Extrafollicular真皮黑素细胞干细胞和黑素瘤

文摘

最近的研究表明,extrafollicular真皮黑素细胞干细胞(msc)出生后持续的浅表神经鞘周围神经,引起迁徙的黑素细胞前体当替代品需要表皮黑色素细胞在基底皮肤表皮层。如果损坏MSC或黑素细胞前体可以证明是黑色素瘤的主要来源,目标识别和消灭它的基于抗体的治疗将是最好的方法来治疗黑色素瘤和一个非常有效的方法来防止其复发。转录因子和信号通路参与MSC自我更新、扩展和分化进行了综述。提出了一个模型来展示长期长波紫外线UVA / UVB辐射的不利影响DNA修复机制在msc将它们转换为黑色素瘤干细胞。斑马鱼有很多优势为研究msc在黑色素瘤的发展的作用。信号通路调控msc的发展斑马鱼非常类似发现在人类和老鼠。可以轻松操纵MSC人口使斑马鱼成为一个优秀的模型研究MSC损伤可能会导致黑色素瘤。

1。介绍

皮肤恶性黑色素瘤是最严重的皮肤癌的死亡率最高。黑色素瘤的发病率已上升在世界各地与美国报告每年约有60000例和8000例死亡(1]。它与多方面的病因是一种复杂的疾病,涉及遗传和环境两方面的因素。大多数出现黑色素瘤新创,但是一些已知出现在先前存在的痣或摩尔2]。Melanomagenesis通常是医学上称为逐渐转换的皮肤黑素细胞在表皮的基底层,使逐步蜕变从痣径向生长阶段,垂直增长,最后转移性恶性黑色素瘤(3]。

原始目标细胞的身份获得必要的DNA损伤转换黑色素瘤仍然是难以捉摸的。传统的假设是,皮肤的黑色素细胞逐步积累突变致癌基因和肿瘤抑制基因在很长一段时间在暴露于紫外线,导致控制核扩散,收购侵入性属性和能力转移(4,5]。另一种假说是,黑色素瘤开始于一个extrafollicular真皮melanocte干细胞(MSC)。尽管msc还没有被完全孤立的,它们很可能存在基于干细胞标记物的存在在真皮(假定的黑素细胞前体6),在真皮多能干细胞分化成黑色素细胞已经被分离出来并显示在人类皮肤结构7- - - - - -9]。理解的机制控制自我更新、扩展和extrafollicular msc分化将可以更深入地了解可能的恶性黑色素瘤的肿瘤发展的机制。UV-induced突变可能改变通常严格控制自我更新的过程,扩张,和msc分化以及他们退出干细胞隔间。不同形式的黑色素瘤可能反映了阶段melanocytic分化通路转换发生的地方。

本综述的目的是总结的数据支持extrafollicular真皮MSC的存在和解释如何恶性黑色素瘤的肿瘤发展更好的理解当它被视为拥有最早起源于一个extrafollicular MSC或黑素细胞前体来源于它,而不是在一个成熟的、完全分化皮肤黑素细胞在表皮的基底层9- - - - - -11]。

2。结果与讨论

2.1。表皮黑色素细胞

人类黑色素细胞是melanin-producing细胞组成只有5 - 10%的人体皮肤细胞。每个黑素细胞位于表皮的基底层,立即约5角化细胞包围。通过多个树突扩展,黑色素细胞建立接触一个额外的35 - 40角质细胞形成一个表皮黑色素单元。表皮黑色素单元之间的共生关系被认为是黑素细胞和角化细胞相关的池。黑素细胞保持这种自我平衡的比例在整个寿命(12,13]。角化细胞暴露在阳光下时,它继电器信号连接黑素细胞和黑色素合成的途径和黑素体的形成。的黑素体然后转移黑色素细胞的角化细胞树突连接,共同形成一个临时microparasole皮肤。黑色素是吸收紫外线光子和淬火高活性氧自由基,为皮肤提供的第一道防线从紫外线辐射的有害射线14]。

虽然黑素细胞有丝分裂已经很少观察到在活的有机体内在正常生理情况下,这并不是表明,黑色素细胞失去了分裂的能力。一小部分黑色素细胞分裂似乎在正常皮肤内稳态(15]。当黑色素细胞与正常生理生态位分离和培养独立,他们将不断翻倍48 - 96小时(16,17]。确切的机制,控制组织和表皮的黑色素细胞数量是未知的。几项研究表明,角化细胞与黑色素细胞通过生长因子、细胞表面分子,或其他因素相关的表皮增殖和分化18- - - - - -20.]。连续串扰之间的角化细胞和黑色素细胞必须保持比约5:1角化细胞黑素细胞在基底表皮层(21,22]。当黑色素细胞转化,他们逃离控制的影响周围的角质细胞和开发新的细胞与成纤维细胞和内皮细胞来支持他们的增长和入侵23]。

2.2。证据Extrafollicular真皮msc

尽管extrafollicular真皮msc还没有被隔离在人类皮肤,它似乎是合理的,他们确实存在基于干细胞标记物的间接证据,可以组织培养研究,白癜风患者中观察到的模式。虽然它总是可能的,现有的可以刺激黑色素细胞分裂和取代受损的黑色素细胞,由于黑色素细胞所扮演的重要角色不断保护皮肤免受紫外线辐射,皮肤可能会有一个池的msc在真皮的求职区域利用更换任何损坏在表皮基底层的黑色素细胞。信号来代替黑素细胞可能来源于周围的角质细胞组成的表皮黑色素单位。完全分化的黑色素细胞,与其他细胞的皮肤一样,经常暴露于太阳紫外线。足够数量的病变后,黑素细胞受损超出自我修复的能力通过凋亡途径可能会被淘汰。后细胞凋亡之间的稳态平衡黑素细胞和周围的角质细胞会因此中断信号在真皮黑素细胞干细胞分化并迁移到表皮黑素细胞重建:角化细胞的比例。例如,这可能发生严重的晒伤后或在身体增长从童年到成年的地位,以适应皮肤表面积增加。

提出许多年前,extrafollicular皮肤黑色素细胞可能来源于神经嵴的多能细胞迁移皮肤通过paraspinal神经节及其周围神经(24- - - - - -26]。他们产生黑素细胞前体当替代品表皮黑色素细胞需要在产后皮肤27]。许多研究支持这一假说,周围神经功能的MSC利基皮肤黑色素细胞中招募了皮肤再生和修复(28- - - - - -32]。最令人信服的证据来自于孤立的人类从无毛皮肤的真皮多能干细胞能够自我更新和表达的神经嵴干细胞标记NGFRp75和巢蛋白。当这些干细胞被放置在人体皮肤重建,他们迁移到表皮基底,建立沟通与角质细胞,分化成黑色素细胞(7,9]。其他证据extrafollicular msc在真皮来自雪旺细胞的观察,周围神经的主要神经胶质,显示一个高度不稳定的表型逆转或诱导transdifferentiate在文化,表明这些细胞,干细胞,是宽容的表型变化(33]。

MSC标记工具包和bcl - 2在人类上皮细胞基底层显示黑素细胞前体的存在(6]。MSC的另一个可能的标志,人类CD133抗原,被发现在干细胞领域包括人类新生儿表皮的基底层(34]。真皮MSC的其他证据来自患者的临床研究皮肤病,白癜风。白癜风是一种获得疾病的色素脱色、皮肤斑点产生的黑色素细胞功能的丧失。白癜风患者在服用口服剂量的8-methoxypsoralen结合UVA治疗可以刺激,tyrosinase-positive黑色素细胞被发现在基底膜在前面褪色的手掌。这提供了临床证据支持MSC水库的存在无毛皮肤(35,36]。

的存在的证据extrafollicular真皮msc与周围神经来源于各种脊椎动物包括鹌鹑,鸡肉和斑马鱼,表明发展通路调控msc是守恒的,这些动物模型的使用可能会产生重要的见解原点,调控msc的人类(表1)。

干细胞标记物的存在,表明细胞黑素细胞谱系,孤立的从人类真皮多能干细胞能够分化成黑色素细胞,黑色素细胞再生的能力提供大量证据表明,脊椎动物真皮包含一个extrafollicular msc的水库。

有一些证据表明毛囊的隆起地区可能作为补充的msc补充皮肤表皮基底层的黑色素细胞(42]。支持本研究发现小鼠毛囊的msc隆起地区能够产生瞬态放大细胞有可能迁移到空位置包括皮肤(43]。

2.3。监管Extrafollicular真皮msc

microphthalmia-associated转录因子(MITF)是主调节器的黑素细胞分化、发展和生存44]。它扮演着中心角色复杂的相互作用的基因调控网络迁移,黑色素细胞的存活和增殖(45- - - - - -47]。由于其在调节黑色素细胞的发展至关重要,这不是令人惊讶的发现在黑素细胞的不同阶段发展,MITF表达式是由一组转录因子,影响合作MITF启动子如何回应发育信号(45]。MITF也需要建立的MSC卵泡利基(48,49),由于这个原因,它被认为扮演一个角色在调节extrafollicular真皮msc。

两个重要的转录因子,PAX3和SOX10参与MITF启动子的调控,从而也可以调节中扮演关键的角色extrafollicular msc (50- - - - - -52]。协同与SOX10 PAX3强烈激活MITF表达式。这两个转录因子身体互动和直接绑定到MITF启动子(53,54]。PAX3是一个高度保守的转录因子家族的重要成员在许多不同的组织类型的早期发展和保护干细胞状态。它影响黑素细胞增殖、抗凋亡、迁移、谱系特异性和分化55,56]。这种转录因子功能作为辅活化因子和抑制蛋白质的节点参与调控MSC,以及其分化成成熟的黑素细胞。虽然PAX3蛋白黑素细胞需要开发在胚胎发生,它不是发现在正常成熟的黑色素细胞。PAX3表达式保存多能性和其镇压诱导分化57]。

Wnt和Notch信号通路在调节msc也扮演关键角色。WNT信号调节静止,扩张和msc分化,通过调节水平的PAX3, SOX10和MITF56- - - - - -58]。NOTCH信号通路是一个进化的一部分保存复杂的信号通路和至关重要的维护msc的不成熟状态。在小鼠皮肤的毛囊,NOTCH信号控制msc的空间分布和分化成黑色素细胞的时机59,60]。这些信号通路可能是同样重要的是在调节静止(细胞周期和较低的代谢状态)和主动(在细胞周期和无法保留DNA标签)MSC亚种群可能共存的真皮在独立却毗邻的位置(61年]。

基因调控msc是高度保守的发展在人类中,斑马鱼和小鼠,提供信心,实验发现涉及msc在斑马鱼可以被翻译为理解人类黑色素瘤(表的起源2)。

2.4。黑色素瘤开始Extrafollicular真皮MSC

太阳紫外辐射(UV)是著名的环境物理致癌物质参与黑色素瘤。几十年的流行病学研究太阳紫外辐射与恶性黑色素瘤的发展(80年]。太阳紫外线到达地球表面是一个连续的电磁辐射,分为UVA和UVB(320 - 400海里)(290 - 320 nm)波长为目的的描述生物效应与长期和短波紫外线辐射有关。特定的UVA和UVB的贡献在黑色素瘤的病因是有争议的。然而,有足够的证据表明,UVA和UVB辐射共同行动,有时表现为协同作用促进恶性黑色素瘤的发展和进展(81年]。UVB辐射穿透和DNA直接吸收,导致几个诱变DNA损伤;UVA辐射另一方面,穿透皮肤深层和间接产生影响的一代活性氧(ROS),导致氧化损伤的DNA和蛋白质(82年]。这一事实,ROS是涉及多步的所有阶段致癌作用表明UVA可能在黑色素瘤的发展起着重要的作用83年]。然而,UVA和UVB辐射的相对作用在黑色素瘤的发展远未解决。最重要的因素之一,细胞活性氧防御机制是转录因子Nrf2。它引发的生产各种活性氧解毒酶和抗氧化剂,如谷胱甘肽和扮演着一个重要的角色在皮肤的保护对UVA-induced凋亡[84年]。Nrf2-mediated ROS cytoprotection也被认为是部分负责UVB-induced降低皮肤细胞凋亡(85年,86年]。我们推测,这增加了保护的程度,通过Nrf2细胞凋亡可能是一把双刃剑。通过减少细胞凋亡后受损的细胞暴露在强烈和间歇日光浴床的紫外线辐射,很可能促进UV-induced的保留和累积损伤真皮在静止和活动msc。

我们建议的模型(图1)对恶性黑色素瘤的起源是基于假设皮肤黑色素瘤有其最早起源于一个extrafollicular MSC驻留在皮肤的真皮。在正常环境条件下,细胞DNA的MSC将经常接触到各种剂量和影响利率的UVA和UVB辐射阳光,和在某些情况下,从暴露于高将由日光浴床。UVA辐射由于长波长将穿透得更深的皮肤层皮肤比UVB波长越短(87年]。因此,我们的模型更强调UVA辐射对皮肤的影响msc在黑色素瘤的开始阶段。UVA有可能造成DNA损伤的MSC居住在周围神经的浅表神经鞘。这个场景类似发现在鳞状细胞癌UVA指纹突变中最丰富的基底发芽的层,表明UVA——而不是UVB-induced DNA损伤是一个重要的致癌物质在皮肤干细胞室(88年]。DNA损伤和修复蛋白质msc将发生通过生产活性氧,过氧化氢和过氧化物阴离子(89年]。ROS也可能引起的反应性氢氧自由基通过芬顿反应铁蛋白时,被限制的可用性铁UVA照射后,受损或不能被诱导90年,91年]。短期暴露于高将日光浴床的UVA引起立即增加细胞内不稳定的铁前防御机制有时间把铁。这提供了一个理想的环境,产生氧化反应导致增加破坏DNA和蛋白质(92年]。一个重要的修复酶,人类8-oxoguanine-DNA糖基化酶(OGG1),已知参与修复UVA-induced DNA氧化损伤,低得多的皮肤细胞的人类表皮基底层黑色素细胞包括(93年]。这表明氧化DNA突变也可能是更有效地修复msc。一项研究表明,表皮干细胞和祖细胞在小鼠表皮容易环丁烷嘧啶二聚体的积累(cpd)尽管核苷酸切除修复(尼珥)水平表明,人类MSC还将积累更多形式的DNA损伤cpd在慢性紫外线照射(94年,95年]。UVA照射可以促进更多的黑色素细胞的DNA氧化损伤比角化细胞,支持,UVA可能扮演的角色在促进黑素细胞谱系细胞的DNA损伤包括msc和黑素细胞前体(96年]。

我们extrafollicular皮肤黑色素瘤的起源MSC模型预测,任何MSC驻留在真皮将DNA损伤积累一生的个人防护和修复机制受损由于离太阳晒后产生的累积或日光浴床等人工光源。新兴的证据表明,静止(细胞周期和低代谢状态)和主动(在细胞周期和无法保留DNA标签)干细胞亚种群可能还共存在多个组织在不同的相邻位置(61年]。这可能提供的机会msc积累突变修复机制时受损。严重晒伤儿童早期黑色素瘤的发展构成了极大的风险进入成年期(97年,98年]。损伤修复途径将msc随后更容易受到辐射。早些时候发生在生活中,msc将更长一段时间积累额外突变(10]。多年来,如果他们逃避DNA修复和逃避凋亡由于活性氧防御机制的缺陷和损伤反应信号通路,msc将逐步积累遗传和表观遗传基因组的变化。我们推测,随着时间的推移,皮肤的真皮msc在不同地区会积累大量的突变由于暴露于不同强度的UVA自然和人为来源。

DNA修复的重要性在预防黑色素瘤的发展说明了患者的着色性干皮病有缺陷的核苷酸切除修复基因XPA和开发肿瘤高频引起区域的皮肤99年]。这表明,DNA修复能力起着重要的作用在防止msc积累UVA-induced DNA损伤往往会做出任何成年黑素细胞发育源自他们更容易造成紫外线辐射时迁移到表皮的基底层。早发性肿瘤和恶性肿瘤由于未修理的DNA损伤,经常会发生突变或染色体修改引起)地区的皮肤。

msc维护确保足够数量的黑色素细胞,角质细胞得到足够的黑色素保护皮肤免受太阳的有害射线。他们在应对破坏黑色素细胞再生,替换衰老黑色素细胞不再函数。年龄相关的DNA损伤修复途径,通过积累的突变增加氧化应激由紫外线辐射,对干细胞的生存构成了严重的威胁和功能。正常msc有严格的控制基因表达和DNA复制而msc与DNA修复的损失可能扩散模式改变的,静止和分化。老化msc与DNA修复的损失可能更容易受到恶性转变在随后的接触间断紫外线(One hundred.]。激活DNA修复涉及p53的参与(101年]。头发变白是一个可见的老化msc和损失的表现自我更新的利基(102年]。因此,它是相当合理的怀疑extrafollicular真皮MSC人口在皮肤上容易UV-induced DNA修复的故障,导致这些细胞基因组不稳定性增加。

突变msc周围神经与皮肤的神经鞘内可能很多年保持静止之前呼吁通过凋亡来取代严重受损皮肤的黑色素细胞消除。多长时间变异msc保持静止取决于需要的皮肤来代替受损皮肤的黑色素细胞。损伤的程度将取决于紫外线辐射的性质和范围受到任何给定区域的皮肤在一段时间。例如,水都是自然灌溉和人工的强度和频率的剂量UVA / UVB辐射经验由于任何一个人的生活方式,肯定会影响表皮黑素细胞的寿命,因此皮肤需要多长时间信号提供一个替代的MSC。

分化的时间以及精确的阶段,黑素细胞前体将经历迁移到一个永久居留在表皮的基底层在很大程度上是未知的。它可能需要几个月或更长的时间完成所有四个阶段的黑素细胞分化从MSC(神经鞘前兆阶段)和程序通过皮肤和交叉的迁徙与树突阶段阶段结束表皮的基底层24]。很可能转化前体的MSC本身或在任何阶段之前完全分化的黑素细胞将涉及破坏通常严格控制自我更新的过程,干细胞扩张、分化和迁移。任何因素干扰的正常生理利基可能触发级联效应和扰乱正常稳态机制调节msc。许多信号通路调节器官和组织的再生干细胞重叠与参与途径导致致癌作用。这是符合这一假说,黑色素瘤的最早起源开始在一个extrafollicular真皮MSC分子途径调节细胞循环状态改变时,导致无法控制的增殖和分化异常103年]。

黑色素瘤的发展我们的模型是基于这样一个前提:将更容易受到UV-induced黑素细胞前体病变比完全分化过程中黑素细胞通过不同的成熟阶段之前达到永久居留在表皮的基底层。作为真皮MSC进入melanocytic分化途径,开始迁移到表皮建立接触周围的角质细胞,它将逐渐变得更加暴露在低渗透但更精力充沛的UVB的阳光。UVB辐射直接吸收DNA和间接损害蛋白质和脂质,活性氧的形成。UVB-induced DNA的修改可能会导致有害的突变,而蛋白质和脂质氧化可能损害细胞信号通路(85年]。这连续的可能的靶细胞在皮肤层,由黑素细胞前体的存在在所有阶段分化途径,或许可以解释中常见恶性黑色素瘤的不同程度的不同区域的皮肤(104年]。例如,激进的形式的黑色素瘤可能反映在黑素细胞前体,致癌作用更原始阶段的分化途径(105年]。黑素细胞前体,积累了更多的突变关键维修和防御途径但尚未转换会有更高的几率在后期改造时的经验更多的紫外线辐射在他们的旅程从自然或人工源表皮的基底层。一些表皮黑色素细胞可能达到但会破坏基因组,信号蛋白和抗氧化途径使它们更容易转换当暴露于高将的UVA / UVB照射。

Keratinocyte-derived生长因子和分子相声由钙粘蛋白可能会发挥重要的作用在调节异常黑素细胞的激活和增殖前体立即来自extrafollicular真皮msc。突变的基因调节生长因子或相声通路可能导致转换MSC在任何阶段的分化。的β连环蛋白基因是一个可能的候选人,因为它通常是涉及干细胞的自我更新和基因的突变被发现在黑素瘤患者106年]。β连环蛋白在上皮钙粘蛋白分离膜,把原子核激活WNT目标基因的转录107年]。受损的β连环蛋白信号是与增殖,增加异常分化和自我更新增加msc (108年]。增加MSC更新的频率将会提供更多的机会对DNA损伤积累转化为突变在凋亡和细胞循环途径,增加的概率MSC或其直接黑素细胞前体将有一个更大的机会转化为黑色素瘤干细胞。

2.5。斑马鱼的黑素细胞的干细胞

斑马鱼是成为一个理想的脊椎动物系统研究这些变量的相互作用在黑色素瘤的发展发挥作用。黑素细胞是常见的斑马鱼和人类。丰富的斑马鱼影响黑素细胞色素突变体可用规范,分化和功能。许多这样的基因是守恒的角色在哺乳动物和人类几乎相同109年]。鱼类生物学主要与哺乳动物的皮肤和提供了一个方便的动物模型来获得分子见解再生和调控msc (110年]。

我们实验室目前利用斑马鱼模型探讨msc UVA / UVB辐射的影响。我们正在利用最近发现,铜螯合剂,neocuproine (NCP),切除成年斑马鱼黑色素细胞但不是msc。从msc NCP冲刷后,黑色素细胞再生38]。这是为我们提供一个技术来控制整个黑素细胞群体的发展斑马鱼和同步他们的再生。使用这种药我们可以照射整个干细胞群。黑色素细胞的药物消融可以做多次,允许我们研究重复轮长波紫外线UVA / UVB照射msc影响黑色素瘤的发展。

成年斑马鱼尾鳍的再生提供另一个机会来确定长波紫外线UVA / UVB照射的影响在msc。黑色素细胞的再生鳍源自msc而不是从迁移之前有区别的黑色素细胞(111年]。此外,发育和再生黑色素细胞不仅来自相同的msc在鳍,但也同样的msc负责黑素细胞的增长和维护模式(112年]。单一的祖细胞或msc的研究显示没有transfating或其他血统再生鳍之间的分化转移,表明当通过芽(msc保留命运限制113年]。这向我们保证任何破坏黑素细胞扩散模式或额外的截肢后持续将由于永久性遗传损伤在一个或多个msc。我们停止黑素细胞前体细胞的分裂和进展msc在截肢后鳍不同阶段通过使用小分子抑制剂实现瞬态可逆抑制Wnt /β连环蛋白通路(114年,115年]。因此,我们有能力研究紫外线照射对同步的影响黑素细胞前体的数量在分化的不同阶段,导致成熟的黑素细胞。这是帮助我们确定的特定阶段增加对紫外线敏感,如何增加紫外线在任何一个阶段对黑色素瘤的发展。

3所示。结论

确定黑素瘤的细胞来源有直接影响黑素瘤的预后和化学预防策略。如果黑色素瘤起源于MSC或者黑素细胞前体的阶段,最终导致一个完全分化表皮基底层的黑素细胞,这将是更好的针对这些细胞的通路控制自我更新(116年]。识别分子途径和信号分子参与MSC自我更新和这些通路是如何由太阳紫外线产生黑色素瘤干细胞特异表达很重要的发展更有效的药物来预防和干预黑色素瘤(117年]。如果损坏MSC或者它的一个前驱可以证明是黑色素瘤的细胞起源,目标识别和消灭由基于抗体的治疗最好的方法治疗黑色素瘤和一个非常有效的方法防止其复发(118年]。斑马鱼模型提供了一些强大的方法来调查msc在黑色素瘤的发展的作用。

承认

本文是通过赠款(1 r15es019107-01和3 r15es019107-01s1)从国家环境健康科学研究所(NIEHS)。

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