羊水干细胞:未来的观点

文摘

人类羊水干细胞的存在几乎和十年前的首次报道。这一发现以来,关于这些细胞急剧增加的知识。今天,羊水干细胞(AFS)细胞广泛接受作为一种新的强大的工具为基础研究以及建立新的干细胞为基础的治疗的概念。可以产生单克隆基因稳定AFS细胞系窝藏高增殖潜能没有提高伦理问题。许多不同的团体证明AFS细胞可以分化为三个胚层血统,的相关性,这些细胞的科学和治疗使用。后者是特别重要的AFS细胞致瘤的比其他类型的多能干细胞。在本文中,我们总结了当前的知识关于这个相对年轻的科学领域。此外,我们讨论了有关这承诺的干细胞研究领域未来的视角关注下一个重要的问题,它需要回答。

1。介绍

尽管人类羊水细胞广泛用于常规的产前诊断,了解这些细胞仍然有限。然而,未分化和分化细胞的概念不同的起源和血统中羊水已经被几个支持报告在过去的三十年。这并不奇怪,考虑到属于羊膜上皮细胞,胎儿的皮肤,和胎儿泌尿生殖,呼吸道和胃肠道系统已经在羊水中发现。延长妊娠期间,胎儿呼吸道、尿和肠道分泌物可以在羊水中找到。此外,它也知道组成、形态、生长性能受到一定影响胎儿羊水细胞样本病态,如例如,神经管缺陷或腹裂1- - - - - -3]。

新的兴趣羊膜fluid-derived细胞是由两个独立的调查结果。2001年,建议羊水细胞可用于组织工程方法手术修复围产期的先天性畸形。作者从羊水细胞的机械分离出了一群的怀孕的母羊截然不同的形态。这些细胞的采用配置文件非常类似的间充质细胞,成纤维细胞/ myofibroblast血统。表现出明显的快扩散比胎儿和成人细胞,这些细胞羊膜fluid-derived可以种植在聚乙醇酸聚合物支架汇合的细胞层(4]。最初讨论,这样一个工程建设将最优函数作为植入移植物在新生儿期,甚至在出生之前。这可能是特殊利益的体壁缺陷,出生的孩子太年轻了,不能做一个贪污从对整形外科手术(在他们的身体4,5]。在动物模型中获得的结果确实是令人鼓舞的。然而,我们所知,我们没有意识到的一份报告描述了人类临床使用这种细胞疗法的方法直到现在。

另一个发现羊水细胞启动了一个非常有前途的技术,迅速发展的研究领域。几乎十年前,人类的第一个建议羊水干细胞作为一种新的假定的来源发表(5- - - - - -7]。存在的第一个证据AFS细胞被发现了一个高度增殖的细胞类型在人类羊水Oct4表达多能干细胞标志。旁边的事实,这些细胞表达标记已知特定的多能干细胞,他们证明表达细胞周期蛋白已知特定循环细胞(5- - - - - -8]。第一个描述之后,许多组织已经证实这些Oct4 + / c - kit + AFS的存在分化成造血细胞和报道他们的潜力,神经性,成骨,chondrogenic,脂肪形成的,肾,肝,和各种其他血统9- - - - - -19]。尽管如此,关于他们的生物属性和标记表达式模式,AFS细胞似乎更类似于胚胎干细胞(ES)细胞比,例如,细胞滋养层细胞,AFS的确切起源仍然是难以捉摸的。生化,采用免疫、生物和细胞形态调查显示,AFS代表一个新的、特定的实体,从胚胎干细胞或其他不同的干细胞类型,如可以孤立的羊膜上皮细胞或滋养层的来源。今天澄清两个相关的问题是极大的兴趣对AFS单元。他们来自哪里?他们有一个在活的有机体内生物功能?我们前面已经讨论了AFS细胞可能在子宫内的伤口愈合过程中发挥作用。然而,到目前为止,没有实验支持这一假说。很明显,实验设置允许证明这个假设是不容易想象此时或实际(或未开发)9- - - - - -19]。

首次发现以来,这是最高的澄清问题重要性AFS细胞是否真的港口多能分化潜力通过成功启动分化成不同的血统从一个单独的干细胞。相关的注意,许多不同的文献报道声称描述研究AFS细胞甚至没有明确什么样的处理。通常,研究人员只是用羊水细胞获得的混合物通过特定的培养过程。然而,正如上面提到的,这种amniotic-fluid-derived细胞混合物包含各种特定的未分化和分化的细胞类型。当一个研究报告在特定的细胞谱系分化潜能,是最高的相关性首先澄清开始使用细胞类型(通过详细的生物和采用描述)。此外,证明了AFS细胞真的港口多能分化潜力只能获得从一个细胞是干细胞的特征。在任何其他情况下,可以假设羊水细胞的混合物,被用作起始物料,很可能含有潜在的细胞类型分化成特定的谱系和其他细胞类型与其他分化潜力。或使用在体外使用差异化协议在一些研究诱导的选择(通过生长优势)已经分化的细胞类型(包括)而不是真正的分化。单个细胞方法的最小稀释后和实际实验。

第一个研究小组,这是考虑到这一点,报告说,从一个Oct4-positive AFS单元,可以诱发脂肪形成的,神经源性分化成骨的,(10]。作者使用了一个两级文化协议随后详细采用获得干细胞类型的特征(10]。三年后,另一个研究小组分离单克隆AFS单元通过流仪选择和最小的稀释,这表达了干细胞标志物c - kit和Oct414]。作者描述的第一个建立单克隆AFS细胞系,窝藏高增殖潜能,可以培养很多骑车的时间与一个稳定的染色体状态。使用这种AFS细胞系允许他们证明脂肪形成的,成骨,肌原性的、内皮、神经性和肝细胞分化诱导。重要的是,这些作者也报道了AFS细胞与胚胎干细胞不同,不会诱发肿瘤的形成在重度联合免疫缺陷(SCID)小鼠(这方面的详细讨论见下文)(14]。

ES细胞,培养没有分化的因素时,可以自发形成三维多细胞总量称为拟胚体。在过去,拟胚体被广泛视为一个最佳起点干细胞的分化成不同的血统。因此,胚状体形成身体跟着不同的differentiation-inducing方法被认为是一个适当的方式来证明一种特定的干细胞的多能分化潜力(8,20.]。因此,测试是否感兴趣的,从一个单细胞,AFS细胞能够形成拟胚体。的确,人类AFS单克隆细胞可以形成拟胚体,当培养没有不定积分因素条件下,他们无法附着在表面的文化天线和馈线细胞没有联系。这种三维多细胞聚集的形成伴随着减少干细胞标记物的表达和诱导分化成不同的血统(20.]。本研究展示形式拟胚体的潜力是ultimative AFS细胞多能性的证据。此外,现在允许重演和调查的三维结构和组织水平上下文许多分化现象在哺乳动物早期胚胎发生(20.]。这些发现在AFS的多能性细胞获得使用单克隆细胞株生成通过磁性细胞分选和最小的稀释方法从人类羊膜穿刺术样本。今天,许多不同的建立单克隆线存在,可以扩展为不成熟的干细胞增殖率高的文化不需要加料器细胞(14,20.,21]。

综上所述,知识的现状是,AFS细胞港口可能分化成三个生殖细胞层(外胚层、中胚层和内胚层),可以形成拟胚体,称为多能干细胞分化的主要步骤。相比其他类型的干细胞,如成人干细胞,胚胎干细胞,或诱导多能干细胞(iPS)细胞,AFS细胞,有特定的优势。成体干细胞往往很难样本,表现出低于AFS细胞和分化潜能不能种植高增殖活动。ES细胞系的产生通过摧毁人类胚胎引发了各种各样的道德问题,讨论了不同于国家。此外,ES细胞是肿瘤发生的,而AFS细胞,正如上面提到的,不要在严重联合免疫缺陷小鼠诱发肿瘤的形成。“诱导多能性”细胞相比,没有必要在AFS细胞异位诱导多能性。AFS细胞在基因稳定,港口的表观遗传记忆和已分化的体细胞突变细胞来源。此外“诱导多能性”细胞核型异常以及基因突变积累已报告在传播文化。最近,据报道,在异位诱导多能性“诱导多能性”细胞只有不完全概括他们的表观遗传模式。这个重要的发现时,必须考虑到这些细胞被计划用于分化过程的详细调查,以及当他们考虑新的公认的治疗方法。 AFS cells already exhibit stem cell properties and do not need ectopic induction of pluripotency. Furthermore, AFS cells already exhibit the epigenetic pattern of stem cells. In summary, it is not surprising that many attempts are currently focusing on the question under which conditions AFS cells could be used for stem-cell-based therapies. Furthermore, AFS cells are currently becoming increasingly accepted as an optimal tool for basic research [3,8,22- - - - - -24]。

尽管胚胎干细胞,诱导多能干细胞,AFS细胞被认为含有一种多能分化潜力,是否表现出相同的定性问题谱系分化潜力的仍是个谜。多能干细胞被定义为自我复制的细胞(细胞可以分裂本身)已知的能力发展为细胞和组织的主要细菌层,外胚层、中胚层和内胚层。这三种干细胞类型(ES、iPS和AFS细胞)已经证明港口可能分化成三个生殖细胞层。所有三个也可以形成胚状体的身体。但是,他们是否真的有相当潜力分化成特定的细胞类型与所有已知生物功能必须在不同案件进行测试。事实上,我们认为有必要直接检查和比较它们的分化潜能并选择最合适的细胞类型为基础科学项目和假定的使用在新的干细胞为基础的治疗方法。此外,一个明显的区别这三种类型的多能干细胞在未来应该更加仔细的研究。自从第一个描述的在体外培养,胚胎干细胞被认为是肿瘤发生的。同样,“诱导多能性”细胞诱导肿瘤形成,当皮下移植到裸鼠。然而,AFS单元已报告不是在严重联合免疫缺陷小鼠形成肿瘤。因为后者迄今为止只研究在一个项目中分析一组特定的动物移植,进一步的调查是必要的澄清是否真的不是致瘤的AFS单元。显然,如果它是正确的,这将是一个重要的优势ES和iPS细胞至少对公认的临床使用3,8,14,19,22- - - - - -25]。

2。AFS细胞治疗:未来的观点

很多令人兴奋的事情,周围的人类干细胞与临床医生和病人的希望,这些细胞一旦可以用于细胞治疗人类疾病的广泛。这里必须明确指出,工作AFS细胞疗法仍处于起步阶段。许多问题正在接受调查,到目前为止没有治疗方法基于AFS细胞已达到临床常规应用的水平。然而,各种各样的新的研究结果提供了强有力的证据表明AFS细胞确实可以作为一种强大的工具在再生医学(3,8,24,25]。

例如,急性和慢性肾失败与高发病率和死亡率的疾病。肾移植仍是最有效的治疗选择,多数终末期肾病患者。不幸的是,兼容的器官短缺是一个限制因素。治疗策略也基于常规肾透析,但要求慢性透析患者的死亡率是很高的。因此,干细胞的假定的用法在肾损伤的修复成为众人关注的焦点。最近发表的一些研究对肾AFS的分化细胞使其容易推测,这些干细胞可能一旦被视为一个新的承诺来源细胞疗法修复肾脏损伤和值得进一步调查这个方向(24,26- - - - - -30.]。使用肾脏reaggregation化验,我们最近发表的AFS细胞港口可能区分肾原性的血统,这能力取决于哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)信号通路28](参见下面的讨论)。其他人已经证明人类AFS细胞注入时可以集成到肾组织分离小鼠胚胎肾脏(27),或者注入AFS肾脏细胞受损的小鼠rhabdomyolysis-related急性肾小管坏死可以调解的保护作用[29日]。虽然这些和其他数据使其诱人的猜测AFS细胞可能为治疗提供成功的替代方法,例如,急性肾小管坏死,很多问题之前必须回答这样的细胞疗法可以考虑常规应用在人类身上。

为许多不同的理由建立新的干细胞为基础的治疗到目前为止无法治愈的中枢神经系统疾病,如帕金森病、脊髓损伤、多发性硬化症、或中风,也极大的兴趣。神经干细胞,为此进行了调查,可以发现在成年中枢神经系统和在发展中胚胎,但这些组织并不容易,提高伦理问题。近年来,不同群体已经报道了AFS的神经源性分化潜能的细胞。然而,在接下来的步骤进入临床使用的方向AFS可以考虑基于单元的方法,证明了AFS真的能形成成熟的神经元必须提供。事实上,在文献中仍有一个正在进行的辩论,讨论AFS细胞是否真的能够形成功能性神经元。在不久的将来,这将是非常重要的,找出什么样的神经源性细胞类型可以由AFS单元。质疑AFS细胞可以分化成神经元功能成熟必须调查通过分析火灾的能力tetrodotoxin-sensitive动作电位的特征形状和持续时间或通过展示突触沟通通过电子显微镜(10,13- - - - - -16,18,19,31日]。

这里,有可能讨论一些更多的例子假定的治疗方法使用AFS单元。有时认为,许多基本问题关于原点,致瘤性,分化潜能,表观遗传状态或基因组稳定之前必须调查AFS细胞可能会进一步被认为是一个治疗的工具。然而,我们相信所有这些方面都应该学习并行。此外,对于未来的考虑是非常重要的定量和定性地比较所有这些属性的AFS细胞其他多功能或成年干细胞类型。

3所示。AFS细胞基础科学:未来的观点

干细胞是非常有用的工具来研究分子和细胞分化过程的监管。一种方法了解更多的角色,例如,一个特定的基因在一定分化过程是击倒感兴趣的内源基因的表达。这种方法允许澄清的作用调节基因表达的细胞可能分化成特定的谱系。我们最近出版了一本协议有效siRNA-mediated延长基因沉默在AFS细胞(21]。这个协议,我们已经测试了各种不同的基因,允许一个以上的差别96 - 98%对这些内源性基因表达的时间约14天AFS细胞和各种其他的主,不灭的,或者转化细胞(21]。

最近,我们已经利用这种方法来研究mTOR的作用通路在人类AFS单元。等上游mTOR的监管者,放松管制,例如,Wnt, Ras, TNF -αPI3K,或一种蛋白激酶,在许多人类癌症是一个标志。突变基因mTOR通路中的组件TSC1、TSC2 LKB1, PTEN、VHL NF1,和PKD1触发人类遗传综合征的发展:结节性硬化症,Peutz-Jeghers综合症,Cowden综合症,Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合症,Lhermitte-Duclos疾病,海神综合症,冯Hippel-Lindau疾病,神经纤维瘤病1型,多囊肾疾病。旁边各种单基因病和肿瘤发生,mTOR途径也已被证明是相关的发展的复杂的疾病,如心脏肥大,肥胖和2型糖尿病。所有这些管制的病理后果mTOR活动可辩解的,考虑到mTOR的关键组件是胰岛素信号级联,这是参与各种不同的过程,如细胞生长、增殖、代谢、转录、翻译、生存,自噬,老化,分化,肿瘤形成8,20.,21,28,32]。我们发现整个过程AFS细胞胚状体的形成取决于mTOR-containing酶,mTORC1和mTORC220.]。正如上面提到的,通过特定的核方法调制mTOR组件显示的潜力AFS细胞导致肾组织的形成是受这信号通路28]。最近,AFS单元中压倒一切的内源性基因功能的方法允许我们检测到两个mTOR监管机构、马铃薯球蛋白和PRAS40凋亡看门人在早期人类AFS细胞分化[32]。综上所述,我们坚信的方法siRNA-mediated击倒的内源性基因表达在人类AFS单克隆细胞株为未来的项目是一个非常强大的工具处理分化的分子调控3,8]。

未来的基础研究的另一个有趣的方面是银行的AFS细胞系携带自然发生的突变,这是人类的某些病理表型的相关性。在医学遗传学的未来发展新的预防和治疗策略直接取决于更好地理解自然发生的基因变异的机制有助于疾病(33]。在国家是合法使用人类胚胎研究、ES细胞系携带某些遗传缺陷是产生胚胎染色体异常和各种各样的数值或特定的单基因疾病突变排除在转移到子宫植入前胚胎遗传学诊断后(34]。也从单基因疾病,各种各样的iPS行染色体综合征,和复杂的疾病已经生成,目的是用于基础研究项目(35]。不过,正如已经详细讨论,包括胚胎干细胞和诱导多能干细胞港口相关的缺点相比,AFS单元。旁边其他侵入性方法,羊膜穿刺术是一个被广泛接受的标准过程自1970年代以来的产前护理。几乎无法预测有多少羊膜穿刺术全世界每年执行。综上所述,我们认为一代和银行业的正常人类AFS细胞系和AFS细胞株染色体畸变,以及AFS细胞株与特定的单基因疾病的突变可能疾病模型在未来的研究提供非常强大的工具。这里需要注意的是,银行non-research AFS单元的目的,目的是保护孩子的健康通过干细胞可用他或她的一生,是别的东西。一些公司在欧洲和美国已经提供银行AFS细胞时,例如,一个羊膜穿刺术进行产前诊断。他们的论点的AFS保护细胞,这些细胞一旦可以帮助治疗损伤(例如,修复膝关节软骨),伤口愈合,或为特定开发皮肤移植。正如前面提到的,在未来,需要广泛的研究来建立人类假定的AFS干细胞的临床应用。有前途的结果在过去几年在这显然仍然年轻科学领域值得进一步详细调查的方向假定的AFS细胞的临床应用。 In this paper we would like to emphasize that banking of AFS cells with natural occurring mutations for human genetic research should have started as soon as possible in different laboratories under comparable high-quality standards. It would be worth to encourage different laboratories to sample amniotic fluid from amniocentesis with comparable indications from similar weeks of pregnancy. The protocols to isolate stem cells, perform minimal dilutions, and characterize the so-obtained monoclonal AFS cell lines should be standardized. Biobanking of AFS cell lines with characterized mutations would allow to jump to the next step of human genetic research using human stem cells [3,8]。

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