神经干细胞在果蝇:分子遗传机制正常大脑神经异常增殖和肿瘤的形成

文摘

神经干细胞在果蝇目前最好的理解干细胞生物学模型系统在正常发展和在异常脑肿瘤干细胞的发展。在果蝇大脑发育,神经干细胞的增殖活动称为成神经细胞产生视叶和中央大脑神经节,和不对称细胞分裂增殖的关键特性。背后的分子机制的不对称细胞分裂成神经细胞自我更新和产生分化后代的血统被广泛的研究,包括两个主要的蛋白复合物,保持极性的顶端复杂和控制主轴方向和组成的基底复杂的细胞命运决定因素及其适配器隔离区分子细胞在有丝分裂。最近的分子遗传学工作建立了果蝇成神经细胞作为神经肿瘤干细胞模型摄动的关键分子机制控制成神经细胞增殖和细胞命运的决定因素的不对称隔离导致脑瘤的形成。识别新的候选基因控制成神经细胞自我更新和分化以及功能分析这些基因在正常和肿瘤发生的条件的组织方式现在可以通过全基因组转基因RNAi屏幕。这些细胞和分子的发现果蝇可能提供有价值的遗传关系分析哺乳动物神经干细胞和肿瘤生物学。

1。介绍

干细胞发挥核心作用的过程中成长和发展的多细胞生物,他们确保代一个庞大而多样化的细胞类型,以及提供维护组织内稳态的1- - - - - -3]。近年来干细胞的遗传模型系统果蝇已经成为一个优秀的模型研究的细胞和分子机制是干细胞功能的基础。具体来说,神经干细胞果蝇,称为成神经细胞由于历史原因,目前最好的和最广泛使用的模型系统为理解干细胞生物学在正常发展(4,5]。此外,果蝇神经干细胞也变得有用对于理解大脑肿瘤干细胞的细胞和分子基础,由于失控的干细胞分裂6,7]。在本文中,我们专注于神经干细胞增殖的细胞机制在中央大脑和视觉的叶果蝇在正常情况下,现在的洞察分子元素的当前状态,控制这些神经干细胞的增殖作用在大脑发育的过程,探讨神经干细胞控制机制的改变导致overproliferation和大脑肿瘤形成。

2。神经干细胞在果蝇:中央大脑的成神经细胞和视叶

的大脑果蝇可分为成对视叶和中央大脑,和这两个神经元结构源于成神经细胞。这两组的成神经细胞,成神经细胞,引起中央大脑中更详细地研究了(图1)。有两种类型的中央大脑成神经细胞,I型和II型。更丰富的I型成神经细胞分层从腹侧头neuroectoderm在胚胎发生和经历20轮的增殖活动产生限制数量的大脑神经元构成的幼虫。随后这些成神经细胞进入静止在胚胎阶段16,后来二龄幼虫在幼虫发育阶段,他们重新进入细胞周期生成绝大多数成人大脑的神经元(8- - - - - -15]。大多数中央大脑成神经细胞的增殖活动在胚胎和胚胎阶段相当依赖不对称细胞分裂成神经细胞的自我更新和产生一个小的女儿叫神经节母细胞(GMC),经历了一个细胞分裂产生两个postmitotic女儿细胞分化成神经元或胶质细胞(2,16- - - - - -18)(图2(一个))。其他特殊类型的类型我发现NB的蘑菇体和视叶19- - - - - -21]。

图1

果蝇 果蝇 的示意图表示第三龄神经系统的发展幼虫的大脑。在胚胎发育成神经细胞,大脑的可分为成对视叶(OL)侧面的两个半球,大脑中央(CB),位于内侧的OL,腹神经索(VNC)。我成神经细胞类型中最丰富的CB和VNC。II型成神经细胞位于背内侧表面的半球。

(一)

(b)

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图2

2 16 18 的感觉 22 26 神经干细胞/成神经细胞(NB)接受两种类型的自我更新的细胞分裂:对称(扩散)和/或不对称(区分)。(a) I型NB自我更新,还会生成一个神经节母细胞(GMC)只有一次分裂产生两个postmitotic女儿细胞分化成神经元或胶质细胞(,- - - - - -]。(b) II型颈板的NB启动表达基因并成为一个中间神经前体(输入),与每个部门进行自我更新的不对称分裂,从而导致一个输入和一个GMC [- - - - - -]。II型NB产生更大的血统而I型NB。

除了大部分的这些所谓的I型成神经细胞较小的一组II型成神经细胞位于dorsoposterior和medioposterior地区每个两个中心的大脑半球每个半球(8);这些成神经细胞明显不同的增殖活动显示了神经细胞增殖的一个有趣的放大。与我成神经细胞的类型,在II型成神经细胞增殖较小的子细胞启动颈板基因的表达的感觉并成为一个中间神经前体(输入),经历了一个有限数量的重复自我更新的不对称分裂,与每个部门产生一个输入和一个GMC [22- - - - - -26)(图2 (b))。由于放大扩散通过输入,II型成神经细胞可以产生血统的神经元明显比我成神经细胞类型的规模更大。

光叶的成神经细胞也源自neuroectodermal细胞;然而,的发展视叶neuroectoderm和的方式视叶从这个neuroectoderm成神经细胞分化与中央大脑的情况不同。视叶来源于胚胎光学基板,在幼虫阶段形成两个扩散中心毗邻中央大脑内视间叶原基外视间叶原基。内视间叶原基,神经上皮的细胞开始分裂对称扩大潜在的前体细胞,后来转变成视叶成神经细胞在有序和高度本地化的方式面对一波又一波的颈板基因表达,遍历神经上皮(19,35- - - - - -37]。之后形成,视叶的神经源性模式和扩散成神经细胞开关进行有限数量的不对称细胞分裂产生神经元后代的方式是相似的,但不相同的不对称分裂成神经细胞在大脑中央(21,27,28,38)(图3)。

图3

致命的鳞甲 21 27 28 神经发生在视叶开发的示意图表示。在幼虫发育从神经上皮的过渡(NE、橙)成神经细胞(NB、蓝色)。NE细胞进行对称与水平轴方向扩散,扩大前体细胞的数量和产生不对称分裂NB(绿色)。这是针对颈板波。NB中值与垂直轴方向进行不对称分裂,由于明显的亚细胞定位的顶端(极性蛋白,红色边界)和基底(细胞命运决定因素及其适配器蛋白质,紫色的边界)复杂,产生的神经母细胞(gmc),进一步,神经子细胞有丝分裂。大多数中央大脑成神经细胞在胚胎和胚胎阶段进行不对称细胞分裂(,,]。

3所示。中央大脑神经细胞增殖的分子机制和光学成神经细胞

背后的分子机制的不对称细胞分裂神经干细胞自我更新和产生分化后代的血统已经广泛的研究在中央大脑的成神经细胞2,39]。从时间的角度来看,每个不对称细胞分裂连续可分为三个步骤,即建立一个极性轴在间期,其次是适当的主轴定位在由不对称的发生有丝分裂,最后定位成神经细胞的细胞命运的决定因素,他们的产业只有一个最后的两个子细胞的有丝分裂40,41]。从分子的角度来看这些连续的步骤涉及两个主要蛋白复合物:顶端复杂和基底复杂。

顶端复杂的成员包括PDZ domain-containing蛋白质PAR3 PAR6和蛋白激酶典型PKC (aPKC) [42- - - - - -48)积累在顶端细胞皮层有丝分裂和之前也参与的不对称分区基本决定因素(2,49]。其他适配器蛋白质构成这个复杂的蛋白质Inscuteable [50,51)联系PAR3-PAR6-aPKC进一步包含heterotrimeric G蛋白的蛋白质复合体亚基,G(52- - - - - -55),和适配器蛋白质Inscuteable伙伴,针(56- - - - - -58]。针脚蛋白质与microtubule-associated dynein-binding蛋白质、泥浆为星体微管提供皮质附件网站维护apical-basal取向的有丝分裂纺锤体59- - - - - -61年]。果蝇成神经细胞有丝分裂纺锤波的形状都不对称,顶端微管的紫苑在哪里比基底同行,这导致不对称的细胞分裂,因为它的结果在两个不同大小的子细胞(51,62年,63年]。有趣的是,该网站的胞质分裂最近被证明是由另一个皮质通路介导的顶端针-泥浆复杂。这里卵裂沟蛋白质和肌凝蛋白将进入基底细胞的一部分,即使在有丝分裂纺锤体假设的不对称。此外,在突变体与异常轴取向但正常皮层极性,或者在纺锤体的形成受阻的苍蝇,皮质不对称,以及随之而来的卵裂沟仍然建立本身通常(49,64年)(图4)。

图4

果蝇 α 不对称细胞分裂的成神经细胞。顶端(红色)和基底(蓝色)蛋白质是不对称地隔离在皮质的成神经细胞的有丝分裂。顶端复杂的成员参与的不对称分区基础因素,建立细胞极性和有丝分裂纺锤体的正确方向。顶端aPKC组成的复杂、Par3 Par6有关G通过Inscuteable i-PINS-MUD复杂。基底复杂由细胞命运的决定因素,米兰达,普洛斯彼罗,乳臭未干,麻木。

基底复杂的成员包括细胞命运决定因素麻木,普洛斯彼罗,乳臭未干的成神经细胞分裂过程中不对称地隔离到GMC [4,5,7,65年- - - - - -67年]。在有丝分裂期间,这些细胞命运决定因素是暂时性的集中在基底皮质新月成神经细胞,随后隔离不对称gmc。内吞作用的蛋白质麻木的组织抑制剂Notch-Delta信号隔离细胞命运的决定因素,是第一个不对称特征果蝇(68年- - - - - -73年]。平动抑制剂顽童(脑瘤)以及(我成神经细胞型)homeodomain转录因子普洛斯彼罗也不对称地隔离到GMC适配器蛋白质的协助下米兰达(29日- - - - - -32,74年- - - - - -80年)(图4)。GMC,普洛斯彼罗把它压制的核基因和诱发细胞循环神经分化的基因。乳臭未干的小孩被认为行为既是转化抑制因子和细胞生长的抑制剂以及监管者的转录因子Myc和微- rnas;然而,乳臭未干的精确机制调节细胞命运(不知道80年- - - - - -82年]。与I型成神经细胞,Asense-negative II型成神经细胞不表达普洛斯彼罗,因此,普洛斯彼罗不隔离。他女儿在II型成神经细胞分裂细胞,这可能导致的持续增殖活动。他在这些血统。这限制了可在有限的增殖潜力轮不对称分裂是由转录因子御寒耳罩(维护26,75年]。

分子机制,控制非对称的有限数量增殖分化成神经细胞的视叶被认为是类似于那些在II型成神经细胞谱系的inp中央大脑,但是,这还没有详细研究。相比之下,大量的信息可以在分子控制neuroectoderm转换成神经细胞发生发展中视叶。最初和成神经细胞形成之前,neuroectodermal细胞保持在他们的对称分裂模式Notch信号,也可以防止他们转换成神经细胞(83年,84年]。但是,在空间动态上皮neuroectodermal细胞和成神经细胞之间的过渡区,切口活动减少,高水平的三角洲是观察到的85年- - - - - -87年]。神经上皮细胞和成神经细胞之间的转变发生在颈板波的响应致命的鳞甲(l 'sc)表达式扫过其背后的神经上皮和树叶进行不对称分裂成神经细胞(38,88年)(图3)。JAK / STAT和EGFR通路参与这一波的控制的进展85年]。此外,神经上皮细胞的分化成神经细胞在该区域已被证明涉及Salvador-Warts-Hippo(片)信号通路86年]。值得注意的是这种转变从对称分裂神经上皮的细胞不对称分裂成神经细胞类似于从自我更新转变为神经源性神经干细胞在哺乳动物大脑皮质的发展。

4所示。成神经细胞异常增殖及脑部肿瘤的形成

经典的遗传屏幕已经确定的基因等乳臭未干的小孩,(2)gl,了解地理,致命的(2)巨大的光盘,和致命的(3)恶性脑瘤作为有效的肿瘤抑制基因。果蝇突变这些肿瘤抑制基因开发肿瘤overproliferation大脑等组织或者成虫的光盘39,89年- - - - - -93年]。在这些经典的遗传学研究的基础上,基于成神经细胞的增殖的细胞和分子分析在正常情况下,最近的分子遗传学工作现在已经建立果蝇成神经细胞作为一个优秀的模型系统的理解的机制,构成神经肿瘤干细胞(4,5]。有趣的是,最近的调查显示成神经细胞的分子机制,控制非对称细胞分裂中央大脑和那些控制neuroectodermal扩张/过渡视叶容易失调可导致脑瘤的形成。

公司之间的联系提供不对称细胞分裂和脑瘤的形成建立了中央大脑成神经细胞(图5(一个))。事实上,监管机构的不对称细胞分裂作为肿瘤抑制果蝇成神经细胞。因此,在任何的一个关键突变不对称地隔离细胞命运决定因素普洛斯彼罗,麻木,或者顽童导致脑瘤,即使这些突变仅限于个人成神经细胞克隆(24,29日- - - - - -32]。在缺乏任何这些细胞命运的决定因素,敏感的自我更新和分化之间的平衡被认为是摄动成神经细胞,直接或间接导致肿瘤成神经细胞自我更新的一代”。“不间断的这些错误指定“肿瘤”成神经细胞以及故障响应信号,通常在终止成神经细胞增殖的幼虫阶段,导致无限增殖(32- - - - - -34]。有趣的是,II型血统含有交通放大inp似乎特别容易受到肿瘤的形成。突变乳臭未干,麻木和御寒耳罩在这些血统导致剧烈和不受控制的膨胀成神经细胞增殖数量”肿瘤。”的一个重要特性的突变引起的脑部肿瘤不对称细胞分裂成神经细胞的监管机构是不受控制的生长潜力保持脑组织移植后突变成正常主机(图5 (b))。事实上,在移植到野生型成人主机,普洛斯彼罗,麻木,和乳臭未干的小孩突变体脑组织形成恶性肿瘤和转移,这些肿瘤可以通过后续的筛选标准维护到主机(32,33,94年]。在这方面它是有趣的顽童指出人类同源染色体(95年,麻木96年],普洛斯彼罗(97年)已被证明有连接到癌症的形成,因此结果与研究有关果蝇肿瘤发生也可以理解哺乳动物肿瘤发生有关。

(一)

(b)

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图5

Drosophilae 24 29日 32 乳臭未干的小孩 普洛斯彼罗 麻木了 32 34 成神经细胞异常增殖及脑部肿瘤的形成。(一)(上),野生型“正常的”成神经细胞,进行监管的自我更新和分化过程生成神经元或神经胶质细胞。在蛹的阶段这个扩散出口。(底部),提供在中央大脑不对称细胞分裂成神经细胞幼虫的大脑与击倒或敲除细胞命运的决定因素导致脑瘤的形成(,- - - - - -]。干扰自我更新和分化之间的平衡结果自我更新一代的成神经细胞瘤和无限增殖。(b)(左)(右)相比,野生型幼虫大脑细胞命运的决定因素(//)突变,overproliferated大脑。从后者结果移植的解剖GFP-labeled成神经细胞在肿瘤形成主机苍蝇和随后的转移(- - - - - -]。

致瘤的生长也由于肿瘤抑制基因突变发生在光叶。例如,突变的肿瘤抑制基因l (3) mbt最近已被证明导致视叶增生(98年- - - - - -One hundred.]。然而,在中央大脑的情况相比,这种增生的主要原因不是由于特异表达成神经细胞的增殖,也不是一个不对称的结果隔离视叶成神经细胞的细胞命运决定因素l (3) mbt突变体。对称分裂的,而超增殖神经上皮的细胞在扩张阶段发生在这些突变体进而导致失控的一代的数量视叶成神经细胞。在分子水平上,这种不受监管的overproliferation视叶l (3) mbt突变引起的,至少部分由片脱抑制靶基因的信号通路。因此,实验的镇压片信号或增加其下游的表达目标繁殖视叶类似的大规模扩散l (3) mbt突变体(One hundred.]。而广泛的研究指向片通路的重要性及其下游目标肿瘤发生的l (3) mbt突变体,肿瘤发生的过程可能会涉及到合并后的不平衡等其他几个信号通路Notch通路(83年,85年,101年- - - - - -103年),JAK-STAT通路(38),和其他发育控制通路,其中一些在生殖系(99年]。结合的研究大脑中部overproliferation成神经细胞,这些研究清楚地表明,不同的细胞和分子事件会导致神经干细胞脑瘤的形成果蝇。因此,不同的初始的事件级联幼虫大脑成神经细胞和视叶overproliferating细胞的成神经细胞最终会导致类似的结果导致脑瘤的形成(104年,105年]。

5。全基因组屏幕为神经干细胞控制元素

监管机构的基本角色的神经干细胞分化和维护操作已经被证明在大脑发育成神经细胞在正常和异常的大脑肿瘤形成,深入分析了分子间相互作用的分子作用方式和合作伙伴是十分重要的。几个成功的尝试已经在最近的过去,确定新型候选分子参与了神经干细胞的维护和分化在全基因组水平同时使用微阵列技术和转录目标识别(31日,106年,107年]。然而,大多数这些新型候选分子的功能相关性仍然是未知的。一个有用的方法来理解这种确定候选基因的功能相关性,是用于击倒目标RNAi方法各自基因的表达在神经干细胞,在活的有机体内,直接与周围环境和交互利基完好无损。这种方法是完全可行的果蝇现在可以使用,因为全基因组转基因RNAi库,允许候选基因功能分析组织的方式(108年]。

在最近的一次全基因组研究的自我更新果蝇成神经细胞,转基因的RNAi二进制Gal4-UAS系统是用于调查所有已知的作用果蝇基因在成神经细胞(30.,109年]。在果蝇,GAL4-UAS系统(110年,111年)经常被用来分析新发现的发育基因的功能。这项技术是基于两种不同的转基因菌株之间的相互作用,激活和效应。在一个激活酵母的基因转录激活GAL4被放置在一个特定的启动子的控制下,而在效应线感兴趣的基因融合GAL4 dna结合主题的(上游激活序列,“无人飞行系统”)。效应基因转录活跃只有当苍蝇携带它穿过一个激活的,从而效应基因的表达模式是由GAL4活化剂。当然,这允许控制异位效应基因的表达。在研究Neumuller et al .,共有超过12000的基因分析,大约600个候选基因,显示RNAi-dependent缺陷成神经细胞自我更新或在他们的神经分化后代。基于精确量化的功能丧失表型和层次聚类以及分子间相互作用的数据,一组代表分子功能网络元素参与的控制自我更新和分化成神经细胞。这些网络的分析,将揭示转录监管机构的关键角色的交互集和染色质重塑复合物的控制不对称细胞分裂、胞质分裂,细胞生长和分化的果蝇大脑。值得注意的是数据集从这个RNAi屏幕是获得高纯度哺乳动物干细胞的基因表达,从而有可能提供有价值的遗传关系分析哺乳动物干细胞和肿瘤生物学(109年]。

6。结论

已经取得了很大的进展在理解背后的细胞和分子机制的增殖和细胞命运的决定果蝇大脑成神经细胞模型。这种进步是最近的一个令人惊讶的方面证明关键分子控制元素参与非对称细胞命运决定在正常成神经细胞谱系也neuroblast-derived大脑肿瘤形成的中心元素。进一步的研究在果蝇和其他模型系统需要确定自我更新和分化的过程如何运作正常的神经干细胞和神经肿瘤干细胞。幸运的是,非凡的保护主要转录苍蝇和人类之间的控制和信号通路使这些神经干细胞的研究果蝇在人类干细胞生物学方面极具价值。因此,调查在哺乳动物系统集中在这些关键因素的角色已确定的神经干细胞的增殖果蝇可能是一个网关对于更好地理解许多人类癌症和进一步开发治疗性设计。此外,良好的理解机制肿瘤发生的扰动的神经干细胞显然是一个先决条件任何潜在的人类神经干细胞治疗的发展。

确认

作者感谢鲍里斯Egger评论手稿。这项工作是由瑞士国家科学基金会和国家研究项目63干细胞和再生医学(406340)的128006/1。

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