烹饪前体细胞作为体外研究1型神经纤维瘤的造型工具

文摘

最特征的神经纤维瘤病1型(NF1)是纤维瘤的发展。有人建议,这些肿瘤是由野生型体失活NF1等位基因,但最初遭受这种突变的细胞仍然是有争议的。几行这些肿瘤的克隆起源的证据支持,而且它最近建议,烹饪前体细胞(SKPs)可能是皮肤纤维瘤起源的细胞。Nullizygous (NF1^−−/)SKPs引起纤维瘤当移植到杂合的老鼠。此外,nullizygous S100的细胞β-存在于人类的纤维瘤,NF1^{+ /−}多能祖细胞似乎招募肿瘤。这一证据支持的纤维神经瘤干细胞假说和假定的介入SKPs aetiopathogenesis的疾病,建议SKPs可能成为一个有价值的工具,用于NF1的体外研究。

1。介绍

肿瘤易感性疾病雷克林霍曾氏神经纤维瘤病1型(NF1)是最常见的一种遗传疾病的神经系统,影响到全球3500人[11- - - - - -4]。这种疾病是由基因突变引起的NF117号染色体基因(位于q11.2)编码肿瘤抑制蛋白neurofibromin, GTPase-activating蛋白(GAP) (5,6]。

纤维瘤是复杂的肿瘤含有增殖Schwann-like细胞和神经纤维的其他地方支持元素,束膜细胞、成纤维细胞、内皮细胞、周,和血管平滑肌细胞以及肥大细胞的渗透7]。尽管一些报告研究了细胞起源于这个肿瘤,目前的数据是有些矛盾的。在本文中,我们将解决这一问题的皮肤纤维瘤的细胞来源探索如果可用数据支持癌症干细胞假说。我们将讨论最新发现的可能参与所谓的烹饪前体细胞的aetiopathogenesis这个复杂的疾病。

2。烹饪和前体(SKPs)

烹饪和前体(SKPs)是神经嵴多功能前体细胞的人口同时呈现在人类和小鼠真皮。他们可以确定体外不依从细胞分离的真皮增殖和自我更新,以应对增长因素FGF-2和EGF。特定分化的条件下,他们产生后代的神经元,神经胶质,中胚层的血统(8- - - - - -14]。

SKPs因此来源于真皮和显然是不同于间充质干细胞和中枢神经系统神经干细胞(8,13),虽然他们表达胚胎神经嵴细胞的基因特征,如鼻涕虫、蜗牛、转折,Pax3,和Sox9(8]。

体外,SKPs可以分化为中胚层的血统SMA +平滑肌细胞和脂肪细胞等,以及为神经嵴组织,如神经元和雪旺细胞(8,13]。特别是SKPs引起细胞表达pan-neuronal标记的神经元形态β三世微管蛋白和neurofilament-M和蛋白质周围神经元的特征,如p75NTR peripherin, NCAM、酪氨酸羟化酶和多巴胺β羟化酶。SKPs也可以分化成双极细胞coexpressing胶质原纤维酸性蛋白GFAP、CNPase S100βp75NTR,典型的标记与分化许旺细胞的表型,以及MBP, P0外围髓磷脂蛋白(8,13]。

当移植到小鸡在蛋神经嵴迁徙流,SKPs主要迁移到外围神经嵴的目标如脊神经,背根神经节,皮肤和S100表示β(8]。体内,它最近报道,SKPs源自Sox2 + follicle-associated真皮前体和真皮干细胞的特性。在这方面,他们为真皮保养,伤口愈合,毛囊形态发生(15]。

3所示。1型神经纤维瘤病(NF1)

NF1的主要临床特征是良性周围神经鞘瘤的发展,称为纤维瘤(16]。在一小部分NF1的病人,一种特殊的纤维瘤(丛状的,见下文)恶性周边神经鞘肿瘤进展(对于)。NF1病人也倾向于星形脑瘤,嗜铬细胞瘤,少年myelomonocytic白血病(2,17]。良性的症状可能包括知识赤字,骨骼变形,良性病变的虹膜(Lisch结节),腋窝斑点,皮肤色素沉着过度缺陷称为浅褐色斑点。因为很多疾病的基本特性影响神经嵴组织,NF1视为neurocristopathy [16,18- - - - - -20.]。

NF1是居多的遗传疾病。NF1病人继承了他们的一半NF1突变,另一半是由一个新创NF1突变,这表明NF1轨迹可能代表人类基因组的突变热点[3,4,16,21]。Neurofibromin,NF1基因产物,Ras GTPase Ras激活(RasGAP)活动和消极的调节信号(22,23]。Neurofibromin函数作为一个肿瘤抑制蛋白表达在很多细胞虽然更丰富的细胞等神经系统的神经元,雪旺细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞和白细胞(6,24,25]。损失或减少neurofibromin表达导致Ras活性增加,增加哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)活动在星形胶质细胞和雪旺细胞26,27]。此外,neurofibromin起着关键作用的一代环腺苷酸(营)在神经元和星形胶质细胞28,29日]。杂合性丢失(LOH)继承了野生型等位基因被发现在一些NF1患者的肿瘤类型,尽管它已经表明,杂合性NF1是一个关键元素的发展许多NF1症状,包括纤维神经瘤形成(30.]。额外的复杂性疾病表型变量表达式,表明修饰基因和表观遗传现象可能发挥重要作用在疾病表现2]。

4所示。纤维神经瘤亚型和CellularComponents

最常见的NF1和复杂的特点是良性的发展周围神经鞘瘤或纤维瘤。纤维瘤是由世卫组织分为5个亚型31日]:局部皮肤,局部intraneural,丛状的弥漫性皮肤,软组织扩散纤维瘤(elefantiasis neuromatosa)。

皮肤纤维瘤驻留只在皮肤与NF1和发生在几乎所有的个人。他们最初出现在青春期和增加的数量随着年龄的增长,在怀孕期间,暗示荷尔蒙组件在疾病发展32- - - - - -35]。这些良性肿瘤,直径从0.1到几厘米,成长为离散的皮肤病变。患者有时会出现成千上万的这些肿瘤。根据他们的位置,他们可以是痛苦的,毁容的病人,从而影响他们的生活质量。相比之下,丛状纤维瘤开发内部以及主要周围神经丛,变得相当大,有时涉及整个肢体或身体区域(36]。他们发生在约30%的个人和被认为是先天性。虽然这些肿瘤是良性的,他们衰弱,可能发展成恶性肿瘤(37,38]。这些病变的细胞构成通常是类似于皮肤病变。

在生理情况下,一个单一的周围神经轴与髓鞘或nonmyelinating雪旺细胞。一些神经纤维和相关的雪旺细胞聚集成一个神经束,每一束被同心层perineurial细胞。偶尔成纤维细胞、内皮细胞和肥大细胞也存在于一个正常的神经束(图1)[7,16,37,38]。纤维瘤包含所有类型的细胞中发现正常周围神经但不当的数字。此外,发现雪旺细胞分离的神经和神经束膜常常中断。大量的细胞间胶原和基质也通常出现在纤维瘤(16]。

5。纤维瘤需要多少诱变事件发生?

NF1的外显率是100%,20岁,虽然严重性是高度可变的程度,即使在家庭成员中存在相同的突变(1,39]。

两种类型的先天性NF1突变被发现影响纤维神经瘤(数量40- - - - - -42]。然而,这两种类型的突变影响NF1的只有一小部分病人,病人,此外,轴承相同的生殖系突变可以表现出一个非常不同的数量的皮肤纤维瘤(43,44),这表明其他机制也涉及纤维神经瘤的形成。

体细胞突变NF1与NF1相关基因中发现了肿瘤,导致功能丧失的等位基因的基因(45- - - - - -47]。例如,杂合性丢失(LOH)肾上腺髓质嗜铬细胞瘤细胞启动,和LOH黑色素细胞产生的色素病变如牛奶咖啡及Lisch结节。在骨髓白血病细胞诱导myelomonocytic LOH, LOH胶质细胞允许星形细胞瘤形成(48- - - - - -53]。

它也表明,纤维瘤是由野生型体失活NF1等位基因,导致基因的完整功能废除(45,54,55]。LOH许旺祖细胞允许丛状神经纤维瘤形成(30.,56,有人建议,LOH在烹饪和前兆导致皮肤的纤维神经瘤形成34]。使用这两种NF1基因内的多态性标记从侧翼和17号染色体较远地区,科尔曼等人证明了杂合性丢失(LOH)NF1从22位患者基因在八个纤维瘤,塞拉等人发现60皮肤纤维瘤(LOH 1555,57]。此外,泽田师傅等人发现了一个体细胞的删除NF1的定义的生殖系突变基因在真皮纤维神经瘤(54]。丛状纤维瘤(中LOH也发现了58- - - - - -60]。

一个可能的解释缺乏等位基因丢失检测在某些肿瘤是一个更微妙的躯体NF1突变发生(点突变、小删除、插入或修改通过表观遗传机制)。这些变化不产生损失的多态标记位点密切相关(61年]。另外,LOH可能保持未被发现,因为正常基质的存在或炎性组织中肿瘤增加样本的背景。然而,不涉及正常等位基因的失活机制不能排除在外。在皮肤纤维瘤,当地创伤可能是一个因素在肿瘤的发展62年),有人建议,皮肤纤维瘤可以增生性肿瘤病变,而是由于监管不力的伤口愈合在NF1 haploinsufficient组织(63年- - - - - -65年]。然而大多数专家一致认为,这些病变是真实的肿瘤,不增生性。

6。纤维神经瘤细胞港体细胞NF1突变?

作为一个复杂的遗传疾病和肿瘤多细胞组成,在肿瘤细胞类型的问题提出了二级体细胞突变特征的病理表现皮肤纤维瘤。虽然NF1^−−/成纤维细胞具有增殖能力比正常和杂合的同行(63年,66年),它们不常出现在肿瘤因为只有雪旺细胞携带的双失活NF1基因(59,61年,67年- - - - - -69年]。

S100的两个不同的种群β+细胞(可能是终末分化雪旺细胞)已被证明在体外培养获得皮肤纤维瘤,表明两种NF1许旺细胞亚型(+ /−)和(−−)在这些肿瘤[共存61年,68年]。这个事实可以解释通过两种可能性:(i)第二个打击突变发生在第二个事件在一个纤维神经瘤,已经开发出多克隆,因此S100的族群β+细胞(−−),或(ii)出现肿瘤干细胞/祖细胞内通过两面夹攻机制,导致了大多数肿瘤细胞,但增殖的肿瘤克隆刺激的扩散渗透非肿瘤的细胞如杂合的雪旺细胞、肥大细胞、成纤维细胞。

杂合的环境的影响在丛状神经纤维瘤开发支持后者的理论。在有条件的丛状的纤维神经瘤小鼠模型(NF1^液氧/−;Krox20cre), haploinsufficient基质和肥大细胞(NF1^{+ /−})纤维神经瘤发展是必要的和限制30.,70年]。因此,NF1^−−/雪旺细胞衍生干细胞因子(SCF)分泌会导致极度活跃的招聘NF1^{+ /−}肥大细胞(71年]。此外,NF1肥大细胞分泌TGF高2.5倍β比wt肥大细胞,导致增强纤维母细胞增殖,迁移和胶原蛋白生产(72年]。总之,这些数据强调杂合的成纤维细胞和肥大细胞可能发挥关键作用的纤维神经瘤发病机制(70年]。

7所示。纤维神经瘤来源于干细胞/祖细胞吗?

癌症是一种异构的疾病和肿瘤呈现出显著的形态学、表型、遗传、动能、功能的多样性。一些证据表明这种异质性的原因可能是肿瘤与正常组织的层次组织的发展。然而另一个可能的解释是,肿瘤细胞是生物等效,异质性来源于外在或内在因素的影响,导致随机响应(73年]。强有力的证据表明干细胞的重要性的起始和长期维护几个癌症,如恶性生殖细胞肿瘤(74年,75年),白血病(76年,77年),神经系统(78年],乳腺癌[79年)和结肠癌(80年- - - - - -83年]。已确定在这些癌症类型,一些标记来区分所谓的“肿瘤干细胞”,可能形成肿瘤,当连续移植到免疫功能不全的NOD / SCID小鼠相比nontumorigenic癌细胞不存在自我更新的能力。然而,值得注意的是,在某些癌症,大多数肿瘤细胞完成这致瘤的潜在84年- - - - - -86年)和NOD / scid小鼠移植试验有时可能会低估人类癌症细胞与肿瘤发生的潜在的频率(85年,86年]。

NF1的两面夹攻肿瘤抑制假说预测,所有的细胞都携带一个宪法突变和一个特定细胞获得第二个突变启动肿瘤形成(87年]。基于二次打击模型肿瘤发生、肿瘤细胞纤维瘤应该克隆起源。然而,当两个等位基因都在NF1-associated恶性肿瘤灭活,克隆纤维瘤是有争议的性质(见下文)58,67年,88年- - - - - -91年]。

有趣的是,有强有力的证据表明,一个成年人多功能干细胞/祖细胞可能是皮肤纤维瘤的细胞来源。已经证明,丛状纤维瘤源自胚胎神经嵴祖细胞(30.,56,92年- - - - - -96年)和小鼠发展丛状的肿瘤100%频率不能发展皮肤肿瘤。此外,丛状纤维瘤先天性皮肤纤维瘤发生在青春期。皮肤纤维瘤的事实出现在真皮的成年和定位显示,真皮成年祖细胞可能是这些肿瘤的来源(34]。此外,发展之间的密切关系观察皮肤纤维瘤和毛囊附近表明成年祖细胞位于毛囊可能是这些肿瘤的起源。有证据表明毛囊附近的纤维瘤产生甚至小纤维瘤能被探测到的组织学检查在毛囊密切接触,否则看似健康的皮肤区域(97年,98年]。机械创伤也被建议在纤维瘤的发病机制中发挥作用,也就是说,一些纤维瘤似乎出现发育异常的响应镇压创伤(99年]。

描述了几个数量的干细胞/祖细胞位于毛囊或周边地区(81年,One hundred.- - - - - -114年),其中一些是潜在的候选人参与NF1发病机理。最近,它已经推测招聘巢蛋白+多功能NF1^{+ /−}前体细胞与皮肤的纤维神经瘤发展(97年]。组织学检查nestin-positive小血管和肿瘤细胞纺锤状纤维瘤能被探测到。根据这一假设,S100β−/NF1−细胞中发现高比例纤维瘤(16 - 31%)。这个事实可以多功能干细胞的存在表明了击中突变,虽然S100的去分化β+ /NF1−雪旺细胞,也存在于肿瘤,不能排除(91年]。

最后,有强有力的证据表明SKPs可能是皮肤纤维瘤(的细胞来源34]。Cre-mediated复合的SKPs诱导体外wt等位基因在这些细胞的损失。当移植到相同的老鼠是这些细胞,SKPs(但不是控制细胞)然后开始皮肤纤维瘤。然而,肿瘤形成效率只有女性怀孕时注入的接受者,突显出激素敏感性中观察到病人和微环境的重要性在纤维神经瘤的形成。此外,删除CMV-CreERt2的皮肤老鼠后,局部应用三苯氧胺导致当地真皮纤维神经瘤形成,支持了这些肿瘤的细胞来源驻留在近距离皮肤局部三苯氧胺的应用程序(34,115年]。

8。SKPs作为体外NF1造型工具的特性

几行现在的证据指向皮肤纤维瘤的干细胞来源。一方面,大量的研究已经评估了克隆起源的纤维瘤,基于X染色体失活(XCI)单克隆化验。在我们看来,结果仍然是有争议的因为(我)克隆细胞起源可能没有正式通过证实XCI分析和(2)的研究一般都执行较低的病人数量。例如,Skuse等人研究了八个皮肤纤维瘤和得出结论,都是克隆起源的90年]。塔克等人也发现证据单克隆的六个纤维瘤研究[91年),这表明尽管其他机制可能岌岌可危,至少在某些纤维瘤独特的干细胞可能击中了突变,引起nullizygous雪旺细胞的后代。另一方面,只有一种体细胞突变被发现在每个纤维神经瘤分析和不同纤维瘤的同一个病人存在不同体细胞突变(61年,68年),加强纤维神经瘤干细胞假说。此外,多功能干细胞(称为neurofibroma-derived前体细胞或国家)已经从皮肤纤维瘤分离。这些前兆表达巢蛋白和显示多能干细胞分化潜能,给雪旺细胞,神经细胞,上皮细胞,adipocites [97年]。但是国家不包含体NF1突变,因此他们的关系与NF1发病机制目前还不清楚。同样,描述的细胞存在于由S100纤维瘤β施沃恩家族的标志,表明nullizygous人口(NF1^−−/)对S100不利β表达式是出现在纤维瘤。虽然不能丢弃的,他们可以是肉瘤雪旺细胞,也有可能他们可以祖细胞遭受体细胞突变,产生的雪旺细胞肿瘤。在任何情况下,由一个标记细胞特征小于最优和太多的解释这些结果可能提取任何有意义的结论。

最近,一个优雅的研究表明NF1^{+ /−}SKPs可能形成纤维瘤在有条件的小鼠模型,尽管肿瘤环境还发现的关键作用[34]。到目前为止没有SKPs参与人类纤维神经瘤发展的数据,虽然NF1^{+ /−}多能祖细胞可能招募形成皮肤纤维瘤(97年]。如果SKPs皮肤纤维瘤起源的细胞,NF1^−−/SKPs应该出现在NF1病人纤维瘤,虽然NF1^{+ /−}SKPs也应该被检测到。如果这些假定的NF1^−−/SKPs将倾向区分优先进入许旺细胞谱系也应探索(图2)。

9。结论

总之,现有的证据支持的观点,至少在小鼠模型中,烹饪前体细胞(SKPs)可能是一个皮肤纤维瘤的细胞来源。这是可以想象的,人类SKPs可能起源的细胞纤维瘤,尽管这是缺乏的正式证明。隔离SKPs从人类纤维瘤可以证明如果这些真皮多能干细胞承担体细胞突变,这种突变是否授予倾向这些前体细胞分化成雪旺细胞谱系。此外,健康皮肤的隔离SKPs NF1患者可以证明如果有SKPs体细胞突变,甚至在纤维神经瘤的组织学检测不到的地区。总之,SKPs可能成为一个有用的工具的体外研究神经纤维瘤病1型综合症。

确认

这项工作是由提供的赠款MICINN-Instituto de Salud卡洛斯三世(四面八方发票。祝您健康,PI10/02871)和“瓦斯科(Dpto。德工业SAIO10-PE10BF01)。a . Izeta得到了“降I3SNS”(CES09/015)研究院祝您健康卡洛斯三世和Osakidetza-Servicio瓦斯科de Salud(西班牙)。

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