脊髓损伤后内源性扩散动物模型

文摘

脊髓损伤(SCI)导致运动和感觉赤字,这取决于水平的严重程度和范围的损伤。SCI研究动物模型包括横断、挫伤,压缩小鼠模型。在本文中,我们将讨论内源性干细胞应对SCI在动物模型。所有SCI动物模型经验类似的细胞增殖的峰值受伤后三天;然而,每个特定类型的损伤促进特定的反应和不同的干细胞。例如,横断模型结果在一个强大的和局部的初始增加扩散,而在挫伤和压缩模型,扩散的初始水平较低但包含整个rostrocaudal脊髓的程度。所有伤害类型导致增加室管膜扩散,但只有在挫伤和压缩模型有显著水平的横向扩散区域的脊髓。最后,新生成的细胞命运的变化从一个主要少突细胞的命运在挫伤和压缩在横断模型主要是星形胶质细胞的命运。这里我们将讨论潜在的内源性干细胞/祖细胞治疗SCI操作作为一种治疗工具。

1。介绍

与前者教条规定,成年哺乳动物中枢神经系统(CNS)是一种组织细胞增殖的能力1,2),神经科学家目前承认产后有丝分裂的现象在完整的和受伤的中枢神经系统组织,包括脊髓(1- - - - - -10]。研究针对修改的速度扩散和新生成的命运在脊髓细胞可能有能力伤后恢复功能。研究人员按照不同的实验策略调节脊髓增殖和细胞分化,包括生长因子的水平的操作(11- - - - - -18),蛋白质在神经胶质疤痕19,20.),炎症(21- - - - - -23),已知因素影响再生(24,25]。这里我们将讨论内源性干细胞/祖细胞的反应和操纵这些干细胞/祖细胞的潜力作为一种治疗工具来治疗脊髓损伤(SCI)。

2。脊髓损伤

在美国估计有265000人遭受某种形式的SCI (26]。SCI患者预期寿命减少运动的损伤程度和经验的一个变量,感觉和尿和肠道功能。常见的并发症是肺炎、尿路感染、败血症,所有这些可能会导致经常住院。物理损伤的程度,与护理成本,预期寿命直接相关损伤的水平和程度27]。一生一个SCI患者的成本在美国数百万美元(1.1和4.3之间26]。更高层次和/或更完整的损伤通常预后不良和更高的医疗费用,而个人水平较低和/或不完整的损伤通常有更好的临床结果。

SCI由一个主要的损伤导致二次损伤级联。主要伤害是物理的侮辱,通常的压缩力引起的椎骨在脊髓21]。这种机械损伤塞维轴突,导致坏死细胞死亡,扰乱了脉管系统。因此,主要损伤导致水肿和缺血,从而引发二次损伤级联,由炎症和释放自由基和细胞毒性的兴奋性氨基酸水平。这二次损伤级联造成进一步损伤轴突,导致大量的死亡细胞类型(21,39- - - - - -41]。主要和次要条款与急性和慢性损伤不应被混淆SCI,指的时间后主要的损伤。急性SCI受伤前两周后,当二次损伤机制主要和SCI是最有效的治疗方法,而慢性SCI指时间大于6个月后损伤(21]。大多数的细胞增殖发生在SCI的急性期39];因此本文将专注于细胞增殖在SCI的急性期。

研究细胞对SCI在人类是非常有限的由于病人同意的问题,技术限制,医疗紧急,组织的可用性。因此,动物模型对SCI形式的基础我们当前的知识如何影响细胞脊髓损伤。SCI在人类患者的最常见的临床表现是一个骨折脱位损伤椎骨被压缩的脊髓。动物SCI的挫伤模型模拟这个伤害施加一个力在脊髓背侧的一面。通过实验室啮齿动物上使用这个模型,我们可以更好地了解精确的事件发生在脊髓损伤后再生疗法如何调节细胞对损伤的反应。

脊髓损伤导致快速脊髓内的所有细胞类型的损失。模型不完整的挫伤(10 g的体重从身高2.5厘米),河鼠脊髓腹侧运动神经元的损失大约66%伤害受伤的震中在15分钟内,附近有一个完整的损失在四个小时内(42]。少突胶质细胞表达标记antiadenomatosis息肉病杆菌克隆CC-1 (CC1)和星形胶质细胞表达标志物胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)也减少了在15分钟内脊髓受伤的60%和90%,分别。虽然数量少突细胞没有恢复在急性损伤阶段,在24小时内星形胶质细胞的数量回升。相邻组织还演示了胶质的损失和受伤的神经细胞在15分钟内。损失的所有细胞类型是SCI的突出特点和发生在所有损伤模型,尽管不同程度取决于损伤的类型和严重程度(17,21,33,35,43,44]。干细胞/祖细胞也容易受到伤害。Horky等人管理增殖标记溴脱氧尿苷(BrdU)受伤之前标签内生增殖细胞脊髓。BrdU的数量⁺细胞标记的一天内下降了67%半切术损伤在鼠标30.]。大约一半的增殖细胞表达neuron-glial抗原2(喜欢的《忍者外传2》),少突细胞祖细胞的标记(信息公开化。McTigue等人也报告说,大约有一半的内生信息公开化是迷失在大鼠脊髓挫伤后损伤,以及大量的少突胶质细胞在损伤中心(33),结果证实挫伤损伤的小鼠模型(17]。信息公开化、少突胶质细胞的损失可能占延迟复苏后成熟的少突胶质细胞的损伤。轴突的髓鞘脱失山峰在第一周,紧随其后的是remyelination开始14天内的损伤与复苏成熟少突胶质细胞的数量(33]。受伤后,有一个组织收缩尾地区更严重的病变损伤导致更大的减少脊髓体积(1,36]。模仿SCI在人类中,研究人员使用各种动物模型和损伤类型。

3所示。脊髓损伤的模型

有价值的动物研究模型SCI应该在运动和感知行为证明可再生的赤字。此外,SCI动物模型应可产生不同程度的损伤,必须与神经功能缺损的程度。有许多形式的科学,临床观察和实验验证,可以分为三组模型基于损伤的类型:横断,挫伤和压缩。

横断SCI模型是所有形式的脊髓裂伤。一些常见的横断模型包括完整的横断面,刀片通过整个硬脑膜和脊髓的背侧或外侧半切术,刀片通过通过脊髓(图只有一半1(一)),切口或最小损伤模型,在小伤口或削减通过脊髓硬脑膜。横断面的病理特性包括一个完整的遣散费的轴突面积和结缔组织的形成以及质量和胶质疤痕由脑膜的成纤维细胞和星形胶质细胞。伤口是临床罕见,但可能会出现在刀或枪伤的实例。横断损伤是一个有吸引力的SCI模型实验研究旨在直接通过胶质疤痕(轴突生长45]。

挫伤损伤是由焦力量作用于脊髓,通常从背方面45]。这个实验模型的特性包括一个完整的胶质limitans软脑膜和脊髓内腔的形成,一个次要并发症称为人类脊髓空洞症。挫伤损伤的特点是rim的白质和细胞构筑无序(图1 (b))[1]。实验,挫伤受伤滴法或专用设备使用的重量,如纽约大学和俄勒冈州立大学撞击器(46]。在挫伤模型中,受伤的严重程度是由增加的体重或身高撞击器提示被删除。

压缩损伤相似挫伤损伤的病理性质和神经障碍;然而,他们在几个方面有所不同。挫伤伤害是焦背按压,而在压缩力模型可以应用横向或背取决于所使用的装置。可以生成压缩损伤使用校准钳的Plemel方法压缩(47),动脉瘤夹(45),或直接通过一个已知的重量到脊髓(38]。压缩产生的损伤通常影响更广泛rostrocaudal面积比力的挫伤,这取决于应用程序,可能会影响超过背侧脊髓。根据严重程度,压缩损伤可能相似挫伤损伤的病理学和cytoarchitectural扭曲(图1 (c))[47]。脊髓损伤严重程度增加压缩到一个较小的直径,通过选择动脉瘤夹的能力施加更大的压力,或通过增加仪器的时间压缩脊髓。根据所使用的方法和损伤程度、神经胶质limitans或pia可能撕裂了45]。

4所示。完整的脊髓中扩散

神经干细胞(nsc)本质上是难以识别和研究。这在很大程度上是由于他们的异质性的形态和标记表达式,以及缺乏一个确定解剖利基(48- - - - - -52]。标记表达式的异质性在nsc结果之间的明显重叠标记表达式nsc和成熟的星形胶质细胞(48- - - - - -57),从而将进一步使努力识别哪些细胞类型nsc和驻留在脊髓内。被归类为干细胞,中枢神经系统细胞能够自我更新和产生各种类型的成熟神经细胞包括神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞2,8,28,58,59]。测试神经“具备干细胞研究人员隔离潜在的干细胞和板在文化形成neurospheres进一步生成二次neurospheres通道。增殖的细胞被认为是神经干细胞如果它们形成中小neurospheres和细胞分化成神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞在体外(2,8,58,60]。命运限制前体细胞能够自我更新,但限于命运女儿细胞可以获得什么,不认为是干细胞,称为祖细胞(4,60]。祖细胞的一个例子在脊髓信息公开化,能够自我更新和产生少突胶质细胞。有趣的是,neurospheres来自脊髓multipotency展览在体外并有能力成为神经元移植到海马的时候,但是当移植到脊髓他们只获得胶质命运(60]。因此,一些细胞脊髓多功能在某些情况下,但脊髓的原生环境不利于充分意识到这种潜力。这个差距在体外能力和在活的有机体内行为提出了一个问题:是否能够形成neurospheres脊髓细胞在体外是真正的多功能干细胞。在本文中,我们将讨论实验用来识别特定区域内人口的细胞脊髓与自我更新和产生的子细胞,表达能力成熟的中枢神经系统细胞的标志。

虽然早期研究表明产后神经发生在大脑中(61年- - - - - -63年Weiss),研究et al。2),凯尔et al。7),Shihabuddin et al。58),约翰逊et al。8)是第一批隔离并描述干细胞/祖细胞在成年哺乳动物的脊髓。维斯等人从成年小鼠脊髓和孤立的细胞,培养细胞表皮生长因子(EGF)和碱性纤维母细胞生长因子(FGF2),生成neurospheres能够区分为三大中枢神经系统细胞类型:神经元、胶质细胞和星形胶质细胞(2]。Shihabuddin等人取得了类似的结果从成年大鼠脊髓组织隔离,尽管他们认为FGF2单独是充分隔离和文化的脊髓干细胞/祖细胞(58]。同样,凯尔等人孤立和干细胞/祖细胞特征从整个产后鼠颈脊髓,但培养这些细胞单层条件下(7]。在这种情况下,细胞有丝分裂和分化成神经元功能的能力。这些早期的报告是重要的,因为它们描述了成人脊髓多能祖细胞的存在。这些研究描述细胞分布在脊髓内,他们的血统,或者他们表达什么标记在活的有机体内。后来的研究由约翰逊et al。8和山本et al。28]内的干细胞/祖细胞的存在提供了证据中央管外侧脊髓的薄壁组织,分别。

脊髓室管膜层已经得到太多的关注在胚胎发育过程中由于其角色neuroprogenitor细胞定位,关系到室管膜及室管层的大脑,在重新连接及其作用和低脊椎动物的脊髓的再生。产后脊椎动物脊髓中央管与大脑的脑室系统一致,同样是内衬pseudostratified一层室管膜细胞(8,64年,65年]。但是,与大脑中,没有潜在subventricular区(SVZ)脊髓。室管膜细胞纤毛细胞soma位于心室表面和基底过程接触pia (66年]。在开发期间,发生在脊髓的心室表面扩散,紧随其后的是后续迁移的子细胞远离中央管及其分化(4,67年]。在脊椎动物相同,产后脊髓室管膜细胞增殖和神经性属性保留在正常和脊髓受伤66年,68年,69年]。然而,在哺乳动物中,产后脊髓室管膜细胞的增殖特性更限制和扩散的频率较低3,8,59,65年,70年]。

哺乳动物脊髓室管膜细胞表达标记与神经干细胞巢蛋白、GFAP、脑脂质结合蛋白(BLBP) Sox2,波形蛋白,Musashi1 alpha-type血小板衍生生长因子(PDGFR -α)、Sox3 FoxJ1, Notch1受体(8,32,52]。然而,室管膜细胞是高度异构的标记表达式,使室管膜细胞亚型的鉴定困难。几项研究在乌龟脊髓利用透射电子显微镜(TEM),免疫组织化学,电生理学特征许多亚型的室管膜细胞和周围细胞接触中央管(71年- - - - - -73年]。分子证据表明,一些产后脊髓室管膜细胞表达神经元标记doublecortin HuC / D和/或polysialylated-neural细胞粘附分子(PSA-NCAM)。室管膜细胞的标记表达谱是变量,所以他们的形态。室管膜细胞在背侧和腹侧的两极中央管像放射状胶质细胞与基底长过程在大脑中接触软脑膜和短顶端过程与心室表面(65年,74年),而其余的室管膜细胞的立方形的或tanycyte形态(65年,71年]。室管膜细胞在龟密切匹配标记表达谱和形态在哺乳动物中,表明室管膜细胞的一些性质在脊椎动物的进化,尽管这些生物的再生能力差对SCI的回应。了解精确的相同的差异和哺乳动物脊髓可能使治疗科学在人类能够唤起相同级别的可塑性降低脊椎动物中观察到。

最近的研究还发现了干细胞/祖细胞增殖的地区的脊髓中央管。霍纳等人描述扩散区域的外侧软组织在完整的成年大鼠脊髓4]。通过使用一个单脉冲BrdU脊髓和收集一个小时后,他们发现大多数BrdU⁺细胞位于脊髓外周长,并认为这些细胞不可能起源于中央管室管膜细胞。这些BrdU⁺细胞主要喜欢的《忍者外传2》⁺,而且coexpressed标记星形胶质细胞,如S100钙结合蛋白b (S100b),少突胶质细胞,如antioligodendrocyte标记克隆NS-1 (RIP),但没有表达神经元标记第三类β微管蛋白(Tuj1)或神经核(NeuN)。Frisen实验室的一个类似的研究,利用转基因小鼠诱导Cre-LoxP血统追踪系统,发现只有能够生成neurospheres室管膜细胞。Olig2增殖细胞⁺血统的实质不但是危象中生成成熟的少突胶质细胞,将他们作为信息公开化(3]。另一方面,山本工作等人在大鼠脊髓支持干细胞/祖细胞沿外周长利基的成年脊髓基于分离的能力和培养外侧软组织形成neurospheres [28]。山本的研究表明,只有一个细胞群neurosphere横向薄壁组织能力的形成和多能干细胞分化成中枢神经系统的三个主要类型的细胞,但没有提供证据,到底在薄壁组织细胞群可能也不知道这个细胞群可能的细胞谱系或标记表达式。排除Olig2 Frisen研究⁺细胞作为候选人的细胞群实现干细胞/祖细胞中观察到的角色外侧软组织山本等人,霍纳et al。干细胞/祖细胞的存在在外侧软组织被最近的一项研究进一步支持小等人提出,基于形态学和标记的表情,有些nonependymal增殖细胞位于单纯脊髓白质鼠标是公认的成人径向神经胶质(RG) [52]。这些细胞表达相结合的新生儿RG标记,如BLBP Reelin, glutate aspartamate运输车(GLAST),和成人神经干细胞标记GFAP和Sox2。在胚胎发育阶段的瞬态表现BLBP相似之处神经发生,并有证据表明转基因小鼠的研究,几乎所有老鼠大脑中的神经元来自BLBP⁺RG [53]。此外,BLBP⁺与RG细胞形态学是本地化的中央管周围的中央gelatinosa成年龟(72年,75年),是与乌龟脊髓横断后的重新连接68年,76年)和直接参与蝾螈的再生脊髓截肢后的尾巴77年]。在哺乳动物的损伤模型,BLBP⁺细胞不连接脊髓但经过有丝分裂速度增加受伤后(52]。混杂干细胞在中枢神经系统的识别标记的重叠表达神经干细胞和星形胶质细胞之间,特别是对于BLBP和GFAP。神经干细胞在成人大脑astroglial细胞来源于RG细胞可能在成人大脑完成同样的功能RG细胞在发育中的大脑50,51,54- - - - - -57,78年- - - - - -82年]。这个数据上下文,BLBP⁺小的细胞等人可能类似于RG-derived星形神经胶质在成年人的大脑。然而,由于相似之处标记表达、形态、和响应,需要进一步的研究来区分这个细胞数量和功能的星形胶质细胞。BLBP⁺细胞从单纯脊髓白质的可能是孤立和培养条件下有利于neurosphere形成以确定它们代表的多功能细胞池侧成人脊髓的实质。

作为主要分裂细胞类型的完整产后脊髓(4),喜欢的《忍者外传2》表达细胞收到大量的科学兴趣。喜欢的《忍者外传2》⁺细胞能够自我更新的neurospheres形成在体外只能产生少突胶质细胞(83年),表达一个异构的细胞标记,和应对损伤与有丝分裂(35,36,84年,85年]。细胞表达喜欢的《忍者外传2》发现灰质和白质整个完整的啮齿动物脊髓(4,86年),虽然双极或单极喜欢的《忍者外传2》⁺细胞白质与径向优先相关元素的脊髓4]。在开发期间,喜欢的《忍者外传2》⁺细胞与RG细胞密切相关(87年];因此喜欢的《忍者外传2》的协会⁺脊髓细胞径向元素和假定的成年RG细胞的关系被小等人与这些相同的元素(52)类似于RG,喜欢的《忍者外传2》之间的关系⁺在开发过程中细胞。喜欢的《忍者外传2》⁺细胞通常被认为是信息公开化;然而,有大量的证据表明有两种截然不同的喜欢的《忍者外传2》⁺细胞群,只有其中一个函数作为OPC (17,18,83年,85年,86年,88年,89年]。这两种类型的喜欢的《忍者外传2》⁺细胞形态不同;一个类的喜欢的《忍者外传2》⁺是星状细胞形状和高度支化的过程,而喜欢的《忍者外传2》的其他类⁺细胞扁平,上皮样的soma和更少的过程(83年,86年,89年]。这些子集的喜欢的《忍者外传2》⁺细胞损伤和不同生长因子治疗,获得特定的细胞电生理学,和潜在的命运(17]。

进一步的注意的是干/祖细胞的分布在整个脊髓沿着rostral-caudal轴。霍纳BrdU等人发现更多⁺细胞内的外圆周在颈椎和腰椎脊髓胸脊髓(4),而小等人发现越来越多的BLBP⁺假定的RG细胞在软膜的边缘颈腰椎梯度(52]。同样,维斯等人发现,更多的neurospheres生成从腰椎和骶脊髓延髓脊髓水平(2),但这些研究很难比较,因为不同的实验方法。Olig2⁺细胞可以占霍纳BrdU标记的研究中,把所有有丝分裂细胞,但Olig2⁺细胞不产生neurospheres,不会在维斯的研究表示。如果描述的细胞小等人真干细胞neurosphere形成的能力,他们的人口梯度可以解释neurospheres生成数字的增加从腰椎脊髓维斯et al。使用neurosphere形成作为标准定义的干细胞/祖细胞,这些研究提供的证据表明,有一个颈腰椎梯度的干细胞/祖细胞,和特定水平的脊髓可能有能力生成一个更健壮和高效的反应伤害。

5。扩散受伤后

较低的脊椎动物,如鳗鱼(69年],蝾螈[77年,90年),和斑马鱼91年),有能力取代运动神经元,使一个完整的SCI后功能恢复。海龟能够显著,虽然不完整,恢复运动功能(68年]。然而,几乎没有证据表明在哺乳动物神经发生损伤和自发的功能改进是温和的。尽管不同的功能结果,相同和哺乳动物脊髓启动有丝分裂反应损伤。鼠标neurospheres脊髓能够形成在体外(2,8];然而,当外侧脊髓受伤的实质是培养,neurospheres形成更大的频率增长速度和更强大的比neurospheres从完整的脊髓组织培养3,28]。此外,当老鼠服用BrdU之前横断损伤和脊髓组织分离和培养,大多数neurospheres起源于BrdU⁺细胞已经扩散反应损伤(28]。Neurospheres派生在这些条件下能够产生神经元在体外,这表明一些细胞增殖在SCI多功能在特定条件下;然而,缺乏后神经发生损伤在活的有机体内表明,产后脊髓环境不利于新神经元的生成。

5.1。扩散在横断模型

扩散在中央运河扮演重要的角色的重新连接切断脊髓较低的脊椎动物,如鳗鱼(69年),海龟(68年,76年),和蜥蜴92年]。鳗鱼,中央管的横截面积增加横断损伤后两到八倍。中央管改革和发展成为一个再生缺口,然后扩大背,背角重建,相遇并融合在20天的受伤。伴随的一座桥的形成和背扩张,室管膜细胞增殖增加在第一次20天然后减少融合后的再生背角。最终,在30天内的鳗鱼能游泳行为区别的鳗鱼(69年]。在乌龟,受伤后立即连接桥,GFAP组成⁺和BLBP⁺切除结束之间的细胞,形成脊髓(68年]。年底第二周受伤后,轴突入侵细胞桥和两到三个月内功能恢复很重要,但不完全和永久赤字和协调。

在重大功能恢复较低的脊椎动物相比,脊髓高阶脊椎动物比如老鼠和老鼠有更多的潜力有限受伤后自发的运动和感觉功能恢复。然而,像降低脊椎动物,哺乳动物细胞增殖和有经验的证据形式的修复机制的remyelination受损轴突。最早的研究来描述哺乳动物的室管膜细胞的祖细胞检查切口损伤大鼠室管膜反应。的在活的有机体内脊髓室管膜细胞的增殖率很低,但是在一个切口在背细绳,室管膜层的扩散增加50倍(8]。室管膜细胞标记和荧光染料迪勒扩散和迁移四个星期到病变部位,在那里他们导致胶质疤痕形成和GFAP表达。同样,轻度横断损伤后大鼠,执行与30-gauge针来创建一个最小损伤邻近中央管(29日),室管膜细胞增殖增加一天后受伤,受伤后的三天达到高峰,在哪个时间点稀释⁺细胞内存在70年μ米的中央管29日]。标记为室管膜细胞的迁移一直持续到140年μ米从中央运河在之后的时间点对病变。额外的实验增生性反应更严重的横断伤Horky等人描述BrdU显著增加⁺背半切术损伤后细胞在小鼠(30.]。这些细胞被本地化背列,邻近的灰质在病灶中心,中央管。最大的速度扩散发生损伤后3至9天。BrdU⁺室管膜层细胞表达S100b或巢蛋白在早期的时间点,随着时间的推移而减弱。在脊髓实质,BrdU⁺/喜欢的《忍者外传2》⁺在所有时间点细胞丰富,而成熟的少突胶质细胞表达CC1在场一周后受伤。

已经讨论过的,山本等人是能够产生neurospheres外侧软组织的完整和大鼠脊髓受伤(28]。在后续的研究中,他们为横断损伤后神经源性转录因子的表达。受伤后才一些室管膜细胞表达Pax6,虽然这个表达式是短暂和有限的受伤后第一周。一些细胞外侧软组织暂时也表示Pax6,和背角细胞Pax7简要表达。只有一些Pax6⁺或Pax7⁺细胞coexpressed BrdU。由于其出现的时间和距离室管膜层,作者得出结论,Pax6⁺细胞外侧软组织不可能从中央管。是可能的,这些细胞移植Pax6损伤和/或成为Pax6有丝分裂,产生的子细胞表达。表达Nkx2.2增加整个内侧和外侧软组织在时间模式类似于观察Pax6⁺和Pax7⁺细胞数量。Pax6、Pax7 Nkx2.2主监管机构,赋予区域身份neuroprogenitor细胞在胚胎发育期间,Pax6⁺细胞引起腹侧运动神经元和少突胶质细胞93年- - - - - -97年),Pax7⁺细胞形成背中间神经元(95年,98年,99年],Nkx2.2⁺细胞形成主要是少突胶质细胞(One hundred.和腹侧神经元的一个子集95年]。此外,Pax6表达成人SVZ的RG细胞(78年- - - - - -82年]。Pax6 Pax7并不是表现在产后哺乳动物脊髓组织;然而,他们是成人脊髓细胞中位于较低的脊椎动物。这些细胞是神经源性小众的能力应对伤发生有丝分裂而产生各种细胞命运的促进功能恢复(72年,73年,77年,90年,91年]。这些监管机构的细胞命运决定激活下游神经源性转录因子如Neurogenin2 (Ngn2) Mash1, Hb9, Isl-1 / 2, Lbx3, NeuroD1 [95年,98年,99年]。而山本等人观察到一些下游转录因子的表达在体外在胚胎发育的重演,他们没有观察到类似的基因表达在活的有机体内横断损伤后(59]。Neurospheres培养Notch1拮抗剂的存在,这是一种抑制剂Ngn2 Mash1和神经发生的负调节,更Tuj1兴起⁺没有Notch1抑制剂比neurospheres细胞培养。本研究提出的假设Notch1是一个潜在的因素,有助于限制在产后脊髓和神经发生标识Notch1作为再生疗法的潜在的治疗目标瞄准内源性干细胞/祖细胞脊髓。

从Frisen实验室研究试图解决争论的细胞群(s)函数作为神经干细胞在活的有机体内后受伤。他们表现背细绳受伤Foxj1转基因老鼠⁺室管膜细胞,Cx30⁺星形胶质细胞,或者Olig2⁺少突胶质细胞被标记细胞命运映射的目的。室管膜细胞谱系在受伤部位增加四到五倍的邻近地区相比,虽然神经胶质细胞谱系双重的增加反应损伤(3,32]。损伤后细胞增殖发生在前两周,四个月后保持在同一水平。细胞迁移也发生损伤后,星形胶质细胞谱系的细胞形成疤痕的外围和室管膜细胞谱系作曲疤痕组织的核心。没什么差别,transgenically标记细胞数量的人口段相邻损伤部位和控制组织之间,表明星形和室管膜反应损伤仅限于病变中心(3,32]。类似于完整的脊髓,结果作者发现只有室管膜细胞谱系可能产生不同的细胞类型。一个有趣的观察是,室管膜细胞增殖也发生在脊髓的横向切口,表明遣散费的室管膜细胞激活过程在中线是不必要的;然而它可能增加室管膜增生性反应损伤(32]。这也许可以解释为什么其他报告显示,有室管膜扩散,但下级比受伤的报道在横断模型(8,29日]。

扩散受伤后也被观察到在非人灵长类动物(猕猴)与不同程度的横断损伤。杨等人描述了更严重的损伤与BrdU数量增加⁺细胞内宫颈病变以及unlesioned腰段脊髓的(31日]。在恒河猴脊髓,BrdU的81%⁺Iba1细胞病变⁺小胶质细胞7周后受伤。这些Iba1⁺细胞可能来源于周围巨噬细胞渗透到受损脊髓组织和扩散。非原生细胞增殖的问题占BrdU⁺细胞已经被其他研究人员提出并解决Horky et al .,谁执行半切术损伤骨髓嵌合体小鼠。他们追踪GFP-labeled骨髓基质细胞移植到脊髓损伤后,认定BrdU的不到10%⁺细胞起源于增殖外周血细胞(30.]。因此不太可能BrdU的很大一部分⁺/ Iba1⁺细胞中观察到的灵长类动物脊髓横断损伤后细胞浸润,而可能是内源性增殖的结果小胶质细胞或巨噬细胞。一些增殖细胞在恒河猴脊髓也表达了Olig2,尽管这一比例下降随着时间成熟少突细胞和星形胶质细胞标记物增加31日]。没有证据表明灵长类动物脊髓损伤后神经元分化的。这些报告不同于横断研究在大鼠和小鼠,灵长类动物脊髓损伤诱发增生性反应生成的脊髓和远端地区BrdU的更大比例⁺小胶质细胞,功能类似的报道结果contusive和压缩SCI的动物模型。

卖家等人关注喜欢的《忍者外传2》的反应⁺细胞损伤。他们的实验证明具有抑制受损细胞外环境延伸的变化后脊髓半切损伤和这些线索对喜欢的《忍者外传2》的作用⁺。标签增殖喜欢的《忍者外传2》⁺细胞,这可能是信息公开化,他们使用了一个喜欢的《忍者外传2》promoter-specific逆转录病毒(18]。这种逆转录病毒标签只有增殖细胞,因此用于研究出生约会。受伤后,标记细胞表达了对GFAP的标记⁺星形胶质细胞,Iba1⁺小胶质细胞和周。本研究产生了一些有趣的结果,比如S100b的生成⁺吞噬星形胶质细胞从喜欢的《忍者外传2》⁺细胞,这种细胞病变中心出现在24小时内,似乎是从事清除髓碎片。然而,一个重要的发现是,喜欢的《忍者外传2》⁺细胞在损伤后不同时间点生成了不同的细胞命运。细胞标记逆转录病毒在受伤后第一天获得了星形胶质细胞命运的第三天,在细胞标记第七日成为寡树突胶质细胞表达髓磷脂碱性蛋白(MBP)。这些变化在细胞命运决定对生长因子的表达变化密切相关损伤后脊髓内。

尽管不同的实验方法,在大鼠或小鼠脊髓横断损伤诱发局部增生性反应,主要是室管膜细胞;但是一些喜欢的《忍者外传2》⁺信息公开化,喜欢的《忍者外传2》⁺non-OPCs实质也进入有丝分裂计划。尽管干细胞/祖细胞产生多种细胞类型,大多数的新出生的女儿细胞获得了星形命运(图1(一))。室管膜细胞能够迁移到损伤的位置和引起多种血统。扩散达到了一个峰值在三天后损伤和继续提高一到两周,虽然增生性反应的持续时间横断损伤轻微不清楚是由于实验方法之间的差异报告。

5.2。扩散在挫伤模型

早期研究挫伤受伤的兔子显示增加室管膜层中的细胞有丝分裂指数与中央管的直径的增加在病灶中心(9,10]。挫伤后研究损伤大鼠,研究损伤严重程度之间的关系和数量的纤维的生成,也描述了中央管的扩张和室管膜细胞分裂增加在伤后早期的时间点1]。然而,这种扩张和增加扩散只存在于部分吻侧和尾的损伤,而不是在病变的中心。研究之间的差异可能是由于损伤的严重程度不同。高桥等人相比,中度和严重挫伤损伤鼠和指出,在室管膜细胞有丝分裂开始减少反应损伤;然而,后来恢复速度增加而控制脊髓(34]。更严重的受伤抑郁更长一段时间扩散;但一旦恢复率高于在不太严重的伤害。他们还表明,巢蛋白和GFAP调节反应损伤不管PCNA表达的室管膜细胞。更严重的伤害室管膜细胞的数量表达这些标记增加尽管缺乏其他增殖标记。与横断损伤,功能局部有丝分裂反应,细胞分裂在中央管显著增加颈椎和腰椎脊髓。此外,肢体功能的恢复与PCNA的增加⁺室管膜细胞。

后来的研究在鼠标(中度严重的挫伤受伤36和老鼠84年]表明,应对contusive老鼠和老鼠之间的伤害是守恒的。BrdU⁺细胞中观察到的白质和外圆周内的脊髓损伤中心和周围组织,尽管细胞类型的分布在这些不同领域。在大多数BrdU震中⁺标记细胞coexpressed Ox42,小胶质细胞/巨噬细胞在老鼠,被称为CD11b鼠标。地区吻侧和尾受伤的网站,大多数的有丝分裂细胞被喜欢的《忍者外传2》⁺信息公开化,其次在CC1数量⁺少突胶质细胞,显示一些信息公开化成熟少突胶质细胞。扩散达到受伤的震中受伤后三天(29日,30.,36,84年]。有趣的是,BrdU标记是不对称对于接近受伤,更增加损伤的脊髓段吻侧尾部分。这种不对称扩散仅限于近端区域;在部分大于4毫米吻侧或尾受伤没有不对称有丝分裂细胞数目的差异。这种不对称反应,子细胞的命运的不同段脊髓损伤后,证实了McTigue et al。33]。一周后受伤,最多的有丝分裂细胞位于脊髓和背内侧角。自70年室管膜细胞可以迁移μ米三天(29日)和没有实质描述干细胞利基,一周是不足以提供证据表明干细胞/祖细胞利基在薄壁组织或室管膜层。

Yoo和Wrathall丰富喜欢的《忍者外传2》⁺细胞分离的大鼠脊髓受伤时,能够自我更新,形成小球体;然而,他们引发了少突胶质细胞但很少星形胶质细胞(83年),因此,他们喜欢的《忍者外传2》⁺细胞命运限制胶质祖细胞。使用CNP-EGFP转基因小鼠中,所有细胞表达2-3-cyclic核苷酸3-phosphodiesterase (CNP)与增强型绿色荧光蛋白(EGFP)标记,Lytle等人喜欢的《忍者外传2》之间的分化⁺信息公开化,喜欢的《忍者外传2》⁺non-OPCs [17]。这两种类型的喜欢的《忍者外传2》⁺在应对损伤细胞扩散;然而,他们表现出明显的时空的种群动态,喜欢的《忍者外传2》⁺信息公开化达到增殖高峰期受伤,三天后non-OPCs伤后7天达到峰值。虽然喜欢的《忍者外传2》⁺细胞调节巢蛋白的损伤,non-OPCs没有表达任何时候CC1。此外,喜欢的《忍者外传2》⁺信息公开化oligodendrogliosis发展计划。在损伤的急性期,通过简单地去除Olig1和Nkx Olig2调节,而2.2是表达下调。在后来的时间点,通过简单地去除Olig1和Nkx2.2调节,而Olig2表达下降;在转录谱细胞接受这种变化最终成为CC1⁺少突胶质细胞。这些发现与早期报告山本等人没有这些转录因子的表达在横断大鼠模型(59]。更有可能是这两项研究的区别是由于损伤类型,而不是动物模型的选择。

与干细胞/祖细胞响应横断损伤,挫伤受伤引发系统性有丝分裂反应整个rostrocaudal脊髓(图的程度1 (b))。子细胞的细胞命运也不同横断面和挫伤损伤之间,与大多数损伤中心表达标记的子细胞炎症细胞(即。小胶质细胞/巨噬细胞);和大多数细胞rostrocaudal地区收购OPC /少突细胞的命运。在挫伤模型中,星形胶质细胞也产生的干细胞/祖细胞,但不是神经元。然而,受伤的增殖反应是相似的,无论横断或挫伤受伤,有增生性峰观察伤后三天。

5.3。扩散在压缩模型

压缩和挫伤损伤病理是相似的,比较细胞对损伤的反应。吴等人发现喜欢的《忍者外传2》⁺细胞响应压缩损伤与挫伤损伤(38]。24小时后喜欢的《忍者外传2》的压缩损伤有小幅增长⁺单纯细胞白质和背脐带地区五毫米吻侧和尾受伤。一周后损伤,增加了喜欢的《忍者外传2》单纯的免疫反应性白质连同背脐带免疫反应性下降。许多双相喜欢的《忍者外传2》⁺细胞与长流程从单纯的背侧脊髓与地区3 cb-2, RG细胞的标记。这些结果支持这一假设有一个单纯的人口的干细胞/祖细胞白质成人脊髓功能的RG细胞(28,52]。

扩散在中央管也被观察到在SCI的压缩模型,类似于contusive模型。后室管膜扩散的分析和表达巢蛋白片段压缩损伤报道增加ki - 67⁺细胞损伤后24小时(37]。室管膜标签指数下降后7天,14天返回到控制水平。这可能是由于新生成的迁移细胞远离中央管,据其他群体在其他损伤模型(3,29日]。大部分的ki - 67⁺细胞位于室管膜层邻近病变,标记细胞的数量随距离病变(37]。虽然标记指数增加,中央管室管膜细胞的数量保持在控制值至少七天。增加首次观察到14天当室管膜似乎有多层细胞。有趣的是,受伤的严重程度并不影响标签索引或Ki67受伤震中的距离⁺细胞。在6小时内受伤的有个小巢蛋白表达的变化;然而,受伤后24小时有免疫反应性的增加。以后点巢蛋白表达继续增加,外扩散室管膜层;然而,并非所有的巢蛋白⁺细胞同时ki - 67⁺,提供进一步的证据表明,一些干细胞/祖细胞可能移植神经干细胞标记但不进行有丝分裂,以应对伤害。在最小的伤害29日和横断59SCI模型,一些室管膜细胞调节神经干细胞巢蛋白或其他标记,但没有表达增殖标记。这些细胞可能或者代表人口premitotic干细胞/祖细胞移植干细胞标记之前进入s阶段和有丝分裂,从而解释缺乏BrdU公司和负染法对其他标记的活跃增殖。另一个假设是,一些干细胞/祖细胞可能潜伏在脊髓和reexpress胚胎标记受伤,但未能遵循程序的神经发生由于抑制环境(59]。进一步的实验在SCI的挫伤模型是必要的,以确定如果干细胞标记物的表达,或有丝分裂之前是SCI的普遍特征或依赖于损伤类型和/或严重程度。

尽管SCI的压缩模型不是一样受欢迎的挫伤和横断模型,他们有着共同的特征,如干细胞/祖细胞增殖达到三天后损伤。此外,脊髓损伤后的病理特征和细胞命运的子细胞内生反应contusive受伤(图相似1 (c))。

6。脊髓损伤的治疗策略

最有前途的工具之一的替换是SCI后功能恢复细胞失去了创伤的结果。细胞替代可以通过外源性干细胞的移植,如细胞来源于胚胎干细胞(ESCs) [101年,102年,雪旺细胞103年),和嗅鞘细胞(21,39,104年- - - - - -110年]。另一个有前途的治疗方法是直接移植干细胞脊髓神经元亚型。ESC-derived运动神经元的道和集成到发展中鸡脊髓和noninjured鼠脊髓(111年]。切断大鼠星形胶质细胞的移植改善运动复苏通过促进轴突生长(43,112年),信息公开化的移植remyelinating轴突鞘(113年]。尽管有证据表明,这些移植细胞灌输和改善运动机能SCI后,复苏的确切机制还没有完全理解。SCI的动物模型中观察到的重要功能恢复导致人类干细胞疗法的临床试验。目前有几种干细胞疗法在第一阶段临床试验治疗各种脊柱疾病,如肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)。这些包括试验旨在取代丢失和患病的运动神经元利用胎儿neuroprogenitors [114年),间充质干细胞(msc) [115年),和嗅鞘细胞(116年]。结果发表迄今为止表明nonallogeneic细胞的外科手术和移植到人类脊髓安全和耐受性良好;然而,病人被登记为进一步测试来验证安全性和确定有效性。这种疗法也可以申请创伤性脊髓损伤的治疗。最近,干细胞的生物技术公司,公司宣布在第51届科学会议的国际脊髓社会,他们已经将人类nsc移植到三个完整的胸SCI患者。尽管没有感觉低于损伤水平手术之前,两个三个病人恢复一定程度的敏感触觉,火,电刺激。干细胞的公司正在招收一个更大的患者群继续第一阶段安全测试和验证他们的初步结果。

尽管干细胞移植这一令人鼓舞的结果,某些干细胞的使用可以提高道德问题,细胞可能很难获得充足的人类患者的治疗,还有担心致瘤性和免疫原性。因此,操纵内源性干细胞/祖细胞再生治疗SCI是一种有吸引力的选择。虽然一个内生有丝分裂程序被激活以应对受伤,有一个持续的组织细胞收缩的大规模损失。操纵内源性干细胞/祖细胞的目标是增加扩散恢复失去的神经元,胶质细胞和星形胶质细胞。分化干细胞/祖细胞向神经元是一个优先级,内生反应似乎偏向取代信息公开化和星形胶质细胞,而不是产生新的神经元。一个潜在的方法来操纵内生反应损伤是生长因子或细胞因子的政府的环境调节内源性细胞增殖和分化。

脑源性神经营养因子(BDNF)、神经胶质细胞衍生神经营养因子(GDNF),神经生长因子(神经生长因子),睫状神经营养因子(CTNF)、血管内皮生长因子(VEGF)和许多其他生长因子神经保护和神经营养特性,改善神经受伤后死亡(15,21,22,27,117年对OPC扩散)和有积极的影响,轴突鞘remyelination [13),和轴突发芽15]。其他因素可能是有用的科学治疗,包括肿瘤坏死因子α,这是与OPC扩散(118年),家庭成员和BMP诱导神经发生在开发和维护的成年干细胞利基SVZ的皮质119年]。如何最好地实现这些因素对脊髓是一个当前的挑战。可能的运载工具包括脑室注射、病毒介导的基因治疗,病毒的运载工具,鞘内交付的损伤,和系统性管理。几个测试这些方法已经在动物模型的SCI和其他中枢神经系统损伤的模型。

早期隔离和多功能的文化报告脊髓祖细胞表明EGF和/或FGF2 neurosphere形成是必要的和multipotential脊髓干细胞/祖细胞的分化能力在体外(2,58]。然而,FGF2的数量⁺细胞增加contusive SCI后,转变因素据和胶质的表达生长因子(GGF2) [35]。GGF2和FGF2管理系统时,CC1的数量⁺少突胶质细胞,喜欢的《忍者外传2》⁺non-OPCs增加,而喜欢的《忍者外传2》的总数⁺信息公开化是影响生长因子治疗(17]。后者的观察是由于喜欢的《忍者外传2》的能力⁺信息公开化维持人口数量尽管增强的有丝分裂和分化他们的后代。FGF2未能诱导multipotency在活的有机体内表明再生疗法可能需要更复杂的和有针对性的一系列的生化途径。例如,Notch1调节后的第一个星期损伤(59]。Notch1抑制神经发生;所以Notch1可能增加的抑制神经发生的水平在活的有机体内。在体外数据显示,neurospheres来自脊髓受伤和培养Notch1抑制剂的存在更Tuj1生成⁺如果没有这种抑制剂比neurospheres细胞培养。一个成功的联合治疗可能需要两个或两个以上的组件,如FGF2增加干细胞/祖细胞增殖和Notch1鼓励神经元分化。

其他试图操纵在活的有机体内环境和诱导细胞命运决定的变化包括BMP4的直接喷射到脊髓半切(18]。卖家等人发现细胞生成的七天受伤后主要导致了少突胶质细胞和与增加BMP4的水平。模仿第七天邮报伤害环境,他们BMP4注入脊髓损伤后24小时。因此,GFAP的总数⁺细胞和CC1⁺在受伤部位细胞减少。减少星形胶质细胞可能是有益的,减少发生的异常性疼痛和/或减少neuroinhibitory分子由反应性星形胶质细胞分泌的120年];然而,减少少突胶质细胞的数量将产生负面影响的功能结果通过减少myelinating-capable胶质细胞的数量。当‘诺金’,一个BMP4的对手,在同一时间点注射操作后伤害环境,GFAP⁺细胞增加,CC1⁺细胞减少。因此,可能会有冲突的线索在脊髓影响的能力干/祖细胞生成特定的细胞类型,和因素发育过程中神经源性可能没有同样的效果在成人干细胞/祖细胞。需要进一步评估的SCI后生长因子影响开发最佳的疗法促进神经发生在活的有机体内。基础研究,以确定如何以及为什么脊髓干细胞/祖细胞的行为如此不同在体外和在活的有机体内可能允许再生疗法的设计增加损伤后细胞的可塑性。有一个丰富的在体外数据,我们可以利用开发新组合疗法。例如,在体外研究表明,Olig2 Mash1加强nsc为成熟神经元的分化(121年]。其他的研究也强调Pax6 neuroprogenitor增殖和分化的作用的文化。在NSC Pax6文化的过度导致了神经元数量的增加(122年和在一个更大的轴突生长123年]。尽管Pax6和Pax7瞬变表示受伤后(59),表达的时间和水平可能不足以诱导神经发生。进一步的研究这些转录因子的影响在活的有机体内应该执行确定它们是否能够改善创伤后感觉和运动功能。

政府经济增长的因素,或特定转录因子家族,由病毒载体是介绍另一种方法治疗脊髓的因素。Adenoviral介导的超表达BDNF和成人大脑纹状体鼓励居民npc分化成神经元功能(124年),治疗应在SCI进行测试。在一只老鼠横断模型中,逆转录病毒超表达Ngn2和Mash1 FGF2结合生长因子和表皮生长因子,增加的数量少突胶质细胞增殖产生的npc,也引发了新的神经元(16]。出于安全考虑,病毒运载工具可能是更好的选择。病毒的运载工具包括聚合物、脂质纳米粒子,和肽(125年]。例如,肽Tet1,结合神经神经节苷脂GT1b,能够成功地转换,具有高度的特异性,大量的nsc向量含有荧光素酶和大脑β牛乳糖(126年]。

生长因子也可以通过管理移植干细胞,经过基因改造来表达生长因子在特定地区的脊髓和中枢神经系统。msc表达BDNF保存时视网膜和视神经功能移植到慢性眼部高血压大鼠模型(127年),和改善运动机能在SCI大鼠(128年]。然而,假设这些功能改善是由于增加了轴突的萌芽和神经保护机制,而不是一个调制内源性细胞的增殖和/或分化。然而,工程msc过多表达的大脑,神经生长因子,IGF-I,嘘,和/或其他因素可能会增加神经源性脊髓损伤后的功能和/或促进现有信息公开化的有丝分裂和npc。Bretzner等人报道,嗅鞘细胞移植的导致了一些功能恢复压缩SCI后,鞘内BDNF管理局[一样11];然而,当这两个因素共同管理,运动机能受损。同样,戴维斯等人发现,培养与BMP4增强星形胶质细胞的移植和功能恢复SCI大鼠(112年),然而星形胶质细胞培养移植前据未能整合,导致机械触诱发痛和热痛觉过敏(129年]。需要做更多的工作来确定因素的最佳组合和运载工具来替代脊髓细胞创伤或疾病。

的报告发表在过去十年在SCI的再生疗法强调之间的差异在体外和在活的有机体内干细胞/祖细胞生长因子和转录因子进行靶向治疗,以及治疗设计的复杂性。损伤的反应是复杂的;因此有必要再生治疗针对多个因素不仅改变后受伤的环境,而且还调节祖细胞的命运。

7所示。结论

哺乳动物的某些方面对SCI是常见的不管伤害类型。然而,其他功能,如位置、程度上,和细胞增殖率,取决于损伤的类型和严重性(表1,图1)。在大多数损伤模型,受伤的扩散在24小时内开始。一般来说,横断损伤有较高的扩散,特别是室管膜细胞。大部分的伤害,在大鼠或小鼠和无论是否损伤类型,引出增殖峰值后三天受伤。增生性反应在一两周内下降,接近受伤的水平控制在三到四个月。这次课程似乎短横断损伤。扩散的速度息息相关的自然回复一些运动机能在小鼠和大鼠30.,34,36,84年),以及改善运动机能降低脊椎动物(68年,69年,76年]。另一个常见的现象在任何类型的SCI是新生成的迁移细胞向损伤部位。例如,在横断模型,细胞迁移对横断差距(3,29日,32]在挫伤和压缩模型,细胞迁移到脊髓的背或横向方面的有害的力量被应用(38,130年]。在横断损伤增生性反应是本地的,而在挫伤和压缩损伤反应生成更大程度上的rostrocaudal轴(图1)。这种广泛的反应可能是由于挫伤和压缩损伤脊髓组织的影响范围更大。几项研究使用挫伤模型报道更多的增殖细胞喙的震中比尾(33,84年]。这种不对称的结果可能是轴突传导中断或异常血清素激活的输入地区尾的主要损伤(131年]。

受伤后增殖的细胞类型不同实验损伤模型。然而,这一现象可能归因于实验因素,如有限每项研究的焦点,转基因方法的选择,或者选择免疫组织化学标记(见表1)。有些研究只调查了伤害或室管膜细胞反应的非常特定的细胞群,如喜欢的《忍者外传2》⁺或Olig2⁺细胞。然而,总的来说,文献表明,室管膜细胞的成年脊髓异构性质和有不同的干细胞/祖细胞群位于增殖并生成特定的实质和室管膜层损伤后脊髓细胞。此外,生成的细胞获得不同的命运取决于损伤类型(图1)。横断后,大多数的增殖细胞星形胶质细胞标记(GFAP表达⁺或S100b⁺细胞),导致纤维胶质瘢痕的形成。然而,在挫伤和压缩模型的大多数新细胞外的病变信息公开化的表达标记(喜欢的《忍者外传2》⁺),后来变成了成熟的少突胶质细胞(CC1⁺)。压缩或contusive损伤导致缺血性坏死条件导致脊髓束和细胞死亡的髓鞘脱失;所以成熟的髓鞘细胞的补充是必要的为了防止进一步的轴突退化(132年]。信息公开化是扩散机制的脊髓可以恢复信号transductance通过轴突。因此,人口少突细胞的替代对治疗的反应是一个重要的目标实现开发成功再生疗法。尽管有证据表明轴突损伤后发芽的1)和潜在的增加某些形式的损伤后神经发生(130年),没有任何证据表明丢失或受损的脊髓神经元的哺乳动物可以更换没有治疗干预。因此,增加神经细胞谱系的数量可能是一个额外的目标成就成功的疗法。

由于伦理问题、安全问题和技术障碍的使用人类干细胞治疗,内源性干细胞/祖细胞的调制在脊髓代表一个有吸引力的替代胚胎或诱导多功能干细胞移植。由于内源性干细胞/祖细胞的增殖发生在损伤后的前三天,治疗方法应该在第三天之前目标时间点。在之后的时间点治疗也应该考虑调整环境的细胞分化和成熟。此外,作为内生反应有明显差异之间的不同类型的SCI,这些疗法需要优化的损伤类型和严重程度。例如,抑制剂针对胶质瘢痕相关的细胞外基质成分在横断损伤,将会更加有效,胶质瘢痕是一个病态特性,抑制轴突发芽。增加神经发生的速度应该是所有伤害类型的目标;然而在contusive损伤可能是有益的补充内源性星形胶质细胞生成,因为有证据表明特定的星形胶质细胞亚型可能援助在SCI后功能恢复(43,129年),尽管一些亚型可能导致功能受损和/或异常性疼痛(120年,129年]。不同意报告SCI后星形胶质细胞在功能改善的影响突出的敏感性脊髓细胞数量的变化,反映需要仔细研究的贡献glial-neuronal交互再生。撕裂损伤脊髓可能有更好的功能结果,如果oligodendrogenesis可以增加促进remyelination横断损伤的轴突受损或其他二次损伤过程,以及新生成的神经元髓磷脂的治疗干预。在个性化医疗时代,了解内源性干细胞/祖细胞增殖和分化,以应对不同形式的科学的发展将使有效再生疗法。

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