为通过一氧化氮和过氧硝酸盐来防止心肌ischaemia-induced在麻醉大鼠心律失常,”英国药理学杂志》上的报告,卷148,不。5,599 - 609年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
m . Sata m .液体d经营et al .,“Adrenomedullin和一氧化氮抑制人类通过循环GMP-independent内皮细胞凋亡机制,“高血压,36卷,不。1,第88 - 83页,2000。视图:谷歌学术搜索
j·b·Mannick x问:苗族,j·s·斯塔姆勒,“一氧化氮抑制Fas-induced凋亡,”生物化学杂志,卷272,不。39岁,24125 - 24128年,1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
l . Rossig b . Fichtlscherer k Breitschopf et al .,“一氧化氮抑制caspase-3 S-nitrosation体内。”生物化学杂志,卷274,不。11日,第6826 - 6823页,1999年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
e·h·Sinz p . m . Kochanek c·e·迪克森et al .,“诱导一氧化氮合酶是一种创伤性脑损伤后内源性neuroprotectant老鼠和老鼠,”临床研究杂志,卷104,不。5,647 - 656年,1999页。视图:谷歌学术搜索
h .西松大肠铃木d经营et al .,“Adrenomedullin诱发endothelium-dependent血管舒张通过磷脂酰肌醇3-kinase / Akt-dependent通路在鼠主动脉,”循环研究,卷89,不。1,第70 - 63页,2001。视图:谷歌学术搜索
s . Fernandez-Sauze c .参与k Mabrouk et al .,“adrenomedullin对内皮细胞的影响血管生成的多步过程:参与CRLR / RAMP2和CRLR / RAMP3受体,”国际癌症杂志》上,卷108,不。6,797 - 804年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
伊藤h .时候,n . Nagaya t . et al .,“Adrenomedullin注入减弱心肌缺血/再灌注损伤通过磷脂酰肌醇3-Kinase / Akt-dependent途径,”循环,卷109,不。2、242 - 248年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
k . l . Fritz-Six w . p . Dunworth m·李和k·m·卡隆”Adrenomedullin信号对小鼠淋巴血管的发育是非常有必要,”临床研究杂志,卷118,不。1,40 - 50,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
n . Parameswaran p . Nambi d·p·布鲁克斯,和w·s . Spielman,“监管adrenomedullin肾小球系膜细胞增殖的文化,“欧洲药理学杂志,卷372,不。1,第95 - 85页,1999。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
s c m·k·欧勒•诺布里黑格,m·c·p·里斯和r·比克内尔”Adrenomedullin抑制缺氧细胞死亡的upregulation bcl - 2在子宫内膜癌细胞:可能促进肿瘤生长的机制,”致癌基因,20卷,不。23日,第2945 - 2937页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
m . Shichiri和y Hirata”,调节细胞生长和凋亡adrenomedullin,”高血压的研究卷26日S9-S14, 2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
h·卡诺,m . Kohno k .川et al .,“Adrenomedullin作为一种新颖的血管平滑肌细胞的抗增殖因子,”高血压杂志》,14卷,不。2、209 - 213年,1996页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
h . Iwasaki江,m . Shichiri f . Marumo和y Hirata”Adrenomedullin作为新颖的培养血管平滑肌细胞的刺激因素:作用,酪氨酸kinase-mediated增殖蛋白激酶激活,“内分泌学,卷139,不。8,3432 - 3441年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
h . Iwasaki m . Shichiri f . Marumo, y Hirata告诉“Adrenomedullin刺激脯氨酸酪氨酸激酶2在血管平滑肌细胞,”内分泌学,卷142,不。2、564 - 572年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
西松t . Shindo y栗原市,h . et al .,“血管异常,高血压小鼠缺乏adrenomedullin基因,”循环,卷104,不。16,1964 - 1971年,2001页。视图:谷歌学术搜索
t . Shimosawa y Shibagaki, k Ishibashi et al .,“Adrenomedullin内源性肽,抵消心血管损伤,”循环,卷105,不。1,第111 - 106页,2002。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
r·t·Dackor k . Fritz-Six w . p . Dunworth c·l·吉本斯o .•史密斯和k·m·卡隆”胎儿水肿、心血管缺陷和小鼠胚胎杀伤力缺乏降钙素受体受体基因,”分子和细胞生物学,26卷,不。7,2511 - 2518年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
y Ichikawa-Shindo t .樱井,a Kamiyoshi et al .,“GPCR调制器蛋白RAMP2对血管生成和血管的完整性至关重要,”临床研究杂志,卷118,不。1,29-39,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
r . Dackor k . Fritz-Six o .•史密斯,k . Caron”受体activity-modifying蛋白2和3有不同的生理功能从胚胎到老年,“生物化学杂志,卷282,不。25日,第18099 - 18094页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
答:勇气,“条件突变小鼠:Cre / loxP复合系统,”国际实验病理学杂志》上,卷77,不。6,269 - 278年,1996页。视图:谷歌学术搜索
a·p·费尔南德斯j . Serrano l . Tessarollo f . Cuttitta和a·马丁内斯,“缺乏adrenomedullin老鼠大脑导致行为变化,焦虑,和较低的压力下的生存状况,“美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷105,不。34岁,12581 - 12586年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
m . j . o . Hurtado Serrano Sobrado et al .,“缺乏adrenomedullin,但不是H补充因素,导致大的梗塞大小和更广泛的在局灶性缺血脑损伤模型,”神经科学,卷171,不。3、885 - 892年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
m·朱利安·m .西班牙,男子m·a·加西亚et al .,“Adrenomedullin:新目标的设计与前途的药理活性小分子调节器,”欧洲药物化学杂志》上,40卷,不。8,737 - 750年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
m·g·尼科尔斯“adrenomedullin血流动力学和荷尔蒙作用,”巴西医学和生物学研究杂志》上,37卷,不。8,1247 - 1253年,2004页。视图:谷歌学术搜索
h . Hayakawa y Hirata, m .液体et al .,“oxide-cGMP氮的作用通路adrenomedullin-induced血管舒张的老鼠,”高血压,33卷,不。2、689 - 693年,1999页。视图:谷歌学术搜索
r . Wangensteen, a。, j .赢面j . Duarte f·巴尔加斯和a . Osuna”adrenomedullin-induced endothelium-derived放松因素的作用在大鼠肾血管舒张,”欧洲药理学杂志,卷444,不。1 - 2、97 - 102年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
公元前,h . Lippton Gumusel, a·海曼和j·l·梅塔”Adrenomedullin扩张鼠肺动脉环在缺氧:一氧化氮和前列腺素血管舒张的作用,“心血管药理学杂志》上,28卷,不。3、458 - 462年,1996页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
t . Nishikimi f·吉原俊井认为,y森k . Kangawa和h .松岗”保护作用的adrenomedullin心脏衰竭。”高血压的研究卷26日S121-S127, 2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
m . Jougasaki c . m, l·l·奥尔胡斯·d·m·霍伊布林氏s·m·桑德伯格和j·c·伯内特,“肾adrenomedullin本地化和行动:利钠肽,”美国生理学杂志》上,卷268,不。4,F657-F663, 1995页。视图:谷歌学术搜索
e . Zudaire f . Cuttitta, a·马丁内斯,“监管胰腺生理学adrenomedullin及其结合蛋白,”监管肽,卷112,不。1 - 3、121 - 130年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
e·马里诺尼r·迪人工b Villaccio et al .,“自发和刺激周期的卵泡液adrenomedullin浓度:与卵巢功能的关系和endothelin-1和一氧化氮,”监管肽,卷107,不。1 - 3、125 - 128年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
k .小林t .日本久保田公司t麻生太郎y Hirata, t . Imai f . Marumo,“免疫反应性的adrenomedullin (AM)浓度在母体血浆胎盘的人类怀孕和我表达中,“欧洲内分泌学杂志,卷142,不。6,683 - 687年,2000页。视图:谷歌学术搜索
m . Garayoa e .酒店、f . Cuttitta和l . m . Montuenga“Adrenomedullin在哺乳动物胚胎发生,”显微镜研究和技术卷,57号1、盂,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
k . Marutsuka k .畠山直哉y佐藤,a .山下式a . Sumiyoshi y浅田和另外,“adrenomedullin Immunohistological本地化和可能的功能”,高血压的研究卷26日S33-S40, 2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
w . j . Rossowski江n y, b . l . Cheng和d·h·腼腆,“检查生长激素抑制素参与GIP的抑制作用,GLP-1,糊精和adrenomedullin使用新研拮抗剂模拟胃酸释放,”英国药理学杂志》上的报告,卷125,不。5,1081 - 1087年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
a·马丁内斯·t·h·elsas c Muro-Cacho et al .,“adrenomedullin及其受体的表达在正常和恶性人类皮肤:一个潜在的多能在皮肤中的作用,“内分泌学,卷138,不。12日,第5604 - 5597页,1997年。视图:谷歌学术搜索
e . Zudaire s Portal-Nunez, f . Cuttitta”adrenomedullin在宿主防御的核心作用,“《白细胞生物学,卷80,不。2、237 - 244年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
l . m . Montuenga a . Martiez m·j·米勒·e·j .山区和f . Cuttitta”adrenomedullin及其受体的表达在胚胎发生表明自分泌或旁分泌方式行动,”内分泌学,卷138,不。1,第451 - 440页,1997。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
佐藤晴k .高桥f·m·宋et al .,“adrenomedullin mRNA的表达在人类的大脑和垂体,”肽,18卷,不。7,1051 - 1053年,1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
d . j . Serrano阿隆索,a·p·费尔南德斯et al .,“Adrenomedullin在中枢神经系统,显微镜研究和技术卷,57号2、76 - 90年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
克义斯,h . Kaiya r . Nishi et al .,“脑内皮细胞adrenomedullin的主要来源,”神经内分泌学杂志》,14卷,不。4、283 - 293年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
b·克义斯·m·a·熟食店,h .小林et al .,“Adrenomedullin调节体外血脑屏障功能,NeuroReport,12卷,不。18日,第4142 - 4139页,2001年。视图:谷歌学术搜索
克义斯,c·s·亚伯拉罕m . a .熟食et al .,“Adrenomedullin,血脑屏障功能的自分泌中介,“高血压的研究卷26日S61-S70, 2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
w . k .参孙、t·c·墨菲和z . t . Resch”中央的高血压影响机制preproadrenomedullin——衍生肽在有意识的老鼠,”美国生理学杂志》上,卷274,不。5,R1505-R1509, 1998页。视图:谷歌学术搜索
m . Saita a . Shimokawa t Kunitake et al .,”中央的行为adrenomedullin在心血管交感传出参数和有意识的老鼠,”美国生理学杂志》上,卷274,不。4,R979-R984, 1998页。视图:谷歌学术搜索
t . l . x Wang悦,f·c·巴龙et al .,“发现adrenomedullin鼠缺血皮层和证据的作用加剧焦脑缺血性损伤,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷92,不。25日,第11484 - 11480页,1995年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
a·杜根y铃木:Koketsu et al .,“静脉输液adrenomedullin和区域脑血流量增加,预防缺血性脑损伤大鼠大脑中动脉闭塞后,“脑血流量和新陈代谢杂志》上,17卷,不。1,19-25,1997页。视图:谷歌学术搜索
伊藤k Miyashita, h, Arai h . et al .,“神经保护和vasculo-neuro-regenerative角色在大脑缺血性adrenomedullin及其治疗的潜力,”内分泌学,卷147,不。4、1642 - 1653年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
h . Otsubo s Hyodo h .桥本et al .,“集中管理adrenomedullin 5激活oxytocin-secreting下丘脑神经元,提高大鼠血浆催产素水平,”内分泌学杂志》,卷202,不。2、237 - 247年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
y Ueta、y Hara k Kitamura et al .,“行动网站adrenomedullin的老鼠的大脑:功能性映射通过安全系数表达式,”肽,22卷,不。11日,第1824 - 1817页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
x p . m .霁,z . m . Wang,和r . r .他“Intracerebroventricular adrenomedullin增加c-fos的表达和激活氮oxide-producing神经元在大鼠心血管相关脑核,“作为中央研究院卷,56号3、328 - 334年,2004页。视图:谷歌学术搜索
t·c·墨菲和w·k·孙”,小说血管活性的激素,adrenomedullin,抑制大鼠水喝,”内分泌学,卷136,不。6,2459 - 2463年,1995页。视图:谷歌学术搜索
w·k·参孙和t·c·墨菲“Adrenomedullin抑制食欲,盐”内分泌学,卷138,不。2、613 - 616年,1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
w·k·a . m .预示参孙,t·c·墨菲和z . t . Resch“反义寡核苷酸治疗显示生理相关角色adrenomedullin基因产物在钠摄入量,”大脑研究,卷818,不。1,第167 - 164页,1999。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
m·m·泰勒和w . k .参孙”Adrenomedullin综合生理学的液体和电解质平衡,”显微镜研究和技术卷,57号2、105 - 109年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
通用泰勒,k . Meeran d·奥谢d·m·史密斯·m·a . Ghatei和s r·布鲁姆“Adrenomedullin抑制喂养大鼠的机制涉及降钙素相关基因肽受体,”内分泌学,卷137,不。8,3260 - 3264年,1996页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
诉马丁内斯、f . Cuttitta和y环节,“中央行动adrenomedullin抑制胃排空的老鼠,”内分泌学,卷138,不。9日,第3755 - 3749页,1997年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
d . s . Jessop“中央non-glucocorticoid抑制剂hypothalamo-pituitary -肾上腺轴,“内分泌学杂志》,卷160,不。2、169 - 180年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
m·m·泰勒和w·k·参孙”,一个可能的作用机制adrenomedullin大脑刺激的应激激素的分泌,”内分泌学,卷145,不。11日,第4896 - 4890页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
j .山和t . l . Krukoff Intracerebroventricular adrenomedullin会刺激肾上腺轴,交感神经系统和下丘脑一氧化氮的生产,”神经内分泌学杂志》,13卷,不。11日,第984 - 975页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
m . j . Follwell和a .诉弗格森Adrenomedullin影响magnocellular和parvocellular室旁核的神经细胞通过不同的机制,”美国生理学杂志》上,卷283,不。6,R1293-R1302, 2002页。视图:谷歌学术搜索
n . Hobara中村a, a Ohtsuka et al .,“adrenomedullin-containing分布在大鼠肠系膜动脉血管周的神经,“肽,25卷,不。4、589 - 599年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
w·马、j·g .证据和r . Quirion”的角色adrenomedullin肽在大鼠疼痛反应,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷103,不。43岁,16027 - 16032年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
r·a·p·费尔南德斯j . Serrano Martinez-Murillo, a·马丁内斯,“缺乏adrenomedullin在中枢神经系统的结果显然自相矛盾的改变对疼痛的敏感性,”内分泌学,卷151,不。10日,4908 - 4915年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
b·e·彼得森和n田农干细胞:旅行到一个新的前沿,”美国肾脏病学会杂志》上,12卷,不。8,1773 - 1780年,2001页。视图:谷歌学术搜索
m . Mimeault和s·k·巴特拉,“最近进展tissue-resident成年干细胞生物学和他们的治疗意义,”干细胞的评论,4卷,不。1,27-49,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
i r . Lemischka“造血干细胞的微环境调控,”干细胞,15卷,不。1,第68 - 63页,1997。视图:谷歌学术搜索
l·李和t .谢干细胞利基:结构和功能”,细胞和发育生物学的年度审查21卷,第631 - 605页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
c·a·威廉姆斯和e·b·拉维克”工程中枢神经系统干细胞微环境”,再生医学,4卷,不。6,865 - 877年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
j . d . Li周,王l . et al .,“综合生化和机械信号调节多方面的人类胚胎干细胞功能,“细胞生物学杂志,卷191,不。3、631 - 644年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
yμs . w . Lee, p.h.计“信号在成年神经发生,”目前在神经生物学的观点,20卷,不。4、416 - 423年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
j . m . Chell和a . h .品牌,”Nutrition-responsive退出静止的神经干细胞,神经胶质控制”细胞,卷143,不。7,1161 - 1173年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
陈和j·s·Khillan .“小说信号通过维生素/视黄醇促进小鼠胚胎干细胞的自我更新通过激活PI3K / Akt信号通路通过胰岛素样生长因子- 1受体,”干细胞,28卷,不。1,57 - 63,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
t .阴和l .李“骨骼干细胞利基市场,”临床研究杂志,卷116,不。5,1195 - 1201年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
m·j·米勒,a·马丁内斯·e·j .山区,et al .,“Adrenomedullin表达在人类肿瘤细胞系,”生物化学杂志,卷271,不。38岁,23345 - 23351年,1996页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
d·j·威瑟斯·h·a . Coppock t . Seufferlein d·m·史密斯,s . r .布鲁姆和e . Rozengurt”Adrenomedullin促进DNA合成和细胞增殖通过标高的营地在瑞士3 t3细胞,”2月的信,卷378,不。1,第87 - 83页,1996。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
美国籽棉,d . w .布朗,p . m .分钱和e . Hagi-Pavli”Adrenomedullin人类口腔角质细胞的促有丝分裂的影响:环腺苷酸的参与,“2月的信,卷418,不。3、287 - 290年,1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
m . r . Seghatoleslami a·马丁内斯f . Cuttitta和r . a .犹太”分布和可能的函数的adrenomedullin-like肽在发展中小鸡肢芽,“国际发育生物学杂志》上,46卷,不。7,957 - 961年,2002页。视图:谷歌学术搜索
加藤h . m . Shichiri f . Marumo, y Hirata告诉“Adrenomedullin作为自分泌/旁分泌细胞凋亡鼠内皮细胞的生存因素,”内分泌学,卷138,不。6,2615 - 2620年,1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
t . Iwase n . Nagaya t .藤井裕久et al .,“Adrenomedullin增强血管生成能力的骨髓移植大鼠后肢缺血模型,”循环,卷111,不。3、356 - 362年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
n . Nagaya h·森村上,k . Kangawa和s . Kitamura”Adrenomedullin:血管生成和基因疗法”,美国生理学杂志》上,卷288,不。6,R1432-R1437, 2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
s . Shintani t . Murohara h . Ikeda et al .,“增加产后新血管化自体骨髓移植,”循环,卷103,不。6,897 - 903年,2001页。视图:谷歌学术搜索
r·库马尔沙玛,a . k . Pattnaik和p . k . Varadwaj“干细胞:概述rescpect心血管和肾脏疾病,”自然科学学报,生物学和医学,卷1,43-52,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
h·艾哈迈迪·m·m·Farahani a Kouhkan et al .,“五年随访CD133 +丰富当地的自体移植的骨髓细胞在心肌梗死患者,”伊朗的医学档案,15卷,不。1、32 - 35,2012页。视图:谷歌学术搜索
d . Zisa a . Shabbir g .铃木,t·李,“血管内皮生长因子(VEGF)作为关键营养因子治疗骨髓间充质干细胞细胞介导心脏修复,”生物化学和生物物理研究通信,卷390,不。3、834 - 838年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
d·h·金,s . w . Kim Nam, s . Kim和y s Yoon“细胞疗法与骨髓细胞心肌再生,”抗氧化剂和氧化还原信号,11卷,不。8,1897 - 1911年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
伊藤n . Nagaya k . Kangawa t . et al .,“间充质干细胞移植改善扩张型心肌病的心脏功能在老鼠模型,”循环,卷112,不。8,1128 - 1135年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
g . c . Schatteman h·d·Hanlon c .焦s g·多兹和b·a·克里斯蒂“糖尿病小鼠血液发病机制加速血流恢复”,临床研究杂志,卷106,不。4、571 - 578年,2000页。视图:谷歌学术搜索
n . Tokunaga n . Nagaya m . Shirai et al .,“Adrenomedullin基因转移诱导血管生成治疗兔慢性后肢缺血模型:一种新型病毒的好处向量,明胶,”循环,卷109,不。4、526 - 531年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
t .藤井裕久,n . Nagaya t Iwase et al .,“Adrenomedullin增强治疗的力量对心肌梗死大鼠骨髓移植,”美国生理学杂志》上,卷288,不。3,H1444-H1450, 2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
m·安·m·萨塔·e·铃木et al .,“adrenomedullin对急性ischaemia-induced抵押品的影响发展和从骨髓细胞的动员,“临床科学,卷111,不。6,381 - 387年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
a . Aicher c . Heeschen c Mildner-Rihm et al .,”重要作用的内皮一氧化氮合酶干细胞和祖细胞的动员,“自然医学,9卷,不。11日,第1376 - 1370页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
土屋k, k .飞驒飞驒et al ., y”Adrenomedullin拮抗剂抑制肿瘤形成在肾细胞癌抑制影响肿瘤内皮细胞和内皮祖细胞动员,“国际肿瘤学杂志,36卷,不。6,1379 - 1386年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
t . Yurugi-Kobayashi h .伊藤,t·施罗德et al .,“Adrenomedullin /环腺苷酸途径诱导激活和分化的动脉内皮细胞血管祖细胞,”动脉硬化、血栓和血管生物学,26卷,不。9日,第1984 - 1977页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
s . Britsch y s Mukouyama d Shin m .谷口和d·j·安德森的“感觉神经确定动脉分化的模式和血管分支在皮肤上,“细胞,卷109,不。6,693 - 705年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
y s Mukouyama惠普戈贝尔:费拉拉,c .顾和d·j·安德森的“外围nerve-derived VEGF促进动脉分化通过neuropilin 1-mediated积极反馈,”发展,卷132,不。5,941 - 952年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
c . Emanueli p . Schratzberger r . Kirchmair, p . Madeddu”旁分泌神经营养因子控制形成血管和神经发生的。”英国药理学杂志》上的报告,卷140,不。4、614 - 619年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
n . Hobara中村a、m . Goda和h·川崎”故障的血管与生活方式有关的疾病控制:adrenomedullin-containing血管周围神经分布及其在高血压、变更”药理科学杂志》,卷96,不。4、391 - 394年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
s e .赫曼森t·隆德t . Kalstad k . Ytrehus和t . Myrmel”Adrenomedullin增加晚期内皮祖细胞,产物的血管生成潜力”美国生理学杂志》上,卷300,不。4,C783-C791, 2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
c . j .西安,r·钟和b·k·福斯特“临床前研究间充质干细胞治疗软骨生长板损伤修复,”干细胞国际文章ID 570125卷,2011年,10页,2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
大肠Zomorodian和m . Baghaban-Eslaminejad“间充质干细胞作为一种有效的骨再生细胞来源,”干细胞国际ID 980353条,卷。2012年,9页,2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
j。j Minguell和a . eric”间充质干细胞治疗心脏疾病,”实验生物学和医学,卷231,不。1,39-49,2006页。视图:谷歌学术搜索
r·c·赖t . s . Chen和s . k . Lim,“间充质干细胞外来体:一种新的干细胞治疗心血管疾病,”再生医学》第六卷,没有。4、481 - 492年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
居多m . p . m . Pagnia a文森特et al .,“Wnt调制器sFRP2增强了间充质干细胞移植,肉芽组织形成和心肌修复”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷105,不。47岁,18366 - 18371年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
诉Volarevic: Arsenijevic, m . l . Lukic和m .斯托伊科维奇博士“简洁点评:间充质干细胞治疗糖尿病的并发症,”干细胞卷,29号1,5 - 10,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
朱x谢,a .太阳,w . et al .,”移植间充质干细胞与硫化氢预处理增强修复心肌梗死的老鼠,”东北实验医学杂志》上卷。226年,29-36,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
j . k . c . s . j . Kim公园李,k . j . Kim和d . g . Kim”治疗潜在的脂肪干细胞tissue-derived根据移植肝功能衰竭的路线,“朝鲜外科学会》杂志上卷,81年,第186 - 176页,2011年。视图:谷歌学术搜索
y . c, h . Ning, a . w .欣德尔et al .,“intracavernous注射脂肪tissue-derived干细胞的影响在hyperlipidemia-associated勃起功能障碍在老鼠模型中,“性医学期刊,7卷,不。4、1391 - 1400年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
h .西松大肠铃木s熊野et al .,“Adrenomedullin调节脂肪tissue-derived茎cell-induced修复糖尿病大鼠勃起功能的“性医学期刊,9卷,不。2、482 - 493年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
j·j·杨,杨x, z .问:刘et al .,“干细胞移植脂肪tissue-derived overexpressing血红素oxygenase-1改善功能和重构干细胞介导的心肌梗死的兔子,“东北实验医学杂志》上卷,226年,第241 - 231页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
j.p.槽,g . g .村h . k . Dressman g·沃尔夫,n . j .曹国伟和林,“分子概要文件和部分功能分析小说内皮细胞衍生生长因子调节造血作用,”干细胞,24卷,不。5,1315 - 1327年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
l . Del的小狗,a . s . Belloni g . Carraro s . De天使p p . Parnigotto和g . g . Nussdorfer”Adrenomedullin表达在脐带血造血细胞和刺激他们的克隆生长,”国际分子医学杂志》上,11卷,不。2、157 - 160年,2003页。视图:谷歌学术搜索
伊藤村上,n . Nagaya t . et al .,“Adrenomedullin再生肺泡和脉管系统elastase-induced肺气肿在老鼠身上,“美国呼吸和重症监护医学杂志》上,卷172,不。5,581 - 589年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
f·m·a·c·Kim Barlaskar, j·h·希顿et al .,“寻找肾上腺皮质的干细胞和祖细胞,”内分泌检查,30卷,不。3、241 - 243年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
p . Rebuffat c . Macchi l . k . Malendowicz和g . g . Nussdorfer”adrenomedullin基因表达的上调再生鼠肾上腺皮质,”国际分子医学杂志》上,20卷,不。4、551 - 555年,2007页。视图:谷歌学术搜索
s . Frede p . Freitag t·奥托,c . Heilmaier和j . Fandrey”促炎细胞因子白介素1β合作和缺氧诱导的表达adrenomedullin卵巢癌细胞通过缺氧诱导因子1激活”癌症研究,卷65,不。11日,第4697 - 4690页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
p . Rebuffat c . Macchi l . k . Malendowicz和g . g . Nussdorfer”老年病adrenomedullin受体基因表达的激活当地干细胞在大鼠肾上腺再生,”国际分子医学杂志》上,20卷,不。6,855 - 858年,2007页。视图:谷歌学术搜索
c .就“神经发生在胚胎和成年神经干细胞,”神经科学杂志》上,22卷,不。3、639 - 643年,2002页。视图:谷歌学术搜索
c .赵w·邓,p.h.计“成年神经发生的机制和功能影响,”细胞,卷132,不。4、645 - 660年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
l . Deleyrolle s Marchal-Victorion c Dromard et al .,“外生和纤维母细胞生长因子2 /表皮生长factor-regulated内源性细胞因子调节细胞生长和分化的神经前体,”干细胞,24卷,不。3、748 - 762年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
中情局库雷希和m·f·梅勒”,表观遗传学在中风的新兴角色:III。神经干细胞生物学和再生医学神经病学档案,卷68,不。3、294 - 302年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
f·海雀,“空间和时间由转录因子编码规范的神经的命运,”发展,卷134,不。21日,第3780 - 3771页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
m·杉森m . Nagao:伯特兰,c . m . Parras f .海雀和m . Nakafuku”组合的行为模式,通过转录因子的时空控制神经发生和发展中脊髓gliogenesis,”发展,卷134,不。8,1617 - 1629年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
b . Berninger、f·海雀和m . Gotz”指导神经递质神经元的身份来自扩大成人神经干细胞,”欧洲神经科学杂志》上,25卷,不。9日,第2590 - 2581页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
j . m . Gohlke o . Armant f . m . Parham et al .,“颈板基因调控网络的特性在鼠标端脑的发展过程中,“BMC生物学第十五条,卷。6日,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
c . Dromard s Bartolami l . Deleyrolle et al .,“喜欢的《忍者外传2》和olig2表型表达提供了证据放松管制的中枢神经系统和周围神经系统的神经前体细胞,”干细胞,25卷,不。2、340 - 353年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
c . m . Parras c·亨特,m .杉森m . Nakafuku d . Rowitch f·海雀,“颈板基因Mash1指定端脑的胶质细胞的早期人口”神经科学杂志》上,27卷,不。16,4233 - 4242年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
y y Muroyama,藤原,s h·奥尔金和d·h·Rowitch”规范bHLH星形胶质细胞的蛋白质sci神经管的限制区域,”自然,卷438,不。7066年,第363 - 360页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
t . Kuwabara和m . Asashima”使用成人神经干细胞再生医学:潜在的糖尿病治疗和其他制药应用程序”分子细胞生物学杂志》上,4卷,不。3、133 - 139年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
t . Kuwabara m . n . Kagalwala y Onuma et al .,“胰岛素生物合成神经祖细胞来源于成人海马和嗅球,”EMBO分子医学,3卷,不。12日,第754 - 742页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
c . Vicario-Abejon m . j . Yusta-Boyo c . Fernandez-Moreno f . De巴勃罗,“本地出生的嗅球干细胞增殖insulin-related因素和需要内生胰岛素样生长因子分化成神经元和神经胶质”神经科学杂志》上,23卷,不。3、895 - 906年,2003页。视图:谷歌学术搜索
e . Vergano-Vera h·r·Mendez-Gomez a . Hurtado-Chong j . c . Cigudosa和c . Vicario-Abejon”纤维母细胞生长因子2增加神经源性基因的表达,促进神经元的迁移和分化源于移植的神经干细胞/祖细胞,”神经科学,卷162,不。1,39-54,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
e . Vergano-Vera a·p·费尔南德斯a . Hurtado-Chong c . Vicario-Abejon和a·马丁内斯,“缺乏adrenomedullin影响生长和分化的成年神经干细胞/祖细胞,”细胞和组织的研究,卷340,不。1、1 - 11,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
g . Otaegi m . j . Yusta-Boyo大肠Vergano-Vera et al .,“Pl 3-kinase-Akt调制的信号通路IGF-I和PTEN的differentation调节神经干细胞/前体细胞,”《细胞科学,卷119,不。13日,2739 - 2748年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
s . o . w . Kim月亮,m . j . et al .,唱“血管生成作用adrenomedullin通过激活的一种蛋白激酶,增殖蛋白激酶,在内皮细胞粘着斑激酶,”美国实验生物学学会联合会J,17卷,第1939 - 1937页,2003年。视图:谷歌学术搜索
f . Mannello诉Medda, g . a . Tonti“大脑缺氧,神经干细胞:从无脊椎动物到癌症干细胞,“55卷,没有。6,569 - 581年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
d . l . Sackett l . Ozbun大肠Zudaire et al .,“细胞内proadrenomedullin-derived肽装饰微管和细胞骨架的功能,“内分泌学,卷149,不。6,2888 - 2898年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
o . Demir s辛格、l . Klimaschewski和中情局Kurnaz,“从出生到死亡:神经发生、细胞周期和神经退行性变的,”解剖记录,卷292,不。12日,第1961 - 1953页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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神经干细胞在成人大脑:从Benchside到诊所

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