替代血液制品和临床需要输血医学

文摘

国家血液项目的主要目标是提供一个安全的和足够的血液供应。这一目标依赖于定期自愿捐款和监管基础设施,建立和加强血液安全标准。进展体外血液细胞的扩张细胞来源包括外周血、脐带血,诱导多能干细胞,人类胚胎干细胞系可能会替代输血产品在不久的将来可供临床使用。最初,alloimmunized病人和稀有血型的人最有可能受益于替代产品。然而,在发达国家自愿献血预计在未来血液不足使用由个人增加60岁及以上。发展中国家的经济和政治挑战可能阻碍进展达到自给自足。在这种情况下,体外生成红细胞可能需要补充血液供应。

1。介绍

在过去的30年里,输血医学已逐渐从一个领域集中在血液成分治疗和红细胞血清学包括先进细胞疗法由体外扩张(1,2]。细胞疗法的广泛应用到目前为止已经在再生医学领域,包括体外培养成纤维细胞,角质细胞和软骨细胞(综述(3]),但实质性的进展也发生在细胞疗法涉及淋巴和造血细胞。供者淋巴细胞注入增强移植后同种异体干细胞移植是一种常见的实践(4),和进步发生在收养t细胞疗法的发展和细胞疫苗(5,6]。Sipuleucel-T,自体肿瘤疫苗准备从外周血单核细胞(PBMCs)被激活和扩大体外重组融合蛋白组成的前列腺酸性磷酸酶融合集落刺激因子(gm - csf),被许可用于治疗前列腺癌castration-resistant [6,7]。实验疗法利用体外扩大细胞也被评估改善脐血移植的结果在成人(8,9]。注入notch-mediated体外扩大脐带血祖细胞缩短时间中性粒细胞恢复(8)和注入体外扩大T调节细胞似乎减少急性移植物抗宿主病的严重程度(9]。实质性的进展也发生在开发文化系统体外代红细胞(10- - - - - -17]。在评价细胞来源包括外周血单核细胞(PBMCs), CD 34^pos动员细胞,脐带血(CB),诱导多能干细胞(万能)和人类胚胎干细胞(hESC)行10- - - - - -16)(表1)。

美国国防部支持研究集中在体外代红细胞从脐带血工业规模。Arteriocyte生物技术公司在克利夫兰,俄亥俄州,学术和工业科学家联盟支持的研究经费来自美国国防部最近从脐血红细胞生成提供美国食品和药物管理局(FDA)的评估(2010年7月23日,美国广播公司新闻)。Cellectis 3月8日,2011年,法国生物技术公司宣布StemRed与Etablissement合资法语杜唱,将开发红细胞体外诱导多能干细胞(iPS)细胞(http://www.dailymarkets.com/stock/2011/03/08/cellectis-and-the-etablissement-francais-du-sang-launch-stemred-a-program-to-produce-red-blood-cells-from-stem-cells/]。这些努力产生红细胞体外利用现有生物技术最近导致了第一次作用于人体注射自体的体外红细胞生成情况(17]。

科学家在研究体外血小板对动物模型重新生产澄清的最佳细胞产品输血,也就是说,巨核细胞或成熟的血小板18)而继续努力改善体外血小板生产从脐带血造血祖细胞使用固定化葡糖氨基葡聚糖增强巨核细胞祖从CD41a扩张和血小板释放^pos巨核细胞祖细胞在体外通过抑制巨核细胞凋亡(19]。

生成中性粒细胞的努力也在继续,或许鼓励部分临床试验来确定apheresis从收集的捐助者的大剂量的刺激与地塞米松和粒细胞集落刺激因子(g - csf)将提高粒细胞减少性脓毒症患者的临床结果(20.- - - - - -22]。在这方面,重要的是要注意,I / II期临床试验由Cellerant疗法和卫生和人类服务部正在评估安全,耐受性,和活动的体外扩大人类骨髓祖细胞(活体供体- 008)管理经过5天的“标准”cytarabine-based合并化疗在急性淋巴细胞白血病,急性髓系白血病,高风险的脊髓发育不良(http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01297543]。鉴于目前巨大的努力集中在体外血液细胞的扩张一般血红细胞的体外扩张进展特别是潜在的临床好处来自应该考虑这样的替代产品。

2。材料和方法

作者进行搜索PubMed和谷歌使用以下搜索条件:不良反应,过敏的输血反应,异源免疫,血型抗原,血液安全、血液供应,采血,献血者,输血,发展中国家,发达国家,新兴疾病,HLA抗原,hemovigilance,输血史,neutrophil-specific抗原,platelet-specific抗原,输血,输血医学研究、临床试验、输血相关的急性肺损伤,和transfusion-transmitted感染。除了以下网站咨询:欧洲药品协会(EMEA),世界卫生组织,美国卫生和人类服务部血液安全委员会和可用性,血液中心的评价和研究,美国食品及药物管理局,严重的危害输血(拍摄)。共识需要输血医学是由这一过程涉及到专家意见提出的科学文献,立场文件和声明,政府和非政府组织参与血液安全领域,可用性,和作者之间的讨论。

3所示。结果

3.1。对于需要在输血医学的观点

自现代输血疗法非凡的努力被要求保持一个安全的和足够的血液供应23- - - - - -25]。政府已经承认这些努力的整体公共卫生的重要性,通过支持国家血液项目的发展和创建管理和监管结构,确保献血者的健康和安全的血液制品26- - - - - -28]。国家的目标已经达到国家自给自足,对一些国家可能无法获得的目标与当前的经济、政治和社会挑战。了十多年的努力发展国家血液项目是由世界卫生组织(世卫组织)支持全球血液安全合作,自愿合作的国际公认的组织输血医学的专业知识在各方面(29日]。强调五个重要策略被认为是有效的国家血液项目的发展的关键。这些都是最近重申在一个论坛解决监管机构的角色27):(1)“建立组织良好、全国协调输血服务与立法和有效的监督机制,以确保及时获得安全血液和血液制品为所有需要输血的病人,”(2)“收集non-remunerated自愿献血者的血液从低风险人群,“(3)”执行测试(a)可通过输血传播疾病(包括艾滋病、乙型肝炎、丙型肝炎和梅毒)主要血型(B)和(C)血液相容性,“(4)“安全、合理使用血液和减少不必要的输血,“和(5)项“质量体系覆盖整个输血过程中,捐献招聘的后续接受者的输血。“对齐安全和充足的血液供应与成就的具体年发展目标(MDGs)协助发展中国家建立优先级(30.,31日]。血液供应影响目标4 underfive儿童死亡率降低三分之二,实现在产妇死亡率降低四分之三,目标6遏制和扭转对艾滋病的传播有保证年轻人有全面正确的信息在学校获得艾滋病毒和艾滋病预防和MDG6C减少死亡率与疟疾有关,常常引起严重的贫血。全球经济危机已要求重新评估优先级,以及国际社会对输血(ISBT)建立了ISBT全球血液安全工作组继续开始的工作谁(32]。

输血不良反应后,不可能是预测根据目前的科学知识一直关注在输血医学的历史(23- - - - - -25]。预防transfusion-transmitted感染(33- - - - - -38)和描述人类血型保证输血兼容的产品(39- - - - - -43)一直是重点,但不良反应发生输血后继续尽管科技进步和监管协调(44- - - - - -50]。新的和新兴感染带来的风险增加(51- - - - - -53),和不断发展的科学知识关于输血的免疫和生理后果54- - - - - -59使安全描述符和足够的移动目标。

3.2。的血液供应

在发达国家的血液供给总体来说是足够的60- - - - - -62年),但极端天气和自然灾害,如最近的日本地震和海啸和洪水在美国破坏常规采血活动导致暂时的短缺。世卫组织2008年血液安全调查,其中包括来自164个国家的数据占全球人口的92%,在9180万年捐款。百分之四十八的捐款收集在高收入国家代表只有15%的世界人口(63年]。评估血液供应的接受标准是每1000人口献血。在这份报告的捐赠率高收入国家平均36.4(范围13.3 - -64.6)捐款/ 1000人口,但低中等收入国家和低收入国家:11.6(范围1.65 - -36.2)/ 1000人口和2.8(范围0.40 - -8.2)/ 1000人口平均,分别。而有实质性的改善血液安全作为发展中国家实施了推荐测试梅毒、乙肝、丙肝、和人类免疫缺陷病毒(HIV),一些国家继续依赖家庭/替代和有偿献血者(36%的低收入和中等收入的27%,resp)。而高收入国家只有0.3%的报道这样的捐助者。

2009年全国血液采集和利用血液检验报告提供信息收集和利用在美国200861年]。全血、红细胞收集率每千人口是85.8和14855000单位的红细胞输血,输血率48.8户/ 1000人口。基准测试数据在2009年的一次会议上提出来的血液运营商联盟表示,2007/2008输血率平均降低在欧盟(40/1000平均利率在德国和丹麦接近美国)相比,加拿大(32/1000)和美国(48-49/1000人口)62年]。血小板是5.8/1000的平均输血量,4.3国家卫生服务血液和移植,并为法国≦4/1000。血浆供应似乎也足够虽然AB血浆和血浆从iga的短缺捐助者偶尔会供不应求。2006年,4010000单位的新鲜冷冻和apheresis血浆输血在美国与等离子体的平均体积一个集300毫升。等离子体也为分离收集。越来越多的病人团体担忧的等离子体用于分馏产生凝血因子浓缩,静脉注射免疫球蛋白,罕见疾病和其他等离子产品将不足以满足临床需求。大多数国家只允许non-remunerated血液和血浆集合而其他人(包括美国)许可证以及non-remunerated等离子捐款的报酬。病人团体担心,努力收集所需血浆从有偿献血者可能妥协供体标准和破坏常规血液集合。等离子捐赠他处(支付的问题64年]。都柏林共识声明总结这些问题[65年]。重组产品,取代了一些但不是全部治疗血浆蛋白。跨境源等离子体和恢复运动等离子体是很常见的,也许作为一个例子,如何共享的跨国界血液储备与标准化监管和生产标准。虽然这些数据显示,发达国家的血液供应是充足的目前,越来越多的担心在未来的血液供应可能变得不足(66年- - - - - -74年]。

有几个因素导致了这些担忧。首先,捐助者的数量的条件暂时或永久延迟增加(48,51- - - - - -53,64年,66年]。全球化和新兴感染涉及许多这样的延期货(33]。一项研究估计捐赠资格使用31排除在美国人口因素对应AABB标准得出的结论是,传统方法高估合格捐献者患病率约59% (67年]。除了人口老龄化的预计影响血液供应增加血液的使用(68年- - - - - -73年]。世界人口目前估计为68亿,预计到2050年将达到70亿,2012年超过90亿(74年]。大部分的人口增长(23亿)将发生在发展中国家,个人阶层岁将占12亿和个人60年,占11亿年预期会增加。发达国家的人口将从12.3亿增加到12.8亿。然而,全球65岁及以上人口的个人预计,美国人口普查局(2010)从7.7%增加到2050年的16.5%。献血也将受到人口老龄化的影响(68年- - - - - -80年]。

美国红十字会捐款的报道重复捐助者50年以上从捐款总额的22.1%增加到1996年的34.5%捐赠总额的200580年]。同期减少数量的男性和女性捐赠者在20到49岁之间被观察到。来自德国的数据反映了类似的捐赠模式,重复捐赠者更有可能属于年龄更大的年龄组(35-44年,45 - 54年)(70年,71年]。捐赠基本已经解决老龄化问题的国家,如美国,英国,和澳大利亚通过消除70年的年龄上限,让年轻的捐助者(16年)捐赠与父母的许可75年- - - - - -79年]。俱乐部25概念最初在津巴布韦(开发79年)被用于在发达国家使用。尽管有这些努力,血液的使用增加了老年人口仍是一个问题。

大多数老年人输血相关的诊断心血管疾病,癌症,和整形外科手术的必要性68年,69年]。调查人员从芬兰红十字会观察到,许多发达国家也有类似的年龄标准化死亡率的癌症,心血管疾病,伤害,和非传染性疾病,使用这些数据模拟红细胞使用每1000人口在2010年到2050年之间几个发达国家基于age-distributed血液的使用在芬兰在2002年和2006年之间的变化(72年]。仿真预测大幅增加血液中使用发达国家有关人口的规模减少捐赠的资格。早期的研究预测缺口在血液集合在美国68年]。独立评估使用替代数据源确认预计增加对血液的需求增加造成的个人超过60岁的人口(71年,73年]。

3.3。Transfusion-Transmitted感染的预防:全球视角

预防transfusion-transmitted感染最近的进展综述(35)实施限制性捐赠资格标准和使用志愿non-remunerated捐助者,以及具体测试梅毒和乙型肝炎、丙型肝炎、HIV1/2, HTLV1/2,保证血液安全是至关重要的步骤。在发展中国家招募志愿者non-remunerated捐助者是受文化影响的社区的定义81年- - - - - -83年),而不是地理距离。因此,努力招募志愿捐献者在某些国家已经无效。血液安全影响的研究将家庭/替代献血者转换为同种异体捐助者在南非已经证明了,当这样的捐助者重复捐助者,提供更安全的血液比第一次志愿捐献者84年- - - - - -86年]。发达国家的这些观察结果与先前的研究一致表明降低感染的风险重复捐助者,应该鼓励更多的创新方法招聘在撒哈拉以南非洲。

最近公布的数据从美国红十字会(使用NAT测试)表明,残余风险每捐赠单位1:1149000丙肝病毒,1:357000 - 1:280000乙肝病毒,艾滋病毒和1:1467000 (36]。相比之下,估计剩余风险transfusion-transmitted艾滋病毒在跨国合作研究包括撒哈拉以南非洲五国使用抗体试验或结合p 24抗原/抗体化验报告艾滋病毒的剩余风险34.1每100万捐款代表1 29000年捐款[86年]。除了这些传统输血传播疾病的所有捐赠者的血液都应该测试,捐助者也筛选基于地理位置的其他疾病,如疟疾(历史或使用抗体测试(87年,88年])和当地的病毒和寄生虫病等南美洲锥虫病(89年,90年),登革热(91年,92年),西尼罗河病毒,93年- - - - - -95年和基孔肯雅热96年]。此外,流行病毒性甲型H1N1流感和黄热病等疾病也必须加以考虑。

无症状的健康献血者也传输不造成伤害的常见病毒感染平均输血收件人但可能代表重大风险选择的患者群体。例如,潜伏感染巨细胞病毒(CMV)是常见的在正常献血者。根据地理位置和社会经济地位的捐赠者,70 - 100%的捐助者可能血清反应阳性的。孕妇、新生儿及其他免疫力低下CMV-negative患者可能产生严重的由于transfusion-transmitted巨细胞病毒感染并发症。目前,leukoreduced血液制品和巨细胞病毒血清反应阴性的捐助者的产品用于人群容易巨细胞病毒(97年- - - - - -101年]。一个荟萃分析比较leukoreduction和抗体筛查巨细胞病毒预防战略报告称,这两种技术有效地减少传染,但表明抗体筛查可能更有效98年]。研究献血者的巨细胞病毒感染的自然规律表明,巨细胞病毒DNA感染后可能会持续269天(97年,99年),表明献血者最近有被推迟了一年。

细小病毒B19, erythrotropic使用P血型抗原的病毒感染红细胞祖细胞,可能会导致严重的贫血,红细胞发育不全、先天性异常时通过输血传播(102年- - - - - -107年]。新生儿、孕妇和患有先天性和获得形式的溶血性贫血最容易受到感染,但常规筛查献血者的细小病毒B19不执行。然而,血浆分离池筛选细小病毒B19,因为当前分离/失活技术不完全灭活病毒和细小病毒的传播由凝血因子浓缩是有据可查的。虽然细小病毒B19的传播风险出现低输血接受者由于先前存在的保护性抗体从过去的自然感染许多输血接受者和献血者,细小病毒B19的输血传播最近记录(103年- - - - - -105年]。数据来自美国国家心肺和血液研究所逆转录病毒流行病学捐赠研究二的预处理和posttransfusion样品测试没有发现传输到24易感者输血的组件与细小病毒B19 DNA包含小于10⁶国际单位/毫升(102年]。数据从日本红十字会hemovigilance系统提供另一种观点这表明特别筛选产品可能需要选择数量(104年]。在1999年至2008年之间,当细小病毒B19供体进行了筛选使用截止类似于红军的一项研究中,8名患者输血传播细小病毒B19 DNA序列识别和身份病人和与捐赠者之间被确认在5例。红细胞发育不全发展的3 5例确诊病例。这份报告表明,细小病毒B19感染风险较低的替代血液制品应提供高危患者群体。

3.4。异源免疫

作为科学依据生产更好、更安全的产品通过供体输血筛查和产品测试了输血安全,异源免疫造成输血已成为一个主要问题在临床护理。这个问题导致了最近的大小NHLBI赞助会议确定的领域需要更多的研究来更好地理解因素异源免疫以及异源免疫预防和管理研究(108年]。异源免疫在女性怀孕期间可能由于暴露于父亲的抗原。在普通人群中异源免疫发生输血后,固体器官或组织移植,或造血干细胞移植后部分匹配的捐献者。

血液包含许多细胞和蛋白质表达多态抗原系统,可能会导致异源免疫。红细胞可能就从30血型系统表达抗原的超过300种不同的抗原已确定(40- - - - - -43,109年- - - - - -112年]。少量的残余红细胞和白细胞可能污染导致异源免疫血浆和血小板产品(anti-D开发输血后Rh阳性等离子Rh -个人或anti-HLA血小板输血后)。通常血液制品为ABO血型组匹配,Rh (D)只alloimmunized除非病人。一旦异源免疫发生后续临床输血必须匹配,除非抗体被认为是无关紧要的(112年]。据估计,1 - 3%的普通人群免疫血型抗原。

异源免疫等长期输血患者更常见人或transfusion-dependent患者脊髓发育不良(113年- - - - - -116年]。异源免疫也经常发生在社区献血者和受血者来自不同种族112年]。调查人员发现的异源免疫镰状细胞病(SCD)患者在牙买加有献血者的非洲血统的异源免疫率低于SCD患者在英国大多数献血者是白种人。从历史上看,20 -百分之三十五的长期输血镰状细胞病和地中海贫血患者免疫血型抗原(113年- - - - - -116年]。当这些病人体验溶血性输血反应,自身抗体以及同种抗体输血细胞可能产生,导致综合征称为hyperhemolysis [117年- - - - - -121年]。有限匹配策略匹配等凯尔,Rh (Cc、D、E, E),财政年度,Jk减少整体异源免疫利率在大多数慢性输血患者群体(113年,114年]但变异导致异源免疫血型抗原差异与血清学检测试剂不确定(122年- - - - - -125年]。例如,在蓝标签程序在费城儿童医院,建立了确定非裔美国黑人捐助者antigen-matched SCD患者,其他更细微的异源免疫抗原差异如D-deletion变体发展需要更精确的匹配与基于dna的技术(122年]。类似的观察已经在其他镰状细胞患者群体(123年]。脊髓发育不良和骨髓增殖性肿瘤患者也可能需要长期输血支持,成为alloimmunized。基于dna的方法现在被用来屏幕大量献血者识别兼容alloimmunized患者(血126年- - - - - -137年]。在美国,这些方法不是FDA批准和表型确认血清学试剂。虽然大多数的工作都是发生在血液中心,最近的一项研究表明,输血服务实验室可能是能够识别一些单位在他们现有的库存138年]。识别匹配的血液病人alloimmunized多个血型抗原和稀有血型患者(不定地定义为1/1000或1/10,000或更少的兼容的捐助者)是一个挑战。尽管世界各地的参考实验室在这方面合作(132年)、血液等患者往往是供不应求。稀有血型血液中心正在使用信息和人群最有可能包含兼容的捐助者发展战略招聘这样的捐助者。例如,生活共享血液中心(美国路易斯安那州)在其网站上发布了统计的种族捐助者测试为阴性血型抗原年代年代,和U(高发病率抗原),一个表型比白种人更常见的非裔美国人。公布这些数据增加了少数民族参与献血。纽约血液中心也有类似的计划,招募捐助者称为Precise-Match,为拓展到不同民族在纽约市。

血小板表达A和B血型抗原,类我于HLA-B位点抗原(HLA-C轨迹血小板抗原表达得不是很好),和platelet-specific抗原27的特征(139年- - - - - -141年]。抗体抗原和HLA-B位点抗原通常涉及血小板耐火度,但platelet-specific抗原抗体也牵连(142年,143年]。新生儿血小板减少症通常涉及platelet-specific抗原(PLA - 17),但是一些情况下暗示描述了HLA抗原的抗体。一级或二级HLA抗原也表达了各种淋巴细胞和单核细胞的数量,和粒细胞表达独特的多态抗原(144年,145年]。血浆蛋白也表达多态性,但严重的输血反应记录最常在IgA, haptoglobin-deficient个人发展职业专用IgA抗体与结合珠蛋白,分别为(146年,147年]。免疫HLA抗原不仅影响血小板输血的生存,还可以防止移植造血干细胞和可能导致同种异体移植物排斥反应固体器官以及造血干细胞。直到最近只有异源免疫的输血接受者被认为是一个问题,但最近同种抗体HLA和粒性白细胞抗原供体血浆(apheresis血小板)已记录的原因摘要与急性肺损伤(TRALI) [140年,148年]。因为女性更容易alloimmunized, TRALI缓解策略包括使用男性捐赠者,识别从来没有怀孕女性捐赠者,和女性捐赠者的识别测试为阴性anti-HLA抗体。实施这一策略已经从TRALI大大降低发病率和死亡率在发达国家,但再次个体数量的减少某些献血的可用组件。

血小板输血稳步增长在过去八年的发达国家。输血的ABO血型相同的血小板产品是首选,但此类产品并不总是可用的。血小板复苏ABO-incompatible输血可能略低,但血小板生存是正常的。然而,输血ABO-nonidentical血小板造成严重的溶血性输血反应在一些病人因为high-titer从和anti-B供体血浆(149年- - - - - -153年]。虽然医院的政策来管理这样的输血、血液中心没有经常从执行和anti-B浓度识别高危人群O捐助者。在欧洲,血液中心测试产品和限制使用集团在[O接受者(审查154年])。血小板的使用添加剂大规模解决方案也可以降低溶血的风险,因为这些产品含有更少的等离子体。最近发表报告说,更始HLA allosensitization在患者心室辅助装置低当病人接受leukoreduced ABO血型相同的产品,表明即便是少量的溶血可能促进异源免疫HLA (151年]。因此对ABO血型和HLA匹配可能提供重要的输血支持高度alloimmunized患者(155年]。

血小板输血耐火度通常是由于异源免疫HLA抗原(142年,143年,155年,156年]。陷阱的研究中,一个大型随机临床试验设计比较leukoreduction和UVB照射在预防耐火性血小板输血相关异源免疫HLA抗原,报告说,45%的AML患者接受控制血小板,但只有18%的病人接受leukoreduced和21%的患者接受UVB-treated血小板alloimmunized [156年]。在这项研究中,leukoreduced血小板产品成为标准治疗即使UVB照射也是有效的。后续的病人成为alloimmunized HLA透露,56%的患者随后成为抗体阴性(157年]。因为UVB照射和核黄素对血小板融入目前的病原体灭活方法,授权在欧洲但尚未在美国,可能会有新的兴趣这种方法防止异源免疫(158年]。然而,随机对照试验的荟萃分析pathogen-reduced血小板表明posttransfusion-corrected数增量较低,观察影响剂量策略(159年]。

粒细胞起到至关重要的作用在保护个人的病原体。在1970年代早期,第一个研究表明粒细胞输血可能减少死亡率与细菌感染有关发表(160年]。然而,收集足够数量的粒细胞和向病人及时提供这些产品是一个后勤挑战。引入了许多新的和更有效的抗生素和抗真菌剂以及常规g - csf和gm - csf,显著降低了死亡率的感染。然而,大量的死亡率和发病率仍然发生在粒细胞减少性造血干细胞移植后患者。临床试验使用粒细胞输血提供了好坏参半的结果(161年]。目前从凯利apheresis收集的捐助者(通常是定期plateletpheresis捐助者)使用地塞米松或地塞米松和g - csf和输血尽快但从来没有超过24小时后收集。收集、变量的物流收益,和有限的信息存储的最佳条件是导致变量迄今发表的临床研究结果。异源免疫granulocyte-specific抗原似乎抑制输血粒细胞的功能(160年]。三个临床中心最近公布的回顾性分析他们的经验与粒细胞输血使用最佳动员技术和存活率提高的报道154年,162年,163年]。一个NHLBI-sponsored III期临床试验检查的有效性粒细胞输血后嗜中性白血球减少症和感染患者大剂量化疗或造血干细胞移植(正在进行中164年]。这个试验应该提供支持粒细胞输血的有效性,减少labor-intense更有成本效益的方法产生粒细胞是可取的。

3.5。红细胞存储病变

自2008年出版以来,科赫et al。55]回顾性研究报告增加术后并发症的风险,减少短期和长期生存在心脏手术患者接受血液储存超过两周,已经有相当多的争论注入新鲜的好处与旧单位的血液(57,59,165年]。生化变化在当前许可添加剂红细胞存储解决方案都记录在案。然而,特许的主要标准溶血(低于欧盟0.8%和1%在美国)和红细胞生存不少于75%的存储165年,166年]。在一篇社论中讨论的潜在临床意义的低水平溶血输血接受者,差异的潜在影响自由血红蛋白中的血红蛋白相比,微泡了引用研究凝血酶生成的红细胞上层清液(166年]。目前还不知道是否影响临床结果血液输血的时代。然而,回顾性队列研究的个体在瑞典和丹麦1995年和2002年之间的输血记录在北欧捐款和输血(SCANDAT)数据库分析404959输血情节透露一个小(5%)超额死亡率的接受者血液储存30-42天龄相比接受血液的存储(10 - 19天167年]。作者指出没有剂量反应模式或leukoreduction的影响,得出的结论是,观察到的差异是“兼容高基线风险接受者非常古老的单位,而不是一个实际的有害影响最古老的单位。“然而,临床或基础研究应该提供确凿的证据表明,劣质的结果与输血的血液储存时间更长,转向使用更新鲜的血液会减少血液库存和造成重大血液短缺。

社论由西蒙·a·格林博士英里从血液疾病的部门和资源在国家心肺和血液研究所总结了情况说明,尽管大量的出版物,有“真正的不确定性是否注入新鲜血液,少,或同样有益输血老”(59]。社论识别四个大型随机临床试验相关的年龄在北美进行输血。加拿大卫生研究院的研究资助两个试验,在重症监护病人随机分配接受不到密集或标准问题红细胞(2-42天)时代的血液评价(能力)的研究主要结果90天的全因死亡率和第二项研究早产儿(≤1250 g)将被随机分配接受不到密集或2-42-day整除与主要终点是一个90天的复合测量的所有原因的死亡率和器官功能障碍。克利夫兰诊所进行红细胞存储和结果在心脏手术试验(NCT00458783)这些人18岁及以上接受小学和再手术心肺旁路的冠状动脉旁路移植术,冠状动脉旁路移植阀过程,隔离阀程序随机接受输血,大于或小于14天与贮藏时间20天。NHLBI通过输血医学临床试验也赞助组红细胞存储和持续时间的研究(休息)-NCT00991341 12岁及以上的个人经历复杂的心脏手术,可能需要输血随机得到血液≤10天存储时间或≥21天存储时间。主要结果的变化组合多个器官功能障碍评分(插件)。格林博士还发现了研究项目资助下NHLBI项目“免疫调节、炎症和Vasoregulatory输血红细胞单位的属性的函数准备和存储”旨在提供信息机制通过输血的血液可能导致不良生理结果和设计干预措施来消除它们。当前数据是不足以确定输血的旧单位的血液与短期或长期的不良结果。基础研究在动物模型和前瞻性随机临床试验是必要的。

3.6。体外生成血细胞的影响在输血医学需求

血红细胞已经成功生成从外周血单核细胞体外,脐带血,人为多能干细胞(hiPSC)和人类胚胎干细胞(hESC)线。脐带血和外周血的扩张潜力是有限的,但hiPSC和hESC是无限的。从单个集合多个产品(血液或皮肤成纤维细胞)会产生良好的捐助者在GMP条件下。不管细胞的来源,捐赠将被选择为已知的传染性疾病和消极将代表一个罕见的表现型(1/1000或≤1/10,000)或表型在需求(O Rh阴性或O Rh阳性)。主要产品将几乎没有其他污染血液细胞和悬浮在定义媒体旨在支持生存能力和细胞的功能,但缺乏免疫球蛋白和其他等离子体组件沉淀TRALI和输血过敏反应(IgA,结合珠蛋白)。从理论上讲,相当于10 - 50治疗(2×10个单位的血¹²从单个脐带血细胞)可以生成单元。脐带血银行发展的造血干细胞移植提供了一个基础设施,促进了为其他用途(即脐带血的集合。,内皮细胞再生医学)(168年]。脐带血也可以冷冻保存长达23年的恢复足够的造血祖细胞的数量和能力生成iPS (169年]。尽管外周血的扩张潜力被认为是低于脐带血,目前周边血液更容易获得,因为它是leukoreduction的副产品。

第一次在人输血可能是这两个细胞来源的研究从hESC或hiPSC后红细胞生成170年- - - - - -172年]。目前全球1200 hESC线已建立,375这些都是存放在两个国际注册172年]。调查人员在体外扩张的前沿研究认为符合GMP的设施生产红细胞体外将在未来2 - 3年内上市。生产设施的位置将是至关重要的制造过程的复杂性,需要可靠的运输。血液产品制造业务的潜在影响是巨大的。

第一临床使用体外红细胞生成可能是高度alloimmunized病人和稀有血型患者(170年,171年]。理论计算来确定需要多少iPSC行支持alloimmunized病人在法国已经执行(171年]。尽管大量的胚胎干细胞系的方法已被开发,由红细胞血型抗原的表达从这些细胞系(不知道172年]。在法国百分之四十的罕见的单位提供镰状细胞性贫血患者(171年]。谁的数据表明,全球患者人表示患者需要长期输血。人每年发生在超过332000个概念或分娩和占3.4%的五岁以下儿童的死亡率173年,174年]。全球估计有275000的镰状细胞紊乱和56000主要的地中海贫血,大约30000的需要长期输血才能生存。在那些美国地区,52.4%的transfusion-dependent患者接受输血,但在地中海东部地区和东南亚地区,有更多的transfusion-dependent病人,17.8%和9.6%,分别transfusion-dependent患者接受输血的174年]。这些数据表明,随着医疗的提高在发展中国家,人需要输血的患者的数量将会增加,这些人可能会需要特殊antigen-matched产品。

一旦生产设施建立了体外代红细胞的总体库存血液在发展中国家和发达国家可能会增加体外红细胞的生成。从理论上讲,如果外周血单核的细胞(PBMCs)从每个全血捐献扩大体外,每个捐赠不仅会产生一个可能3 - 10或更多单位的血液。这将允许献血捐少,减少缺铁的担忧,并减少捐赠招聘的成本。PBMC产生leukoreduction红细胞在制造过程中是最简单的产品获得。最便宜的方式准备leukoreduced产品是淡黄色的外套方法,但复苏PBMC的内联或无菌停靠过滤器也是可能的。2006年,prestorage leukoreduction进行大约1130万个单位的红细胞在美国。目前,脐带血单位收集作为移植造血祖细胞的来源,但脐带血中含有其他细胞群,有价值等再生医学的天真的免疫细胞,间质细胞和内皮祖细胞。准确的捐助公共银行的数据可用。公共银行捐献率从0.1%的新生儿出生人口的0.34% (168年]。有些家庭选择银行脐带血自体/家庭使用,而这些单位是不能用于体外代的血液细胞。总的来说,这些数据显示,一个潜在的庞大但尚未开发的资源用于体外代的血液细胞。目前没有数据表明,体外的产品需要在发达国家一般库存但应该预测增加血液使用个人年龄60岁及以上是正确的在未来可能需要这样的产品。

安全血液供应的发展中国家近年来有所改善,但仍是不够的。贫血与创伤有关,怀孕,或疟疾是最常见的输血指示,和目前血液并不总是可用的。是不现实的,一个国家不能有效运行一个国家血液项目能得到更多的资源,从而扩大血细胞体外。然而,制造血液产品生产其他地方可以进口。工业产品更均匀,因为可以标准化的方法和产品规格质量监控实施,以确保满足这些标准。在这种情况下,蜂窝产品可能跨越国界的自由移动和一些药品。或者,有人可能会维持目前的全血收集和非营利性的商业模式模型体外扩张在盈利模式上的规模经济可能降低整体成本。

进展体外代巨核细胞和血小板先进不如红细胞的发展。血小板输血的患者在预防血小板减少的患者的出血和血小板增多不是争议尽管血小板输血的水平应给予预防性血小板减少的患者,以防止出血的最近的临床试验。从全血血小板可能制造生产离心浓缩血小板或由apheresis。成人剂量的血小板需要池4 - 6单元的血小板取决于当地实践或单个apheresis产品。两种产品通常leukoreduced。有持续的担忧血小板库存有两个理由的充分性,保质期短(最多5天)和血小板产品储存在室温下更容易被细菌污染的(37,38]。血小板输血耐火度通常是由anti-HLA抗体引起的。platelet-specific抗原抗体也可能牵涉其中。在新生儿血小板减少性紫癜,冒犯抗体通常是针对platelet-specific抗原。耐火性,血小板输血是一个重大问题multitransfused血液恶性肿瘤患者接受化疗或接受造血干细胞移植。alloimmunized患者识别合适的产品涉及病人的HLA打字与dna技术(通常是执行),抗体筛查anti-HLA类我和anti-platelet-specific抗体(固相或流式细胞仪)以及血小板试验(固相或流仪技术)。复杂的计算机算法选择基于共享抗原决定基的HLA相容捐赠者已经开发识别兼容的产品(142年,143年]。因此能够产生血小板体外和血小板产品缺乏HLA抗原血清中自由媒体会有很大的临床价值。方法已经开发生成血小板体外从脐带血CD34阳性细胞和胚胎干细胞(175年]。体外代血小板产品缺乏HLA类我抗原表达可能会有一个巨大的影响提供病人血小板产品耐火材料。使用一个RNA-interference-based机制(RNAi)的慢病毒载体是用来表达短发卡RNA的目标β2-microglobulin成绩单在CD34阳性细胞,Figueiredo等人血小板生成演示一个减少85%类我HLA抗原CD34阳性细胞与血小板生成与慢病毒载体转导包含一个荒谬成分(175年]。这些体外血小板似乎正常功能。另外,hESC或hiPSC可以用来生成产品高度免疫的病人。

粒细胞输血没有一致证明提高粒细胞减少性感染患者的临床结果。然而,这些不一致的结果可能反映了患者群体的异质性,未能注入足够的粒细胞数量有限的信息最优为粒细胞产品储存条件,和难以确定一个快速可靠的分析确定粒细胞兼容性(除了ABO血型)。研究体外中性粒细胞生成可能提供有价值的信息对中性粒细胞和最终可能产生最佳的贮藏条件的产品更长的保质期。

理论上,体外生成红细胞生产需求在一个可预测的时间表,将提供有限的细胞更加统一的产品成分污染其他细胞类型,将降低利率的传染病的传播,导致更少的过敏反应,产生异源免疫的低利率,因为扩展匹配将成为可能,并将有较长的体内生存而生产铁过载比现有产品。这些产品是不可能预测什么时候会批准临床使用。很多复杂的问题扩大生产和产品的潜在免疫原性(neoantigen形成)体外仍有待解决。然而,这些产品会通知和变换的发展对传统血液制品质量控制和制造过程。

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