组织工程韧带在前交叉韧带重建及其潜在的作用

文摘

组织工程是一个新兴学科,它结合了科学和工程的原则。它提供了无限的自然来源组织替代品和通过使用适当的细胞,仿生支架,和先进的生物反应器,可以实现可能是组织工程修复和再生的组织如骨骼、软骨、肌腱和韧带。同时韧带组织的修复和再生已经证明在动物实验中,还需要进一步的研究来提高工程韧带的生物力学性质是否扮演了重要的角色在人类的未来韧带重建手术。我们评估当前文献对韧带组织工程及其在前交叉韧带重建中的作用。

1。介绍

韧带的组织是由成纤维细胞和细胞外基质组成。而纤维母细胞是主要的细胞类型,细胞外基质主要是第三类型我和胶原和蛋白聚糖,水,和少量的弹性蛋白(1,2]。成纤维细胞分泌细胞外基质以及维护、修复、再生新组织生长。虽然没有特定的标记,以区分韧带和肌腱,总额胶原蛋白,弹性蛋白,蛋白聚糖两个组织之间以及不同类型的胶原蛋白。韧带愈合的过程是复杂的和生长因子发挥着重要的作用2]。大多数研究集中在前交叉韧带(ACL)修复是最常见的一种损伤,因此一个好的模型来说明韧带修复或再生(3- - - - - -7]。ACL中扮演着重要的角色在平滑运动和膝关节的稳定性,由于其贫穷多血管,愈合能力有限(4,5]。传统上,ACL断裂治疗使用自体、同种异体,合成聚合物制成的移植。所有这些技术有许多缺点4- - - - - -8]。

骨科有助于组织工程的专业。肌肉骨骼组织往往受伤或迷失在创伤和疾病并展示有限的治疗潜力。虽然矫形外科拥有先进的软骨替代的使用,还有待观察是否会有一个从组织替代转向组织再生(9]。组织工程提供了一个无限的自然来源组织的替代品。通过使用适当的细胞,仿生支架,和先进的生物反应器,可能可以实现组织工程修复和再生的组织如骨骼、软骨、肌腱和韧带10]。使用细胞显著提高建设质量,和体内的细胞注射到受伤的韧带可以加速放下细胞外基质的修复过程,释放生长因子,并引发必要的免疫反应(4,11]。新方法被尝试包括干细胞疗法,使用生长因子、机械加载,基因治疗为实现这一目标的终点(1,2,11- - - - - -14]。

2。韧带组织工程中细胞来源和不同的方法

同时必须使用适当的细胞类型实现功能韧带构造,对最优韧带组织工程细胞来源(4]。韧带细胞来自不同来源的不同在他们的增长,地塞米松反应,细胞表面标记物的表达。所有这些因素很重要,使组织工程师仔细地选择最佳的细胞来源,因此最大化功效[15]。的实际来源细胞,细胞的变异行为从不同的物种,通过数字,还应该考虑和动物模型实验(5,16]。可用选项间充质干细胞(MSC)或主韧带成纤维细胞来源于如ACL或内侧副韧带(制程)4,16- - - - - -19]。

干细胞是未成熟的生物细胞的增殖能力,分化和再生组织。两个主要类型的干细胞在哺乳动物胚胎干细胞(ESC),卵细胞受精后形成了几天,nonembryonic干细胞(non-ESC)。Nonembryonic干细胞也被称为成体干细胞,通常来自成年人的骨髓。有两种类型的干细胞可以从这个来源:haemopoietic,分化成血细胞,msc。msc的不成熟来源如胎盘和脐带血液仍认为non-ESCs同时胎儿干细胞被认为是一个中间细胞类型(20.,21]。

自1976年发现msc,变得更加明显,他们修复组织的能力是由于他们能够分泌可溶性因素改变组织微环境。趋化因子和细胞因子受体都牵连到骨髓间充质组织损伤的区域引导允许组织修复开始。尽管如此,几乎没有证据表明关于动员骨髓msc的机制。他们最重要的特性之一是他们无法解释的免疫学特性。成人msc表达中等水平的课程我主要组织相容性复合体(MHC)的蛋白质,但没有二类蛋白质。他们nonimmunogenicity表明不需要免疫抑制治疗如果移植到一个外源的主机(20.]。

骨髓是最受欢迎的来源用于收购mcs由于其相对容易的访问。骨髓msc的更大的msc分化转化能力相比,不同组织来源。然而,骨髓愿望是侵入性的,潜在的痛苦,与发病率和感染的风险增加有关。其他来源的msc被发现包括羊水,脐带血,脂肪组织,滑膜和腱,但目前不清楚这些血统msc可以分化成20.,22]。

3所示。间充质干细胞在组织工程韧带

文献表明,msc韧带组织工程的首选方法,因为它们可以很容易地分化成两周后韧带成纤维细胞(1,2,4,5,12,14,16,18,23- - - - - -26]。在大型动物模型实验涉及猪,msc(通道2)表现出纤维母细胞表型分化在术后24周silk-based支架(5]。大多数研究使用msc在通道25,12,27,28]。以下章节2和3在25 - 30天,兔子msc已被证明已经停止增殖,增加大小,假设一个不规则形态。然而,这可能不是真正的hMSCs [4]。有趣的是,通用电气等人发现没有区别在胶原蛋白生产使用兔子msc(通道1和2之间4]。此外,据报道,msc失去潜在的成骨分化后段5 - 6因衰老或成纤维细胞污染(29日]。这可能具有重要意义的韧带组织工程,预计MSC分化成成纤维细胞的血统,因此实现纯MSC文化。目前没有特定的标记可以准确区分msc和成纤维细胞29日]。

还有关于msc的来源问题。传统上,msc收获从骨髓和脂肪组织等其他来源和脐带血。收获的潜在作用msc韧带滑液的再生也被报道(25,30.]。msc已知数量的增加以下任何韧带损伤和退行性疾病,如关节炎(30.,31日]。程等人报道更好的结果从干细胞来源于ACL本身相比,从骨髓msc (32]。

生物反应器使用的各种组合化学、机械、电气或磁刺激加速msc分化为成纤维细胞的谱系的过程,促进新创的开发组织构造与所需组织(33]。

有许多重要的生物反应器原则必须遵守生物反应器的成功运作。生物反应器应设计在严格的无菌条件下操作,以防止污染的neotissue微生物。生物反应器应保持准确控制生理环境的组织文化。这样可以确保控制pH值等参数,氧气浓度、温度和代谢物浓度。生物反应器应该为文化提供了最基本的营养和气体。最后,生物反应器应该能够容纳两个以上的细胞类型的文化在同一时间。这是尤其相关工程复杂的组织(33]。

化学刺激技术采用一种鸡尾酒的多肽生长因子。转化生长因子-等生长因子β(TGF -β)和表皮生长因子(EGF)、TGF -β和胰岛素(也许在一个连续的方法),胰岛素样生长因子(IGF-I),碱性纤维母细胞生长因子(bFGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、血小板源生长因子(PDGF),或生长和分化因子(GDF)可以加快msc分化为成纤维细胞和提高细胞增殖和细胞外基质沉积1,12,25,27,34]。维持足够的大量的生长因子在局部组织很难直到基因转移技术的引入21]。魏等人尝试通过使转染从骨髓msc与腺病毒载体编码TGF -β1、VEGF或TGF -β1 / VEGF在外科植入实验之前ACL移植(24]。他们发现这种组合显著提高msc的性能通过促进血管生成。最好的机械性能在24周了。

机械调节另一个方法用于诱导msc分化为成纤维细胞谱系。触发细胞表面伸展受体导致激活细胞内的信号级联导致合成的必要的细胞外基质蛋白(12,27,28]。奥特曼等人为此开发了一种专门的生物反应器,发现成螺旋形地组织胶原纤维形成的方向加载(28]。Cocultures正在迅速普及推广MSC分化与成纤维细胞在一起(12,35,36]。行动的机制都是基于成纤维细胞之间的细胞间的相互作用和msc及细胞因子在三维环境中释放。差异化msc也刺激分泌更多的细胞外基质(12]。在一项研究中,筋膜缠绕在MSC-seeded ACL组织构造,同时促进细胞外基质生产,它并没有提高极限抗拉载荷和刚度37]。

实验使用电磁刺激技术已经开展,展示积极的结果。在一项研究中,一个单一的低能量激光治疗管理一只老鼠的内侧副韧带导致显著增加胶原原纤维的大小。另一项研究报告增加成骨细胞的碱性磷酸酶活性当电刺激应用于兔骨髓(33]。

Oe等人研究了韧带重建后大鼠内注入的新鲜骨髓细胞(bmc)或培养的msc部分ACL横断后1周。在4周,供者细胞中检测到切断acl在BMC和MSC组和acl几乎正常组织学展出。此外,有更成熟的梭形细胞,正常的生物力学特性和较高的TGF -βACL BMC集团的组织。他们得出的结论是,直接关节内的骨髓移植是一种有效治疗部分破裂的ACL (3]。类似的结果使用内注射已经被其他研究者报道(38]。林等人进行ACL重建在成年兔子使用自体肌腱移植物在纤维蛋白胶被涂上一层msc。在8周,观察好osteointegration生物力学测试,他们表现明显优于控制(39]。

总之,msc的低通道数量是一个很好的来源的细胞用于韧带重建。优势包括:使用自体的细胞,在实验室采购和增长的相对轻松和分化为成纤维细胞的能力在2 - 4周和分泌细胞外基质。

4所示。主要在韧带成纤维细胞组织工程

成纤维细胞是细胞的另一种选择,可以从不同的来源。库珀等人得出的结论是,ACL-derived成纤维细胞是最适合细胞的进一步研究和发展组织工程韧带与细胞来源于制程,跟腱或髌腱(40]。另一项研究比较了成纤维细胞中提取的性能完好和人类acl破裂。他们观察到细胞从破裂的ACL中提取更多的有用的韧带组织工程(17]。从其他来源成纤维细胞如皮肤也正在测试用于组织工程韧带。然而,有辩论,他们如何能从正常生理功能的改变环境(4,41]。

5。间充质干细胞和主成纤维细胞之间进行比较

通用电气等人成纤维细胞的性能相比前交叉韧带和内侧副韧带的孤立的从骨髓msc的兔子。他发现,msc的增殖率和胶原蛋白生产更高(通道1 - 37.1毫克/毫升和通道2 - 36.4毫克/毫升)与成纤维细胞(ACL 23.2毫克/毫升制程19.8毫克/毫升)。细胞存活至少6周在膝关节和MSC,生存是由于保护周围的筋膜覆盖导致轻微的免疫反应。所有三组表示等量的胶原蛋白,胶原蛋白三世α光滑的肌肉肌动蛋白(4]。刘等人还发现,msc增长速度比成纤维细胞丝支架。此外,基因表达的成绩单和生产增加MSC组相比,纤维母细胞组(16]。

6。细胞的反应不同的生物材料在组织工程韧带

干细胞通常播种或移植到构造能够提供结构支撑的三维组织生长。这些构造或支架促进组织形成通过使细胞迁移、增殖和分化9,22]。

理想的支架应该有一些关键属性。支架应能桥任何复杂的三维解剖缺陷,这可以通过使用手术经验或通过复杂的计算机绘图系统。脚手架必须提供临时机械支持,直到三维neotissue再生到足够成熟状态,组织能够承受载荷。生物可降解支架是经常的,因为周围组织的吸收防止需要手术切除。然而,吸收的速度必须镜子neotissue形成的速度。这使得支架提供一个临时的结构机械支撑,直到新成立的组织需要在机械负荷。交付biofactors多孔支架促进组织再生。孔径是重要的在促进细胞迁移、增殖、生长因子的运动。得到正确的平衡是很重要的组织再生和支架的机械性能。虽然小毛孔是低效的,更大的毛孔可以妥协支架的机械性能(21,22]。

支架可以由天然材料或合成材料。研究评估不同的组件内细胞外基质的能力来支持细胞生长。蛋白质的物质,如胶原蛋白和粘多糖等polysaccharidic材料(笑话)发现合适的细胞相容性,但免疫原性仍然是一个潜在的问题。聚乳酸(PLA)是一种常用的合成支架容易降解在人体形成乳酸。材料,如聚已酸内酯(PCL)和聚乙醇酸(PGA)以类似的方式降低解放军但表现出不同的降解率。研究仍在寻求创建一个脚手架两组的优点相结合的生物材料21,22]。

支架用于组织工程韧带应该模仿细胞外基质通过提供适当的机械支持和通过促进细胞粘附和增殖5,25]。生物材料常用的是丝绸,各种聚合物(特别是polyhydroxyesters),和自然基质如胶原、明胶、小肠粘膜下层的细胞外基质,甚至decellularised韧带(5- - - - - -7,17,23,25,34,42,43]。在欧阳等人的研究,粘附、增殖,和兔子ACL细胞的形态学和msc是调查使用不同的生物可降解聚合物薄膜。他们发现,高分子量聚戴斯。莱纳姆:-lactide-co-glycolide)是最有利于细胞吸附和扩散和msc表现好于ACL细胞(44]。织造、编织和电纺的所有流行的技术用于制造仿生纤维支架的韧带组织工程(5,6,19,23,42,43]。细胞被证明能自发地沿着纤维方向定位导致大量细胞外基质分泌富含胶原蛋白我和III (5,42]。

丝绸是越来越受欢迎由于其良好的生物相容性,缓慢的降解性,和优良的机械性能5,6,34,45]。奥特曼等人流行丝绸韧带组织工程支架(45]。他们表现出显著增加细胞的数量和矩阵生产后培养人类msc为14天。此外,mRNA分析演示了一个类似的原生韧带细胞基因表达。复合支架包括丝绸非常生物相容性和msc和主成纤维细胞可以附加到他们在18小时内扩散地分泌细胞外基质(5,16,23,25,46]。Sahoo等人开发了一种复合实际上电纺nanofibrous PLGA在针织microfibrous丝支架。他们涂上生物活性bFGF,控制释放的依赖于纤维的退化,促进MSC依恋,细胞增殖,成纤维细胞的分化。这是证明韧带特定的细胞外基质蛋白的upregulation 14天(25,26]。bFGF被刺激MSC增殖和分化通过协同行动的机械刺激和nanotopographic线索支架(25]。

7所示。描述组织工程韧带的方法

细胞增殖、蛋白质合成和细胞外基质生产韧带组织工程的重要方面。描述可以由histotechniques,量化细胞外基质蛋白免疫染色(可能),扫描电子显微镜,或定量聚合酶链反应的基因表达相关ligament-related蛋白质如胶原蛋白I型及相关转录因子如scleraxis tenomodulin, tenascin-C [5,14,16,23,27,34,42,46- - - - - -48]。在msc、蛋白质转录水平增加2周(16]。应力-应变拉伸试验可以为组织工程韧带来评估他们的机械效率42]。

8。结论

干细胞生长因子、机械加载、仿生支架,基因疗法都扮演了一个重要的角色在寻求工程师的理想韧带neotissue。同时韧带组织的修复和再生已经证明在动物实验中,还需要进一步的研究来提高工程韧带的生物力学性质是否扮演了重要的角色在人类的未来韧带重建手术。

最终,随机对照试验人群需要展示工程韧带的临床应用。此外,成本效益分析将需要证明其使用传统的ACL重建手术。

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