在肌腱干细胞应用障碍:一个临床的视角

文摘

肌腱损伤是一种常见的引起社会发病率和一个巨大的健康负担。肌腱是结构性组织连接肌肉骨骼和容易撕裂和病变,过度使用或退行性疾病,特点是失败的治疗和细胞耗竭。目前的治疗,因为肌腱撕裂是保守,手术修复或重建手术支架。练习病变的治疗,注射疗法,冲击波治疗或手术腱清创术。然而,肌腱通常与纤维化和瘢痕组织愈合,抗拉强度不佳,容易reinjury,导致生活方式的改变与活动限制。临床前研究表明,细胞疗法有可能再生修复肌腱组织,而是一个过程称为tenogenesis。许多不同的细胞系,不同程度的分化,已经被评估包括干细胞,肌腱派生细胞和真皮成纤维细胞。尽管细胞治疗提供一些潜在治疗肌腱疾病,很少有发表的临床试验来确定理想的细胞来源,细胞的数量管理,或最优bioscaffold供临床使用。

1。腱病理生理学

肌腱是hypocellular,胶原结缔组织,积分肌肉骨骼系统的功能。肌腱连接骨骼肌肉和传送力量产生关节运动是必不可少的;因此,肌腱损伤是一个人口发病率的主要原因。举个例子,在美国有超过五万的肩袖肌腱修复每年执行(1]。健康肌腱有很大的抗拉强度由于I型胶原蛋白的比例较高(>胶原蛋白总量的90%),这是安排在一个层次结构2]。受伤后,薄III型胶原蛋白(通常小于1%)被发现,并迅速形成交联的性质稳定损伤(3,4]。肌腱组织血管浸润和主要利用厌氧能量系统不足导致急性或过度损伤后愈合不良的潜力(5,6]。间充质干细胞在肌腱已确定,但目前没有候选人基因转录因子,促进对肌腱谱系分化,被孤立。腱祖细胞和tenoblasts是不成熟的,增殖细胞终末分化tenocytes的前兆,这躺下胶原蛋白在细胞外基质(ECM)。腱特定生长因子和细胞标记未知。

急性跟腱损伤后,五个重叠治疗阶段已确定,这一过程持续了10周的健康肌腱。然而,由此产生的肌腱增厚,纤维,抗拉应力比受伤前的状态。手术修复或重建支架被认为是如果有质量差的组织,或在正常愈合过程不可能发生的情况下,如不稳定并置的自由结束。在临床手术修复技术上困难的情况下,或者有太多的并发症,包括大幅re-injury率,然后脚手架重建是首选手术治疗。有三个来源重建移植,即自体肌腱(例如,髌骨、肌腱或palmaris长),异体肌腱移植,或合成非细胞工程支架。这些重建过程有公认的并发症包括自体施主能级发病率,潜在在同种异体免疫排斥和感染传播,可能推迟合成移植物植入失败。因此,在损伤导致肌腱不连续,有临床需要改进的组织工程支架(7- - - - - -9]。

肌腱也倾向于过度使用病理学与tenocyte损耗,微观胶原蛋白分解,和失败的治疗10,11]。这导致疼痛和改变功能和有助于撕裂在低应变阈值。这个过程被定义为病变,包括tendinosis和腱炎(12]。病变的显示异构组织学特性与nontendon细胞系,如成纤维细胞、myofibroblasts,脂肪,软骨样的,类骨质细胞。有增加基质III型胶原蛋白(30%),没有炎症,显著减少数量的健康tenocytes [10,13]。大多数肌腱体内可以受到影响,但更禁用等主要关节病变与肌腱套的肩膀,臀部的臀肌的肌腱(“大转子滑囊炎”)的共同伸肌肌腱肘(“网球肘”),和跟腱的脚踝。初始治疗病变总是保守,通常是长期的。有合理的证据表明,运动康复是有益的,但有限的证据效力的任何其他非手术治疗包括富血小板血浆注射传说介绍自体生长因子(14- - - - - -16]。肌腱外科清创术有时进行耐火材料的情况下,但这是昂贵的,禁用和成功只是适度的(14]。因此,改善病变的治疗是必需的(数据1和2)。

2。细胞疗法

临床前研究表明潜在的细胞疗法增加tenocyte数字和再生,而不是修复肌腱组织。肌腱细胞治疗的疾病,少量的1和2期临床试验目前正在进行或已经完成。这些试验的安全性和有效性评估不同细胞系细胞不同程度的力量,来治疗病变。

2.1。间充质干细胞

间充质干细胞增殖和分化的特性为间充质组织祖细胞和具有特定的细胞表面标记,粘附分子,生长因子,和ECM分子(17]。msc可以与各种组织包括隔离;骨髓、脂肪组织、ACL和肌腱组织(18- - - - - -20.]。

msc可以结缔组织再生,但有越来越多的证据表明,行动的机制可能不是由于直接移植或分化21]。msc分泌各种可溶性自分泌和旁分泌生长因子,而招募msc、促进细胞存活,增强内生结缔组织细胞的增殖。这些生长因子刺激组织祖细胞有丝分裂,诱导血管生成,减少细胞凋亡(21- - - - - -23]。

msc是免疫的特权,被认为是由于他们缺乏表达mhc ii,中断的T细胞排斥机制和分泌前列腺素等抗炎介质和白细胞介素- 10”[24]。使用同种异体msc允许更有效的收集和扩张,但缺点是可能传播病毒和朊病毒向量。同种异体的msc可以使用“现成的”在紧急情况下,他们总是可用的(冻存)和不被宿主免疫机制。然而,一旦分化,证据关于持久化immune-privileged属性是不确定的。仍然可以检测到细胞mhc ii抗原免疫印迹,即使他们不表达在细胞表面25]。生田斗真显示数量有限的人类msc分化成心肌细胞,后持续在小鼠心脏移植后(26]。然而,在托马的结果相比,黄表明,体外分化鼠自体和同种异体msc、成肌原性的血统,减少MHC I和增加MHC ii表达式(27]。5周后,自体的细胞。

在临床前动物模型中,两个肌腱撕裂/缺陷和collagenase-induced病变的一般研究。庄等人表明intratendinous同种异体msc、植入撕裂和缝合兔跟腱,改进(加速)的组织学和生物力学参数在肌腱愈合的早期阶段28]。在胶原凝胶支架的体外,然后植入兔肌腱,异位钙化(由于骨)被发现在28%的情况下,无论细胞的播种密度(29日]。在后续研究中,作者指出,在缝合线碱性磷酸酶活性升高但只有当细胞在三维构造,而不是在一个单层(30.]。作者的结论是,成骨细胞的增殖是由于体外因素。巴特勒等人提倡低播种密度,与最终的文章而不是缝合线和增加凝胶的I型胶原蛋白海绵和他的团队产生bioscaffolds改善修复刚度和提高部队失败(31日]。没有异位钙化与这种技术生产的。欧阳等人证明了PLGA支架,去籽与同种异体msc、兔跟腱修复1厘米缺陷与改善抗拉刚度而非细胞支架。然而,与组织工程肌腱bioscaffolds相比只有62%的抗拉刚度控制手术修复肌腱在12周32]。

在兔子bone-patellar-bone ACL缺损,很快等人表明,自体骨髓(bm) msc相比改善了骨锚的osteointegration管制。然而,年轻的模块和贪污刚度减少(33]。Synovium-derived干细胞也可以改善osteointegration ACL tendon-bone治疗(34,35]。欧阳等人的骨髓基质细胞板组装在一个保利l-lactide(丙交脂)脚手架和产生一个工程韧带在很大程度上是I型胶原蛋白(36]。合并丙交脂脚手架的MSC是更强大和更比非细胞控制功能。

当前的ACL重建实践通常利用同种异体肌腱汽车或经历一个长期的重建和血管再生的过程。魏等人转染bmMSCs adenoviral向量表达TGF -β1 / VEGF165,然后植入兔肌腱ACL支架(37]。治疗肌腱证明加速重建、血管生成和提高机械性能与控制。

在体内collagenase-induced病变的研究中,Lacitignola等人表明,自体bmMSCs和骨髓单核细胞(bmMNCs)可以intratendinously注入屈肌腱,和两个生产有效的肌腱再生(38]。同样,Crovace等人证明intralesional msc I型胶原蛋白再生比控制肌腱,这有更多的III型胶原蛋白(39]。没有钙化或异位组织系列超声波或尸检报告的这些或很多类似的马病变的研究30.,40]。

msc现在马良种的行业作为治疗干预治疗superficialis屈肌腱牵向前(FDS)病变。这种伤通常的生涯,并与常规治疗复发率为56% (41]。Pacini等人治疗11马FDS病变,与目标intralesional注入msc和9马匹恢复(42]。同种异体马脂肪msc已经成功地用于治疗14腱子病变衰退与FDS 16马没有并发症(43]。在一个对照试验史密斯等人1000万年证明intratendinous注入自体bmMSCs导致显著改善肌腱横断面积,多孔性,抑制模式,和DNA含量与控制(44]。目前,超过1800匹纯种马收到病变治疗自体msc,复发率是27% (http://www.vetcell.com/),而引用复发率与传统,noncell-based治疗56% ()。没有报告病例的异位组织生产系列超声波检测。十二匹马已经经历了(肌腱)17日公之于众,这揭示了好的治疗以最小的炎症细胞,卷曲胶原纤维组织,没有异位或肿瘤组织(45]。

综述论文的作者正在进行第一阶段试验的使用同种异体间充质基质细胞治疗人类慢性跟腱附着点病变(数据(耐火材料)3和4)。

2.2。胚胎干细胞

胚胎干细胞(ESCs)与更大的可塑性和多能细胞增殖能力比成人msc。这意味着他们可以提供一个无限供应的msc和结缔组织祖细胞。msc做提高肌腱的架构,但并没有引起肌腱再生的程度,是在胎儿肌腱受伤46]。ESCs的缺点是他们的能力形成畸胎瘤。陈等人首先显示肌腱再生可以通过在体外分化成msc然后tenocytes [47]。这些研究人员使用异种移植模型与人类的ESCs,分化成msc,然后播种前纤维蛋白支架植入老鼠髌腱模型。hESC-MSCs有更好的结构和力学性能比控制。hESC-MSCs仍然可行的腱伤现场至少4周和分泌人类胎儿tendon-specific矩阵组件和分化的因素,然后激活内源性肌腱再生过程。没有异位组织或畸胎瘤报告在这项研究中,但作者认为发现钙化(报道)在他们的一些其他情况下髌腱纤维蛋白ESC支架。作者得出结论,提高差异化ESCs所需技术用于bioscaffolds肌腱修复。在马的盲安慰剂对照的随机试验的ESCs collagenase-induced病变,intratendon注射未分化的ESCs的改善组织架构,肌腱大小和肌腱线性光纤模式(48]。八匹马随访超声和MRI扫描,和没有钙化或畸胎瘤生产。

诱导多能干细胞(iPS细胞)是由nonpluripotent体细胞重编程,如真皮成纤维细胞的转染干细胞基因等,原癌基因,sox-2 oct-4, klf-4。这样就避免了胚胎干细胞相关的伦理问题,但目前没有临床试验使用“诱导多能性”细胞或ESCs在肌腱的研究。

2.3。Tendon-Derived细胞

直到最近,很少有人了解肌腱细胞的特点及其前体。2007年,Bi等人从ECM分离出一种罕见的细胞群利基,并演示了clonogenicity,自我更新,和多功能分化能力20.]。人口的细胞显示,这些属性的异质性,因此被称为肌腱干细胞/祖细胞(TSPCs)。这些细胞驻留在一个利基,包括实验(Bgn)和fibromodulin(作用),进而控制由调制BMP活动TSPCs的命运。低水平的Bgn Fmod ECM与骨生成相关联,可以发现在病变的20.]。TSPCs没有tendon-specific标记识别,但骨髓msc相比,他们高度表达Scx tendon-related因素,薪酬,Tenascin-C。当注入老鼠,比bmMSCs TSPCs更有可能形成腱,优先形成骨。Tempfer等人检查人体肩袖肌腱和孤立的细胞表达scleraxis和CD133的标记内皮细胞和造血干细胞(49]。作者认为,这些血管周的血管肌腱腱细胞,激活了肌腱修复。需要进一步表征这些细胞建立干细胞特性。目前,没有发表的试验使用tendon-derived干细胞/祖细胞(TSPCs)腱工程。

自体tenocytes可以收集并扩大,之前再植术。曹等人,2002年播种PLGA支架与自体tenocytes成功修复母鸡profundus肌腱缺损(屈肌腱牵向前50]。梗塞部位支架对齐的胶原蛋白,83%正常肌腱的力量,而非种子的支架只有正常强度的9%。同样,自体tenocytes被播种在猪小肠黏膜下层和I / III型拼贴bioscaffold (ACI-Maix),修复兔肌腱套模型(51]。随机对照试验的兔子腱子病变衰退胶原酶模型,陈等人表明,自体tenocytes(从肌腱或epitendineum组织)改善肌腱重建,组织学结果,胶原蛋白含量,抗拉强度52]。改进的I型胶原表达的自体tenocytes,并不影响III型胶原蛋白和分泌蛋白富含半胱氨酸(SPARC)表达式。I / II期临床试验的自体tenocytes扩张,在25个学科与肱骨外上髁炎53),证明了改进的握力,可以减轻疼痛,减少快速DASH得分超过六个月的跟踪(在新闻)。没有异位组织,肿瘤,感染,或其他并发症报道。自体tenocyte植入(ATI)是目前在澳大利亚,和超过100个程序没有进行报道的并发症(个人沟通)。腱收割通常Trucut针,进行捐赠站点通常是髌腱,和超声指导建议。在运动员weigh-bearing玩体育,miniopen活检palmaris长肌肌腱的手腕是首选肌腱施主能级。这些活检需要技术技能和温和的入侵。目前,在荷兰,注册正在进行双盲随机对照试验评估ATI的功效与跟腱附着点病变90例(图5)。

2.4。真皮成纤维细胞

真皮成纤维细胞(足协)用于组织工程由于其丰富的供应,易于收获,reprogrammability。他们multi-differentiation潜力,发展成大脑,神经胶质,肌肉,脂肪血统(17]。体外实验表明承诺在肌腱工程(54,55]。关注有关足协在肌腱工程使用的是疤痕组织的生产。在对照试验中,邓小平等人显示的重要性,应用静态机械应变在PGA构造播种真皮成纤维细胞(足协)。14周后,组织学显示纵向排列的胶原蛋白和应变纺锤状细胞群,而无序和随机排列胶原纤维组织和减少失败的力量控制(无压力)(56]。研究人员还比较了组织学与tenocytes PGA支架播种,报道没有区别(细胞来源54]。当静态张力应用到足协在生物反应器中,细胞产生I型和III型胶原蛋白,但其他相似tenocytes不能确认,因为没有tenocyte-specific标记。

康奈尔大学等人证明了足协可以扩大,延伸,胶原蛋白诱导躺在类似的方式tenocytes (57]。在十二个前瞻性研究课题与耐火肱骨外上髁炎(“网球肘”),这些研究人员植入10×10⁶足协与精确制导超声波intratendinous注入。在6个月随访,提高残疾分数和超声波肌腱参数(在一个主题。然而,collagen-producing成纤维细胞与富含血小板血浆管理,已改善治疗临床试验报告(58,59]。随机试验的60例膝病变,比较超声引导intratendinous注入等离子体控制的真皮成纤维细胞治疗和更快的反应大大增强减少疼痛和改善功能在治疗组(60]。一个病人在治疗组有经验的腱断裂,和随后的活检显示相对正常肌腱组织与I型胶原蛋白和tenocytes正常形态,并没有注意到异位组织。

目前还没有当前注册试验使用真皮成纤维细胞tendon-ligament工程(图6)。

3所示。基因治疗

干细胞的治疗可塑性意味着特定转录因子可以导致引进重组和表型转换61年]。大师转录因子的肌腱血统尚未被发现。Scleraxis (Scx)是研究最多的潜在标记neotendon形成发现日期(18]。然而,其他候选基因包括SIS1 SIX2, EYA1, EYA2, THBS4, TNMD [62年,63年),表明,MSC分化成neotendon由smad8表达式,但作者认为这是正常骨生成的抑制途径诱导骨形态发生蛋白2 (BMP2) [63年]。

干细胞可以分泌生长因子基因修改的自分泌和旁分泌的影响,从而导致间充质干细胞(MSC)招聘、MSC分化成tenocyte血统,和胶原蛋白合成。然而,似乎没有具体tenogenic生长因子尚未被确认。大量的蛋白质已被证明诱导neotendon形成包括纤维母细胞生长因子(FGF) 2、转化生长因子(TGF)β胰岛素样生长因子(IGF) 1,血管内皮生长因子(VEGF)、血小板源生长因子(PDGF)和BMP总科的成员(如生长和分化factors-GDFs) [40,64年- - - - - -67年]。VEGF的地方政府改善肌腱血管再生,但不是贪污力学[34,68年]。TGF -β1促进跟腱强度改善再生通过调节胶原蛋白我和III合成,形成交联,矩阵重构[69年]。

因为大多数生长因子有限制生物半衰期,缓释制剂或短暂msc分泌的愈合和再生过程中是必需的。一些动物研究已经证实,短暂的生长因子的表达包括TGF -β1、GDF5和igf - 1产生一些改善肌腱组织学、生物力学,或愈合率69年- - - - - -71年]。然而,大多数需要病毒载体基因传递方法与相关的潜在风险包括免疫排斥,不受控制的转基因表达,和插入突变24]。目前,没有注册临床试验使用基因修饰细胞治疗肌腱疾病。

4所示。Bioscaffolds

目前,自体肌腱或异体肌腱移植肌腱缺损的首选支架选择需要外科重建或增大。因为肌腱有相似的组织学和物理性质韧带(连接骨头的骨头),有相当大的重叠和交换脚手架技术这两个结构之间。在临床实践中,同种异体肌腱汽车或首选的供体组织韧带修复的首选,主要是因为肌腱是更大、更方便,可以牺牲与发病率低于韧带捐助网站。

临床需要考虑手术脚手架例子包括(我)一位上了年纪的病人痛苦的慢性退化巨大的肩袖肌腱撕裂,谁有质量差的组织(由无对手的肌肉收缩进一步收回)高基本外科修复失败的机会。(2)一个年轻的职业运动员,高档前交叉韧带(ACL)损伤,可能只有经历温和无痛膝关节不稳定旋转速度时,但伤害是有效的生涯。

潜在的合成支架提供临床和成本效益在现有的嫁接技术,由于加速愈合没有收获发病率,住院和康复时间缩短。组织工程支架材料适合细胞播种(“bioscaffolds”)被归类为天然或合成。自然bioscaffolds包括胶原蛋白、小肠黏膜下层和丝绸纤维,而大部分的合成bioscaffolds来源于poly-l-lactic酸(PLA)和poly-lactic-coglycolic酸(PLGA) [72年,73年]。bioscaffold设计的重要因素包括生物相容性,生物降解率,力学性能,孔隙度对细胞渗透,营养物质传输,ECM的生物作用[18]。I型胶原凝胶已经被研究最多的bioscaffold类型。播种密度影响机械稳定性和矩阵的细胞排列和重组74年]。增强了胶原蛋白凝胶体外播种和解放军或交联胶原蛋白杂交dicatechol去甲二氢愈创木酸(NDGA) [75年]。目前,没有能够实现类似tenocyte-collagen脚手架结构力学性能本机肌腱(74年]。

ACL脚手架必须本机韧带生物力学匹配,和移植必须允许骨性附件目前的外科技术。Cartmell和邓恩潜在ACL支架在体外通过decellularizing髌腱同种异体移植物抗原性降低然后播种与成纤维细胞的移植76年]。这些修改移植有可能发展成机械功能交付车辆细胞,基因治疗载体,或其他生物制剂。丝正成为一种很有前途的材料为结缔组织支架。Sahoo和他的同事们开发了一种合成涂层支架系统生物活性基本(b) FGF-releasing超细PLGA纤维在机械强劲缓慢降解脱胶针织microfibrous丝支架(77年]。bFGF刺激MSC增殖和tenogenic分化,由此产生的胶原蛋白生产导致增强的肌腱的力学性能模拟。

目前,还没有注册临床试验使用梗塞部位支架修复肌腱或韧带。

5。Mechanostimulation

在临床实践中,运动康复是一个合理有效的干预治疗病变;然而,精确的运动处方(频率、振幅和强度)和运动类型(偏心,同心或拉伸)还没有完全建立(78年]。机械负荷的肌腱是产生一个营养细胞反应与干细胞增殖和分化成肌腱祖细胞,细胞外基质的沉积导致增加(20.,79年,80年]。有一个相关的增加scleraxis upregulation细胞分泌细胞因子,包括TGF -β和IGF-I18,81年,82年]。

在体外,加载的类型和轴bioscaffolds影响细胞反应。压缩加载导致更多的软骨组织的形成,而剪切应力产生增加基质金属蛋白酶(金属蛋白酶- 1和3)在兔肌腱成纤维细胞,导致破坏矩阵(83年,84年]。重复加载,在更高的构造菌株,结果在铂族元素的生产₂BMP2,导致分化成nontendon血统(85年,86年]。张和王证明体外兔肌腱在0.5赫兹的单轴加载12小时调节tenogenesis和I型胶原蛋白的生产菌株4%,但是在8%应变增加脂肪形成和骨生成。

重复单轴机械拉伸的播种bioscaffolds增加ECM生产和纤维排列的细胞系,包括培养肌腱成纤维细胞、孤立的肌腱成束,真皮成纤维细胞和msc。陈等人发现,贫穷的结果导致当压力应用细胞播种后的头三天蚕丝蛋白矩阵(87年]。作者得出结论,先决条件包括建立细胞间接触和足够的ECM前压力是应用。

最优机械刺激肌腱bioscaffolds尚未建立政权,但是一些研究已经表明,加载失败导致增加6倍压力(88年]。未来细胞bioscaffold设计需要一个多学科策略结合细胞技术,工程支架,和机械刺激31日]。

6。总结

目前临床治疗肌腱缺损和慢性病变的有效只是中等。肌腱血管不当时,相对非细胞,再生潜力有限。肌腱愈合是长期和结果生物容易reinjury劣质疤痕组织。外科重建或增加目前支架通常与施主能级相关发病率和通常需要漫长而昂贵的术后康复。需要新疗法,和细胞治疗提供巨大潜力由于结缔组织再生的能力,改进的理解所需的属性梗塞部位bioscaffolds,和精密的缓解与微创经皮植入引导注入。目前的研究范围从完全分化tenocytes多能细胞,但尚未确定治疗tenogenesis理想的细胞类型。ESCs细胞系,如有更大的力量和增殖特性,但也有更多的并发症包括tumorogenesis潜力。msc提供一些承诺在肌腱工程由于其增殖能力和潜在的基因改造分泌tenogenic生长因子。msc也免疫抑制同种异体,无需使用主机活检如果nontissue-matched细胞。MSC收获理想的细胞来源用于tenogenesis尚未确定。 Ectopic bone formation has been reported in MSC-seeded tissue-engineered tendon bioscaffolds, but this complication appears to be due to in vitro factors [31日]。意想不到的分化没有报道intratendinous注入腱子病变衰退大型动物研究或治疗中使用匹纯种马。肌腱和韧带的修复缺陷,理想的组织工程bioscaffold,播种密度和机械刺激的首选模式对体内和体外播种是未知的。

真皮成纤维细胞是nonhomologous细胞,具有简单的优势与微创活检收获。然而,缺乏tenocyte标记和组织学确认当前的研究很难确定微观tenogenesis相似之处成纤维细胞和tenoblasts导致如此。自体tenocytes收获过程(ATI)入侵,和tenocytes增殖潜力有限,但没有意想不到的分化的风险。尽管ATI的安全出现了,随机对照试验的结果来确定功效是等待。在一项研究中比较tenocytes腱鞘成纤维细胞,脂肪tissue-derived msc、和bmMSCs治疗兔屈肌腱缺损,小补播的能力有一个脱细胞肌腱支架(89年]。然而,其他研究已经表明,腱鞘成纤维细胞(tenoblasts)拥有一个扩散速率大于tenocytes [49,50]。

有大量尚未发现我们对角色的理解细胞疗法在治疗肌腱疾病,目前并没有足够的数据确凿地证明这些疗法是安全的和有效的。然而,这种技术似乎蕴含着巨大的希望和可能会在不久的将来成为一个重要的临床治疗骨科,运动,和肌肉骨骼医学。

利益冲突

不存在竞争的经济利益。

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