用干细胞肌腱再生和修复

文摘

茎细胞在肌腱修复的使用是特别感兴趣的在肌腱损伤的频率与技术修复或增加肌腱时经常遇到困难。茎细胞有能力分化成不同的细胞类型包括骨细胞和tenocytes,如果正常肌腱受损的体系结构(宏观或微观)可以恢复,这将大大提高这些伤害患者的管理。已经有鼓励使用干细胞临床研究尽管相当大的进一步的工作是需要提高知识和临床干细胞在组织工程中的应用。

1。肌腱损伤的解剖学和病理生理学

肌腱附着的肌肉骨骼和函数传输拉伸加载从腹部肌肉骨骼,使肌肉处于一个最佳距离关节。微观结构组成是大约20%的细胞(成纤维细胞分泌胶原蛋白)和80%的细胞外基质。细胞外基质主要由水、胶原蛋白和基质1]。

超过90%的胶原蛋白在肌腱与其余1型3型。这些分子排列在平行于形成微纤维,这是进一步聚合形成包(1]。这使他们处理高单向拉伸载荷。基质主要由蛋白聚糖、糖蛋白和血浆蛋白。这些绑定肌腱细胞外的水,帮助稳定胶原骨架并为整个肌腱的力量。弹性蛋白,由成纤维细胞分泌,形成高度交联表,允许肌腱伸展和线圈,导致组织恢复后加载。

腱区插入(enthesis)是一个进步的结构性变化从肌腱骨,导致增加刚度和降低应力集中。通常tendinopathic变化的网站和损伤。它分为四个区域;平行的胶原纤维腱,unmineralised纤维软骨,与矿化纤维软骨,合并成皮质骨(1]。

肌腱的血供是不如其他结缔组织。小动脉的血液供应是通过一个稀疏的供应或连结物(mesotenon)和随后的扩散通过肌腱的物质。他们有一个较低的代谢率。这些因素都影响内在治疗潜在的组织(1]。

有很多因素影响肌腱的生物力学特性和后续tendinosis腱子病变衰退(退行性肌腱)或(炎症反应二次断裂或血管损伤)(2]。老龄化导致胶原蛋白减少直径和数量。内分泌因素发挥作用,怀孕与骨盆肌腱的刚度下降。如糖皮质激素和药物合成代谢类固醇与腱断裂有关。系统性疾病和遗传影响内在疗愈的潜力。重复microtrauma和疲劳失败往往会导致钙化和炎症反应。Macrotrauma导致的急性破裂跟腱由于力高于极限抗拉强度,在肌腱的腱插入到骨头或物质本身。

治疗反应是变量,通常贫穷。有一个初始快速出血和炎症阶段。这是紧随其后的是一个增殖阶段,纤维母细胞生产的新矩阵。改造发生几个星期受伤后组成的成熟和胶原纤维的取向。虽然有外部影响影响肌腱修复可控制,有疗愈内在代谢的局限性。通常手术解决方案是必要的修复或重建肌腱。肩袖撕裂和后续维修说明问题的严重性。肩袖损伤占440万门诊预约于2003年在美国3]。据估计,至少有13%的人年龄在50至59岁,51%的人年龄在80岁以上经验肩袖损伤(4),和超过50000名患者在美国每年需要直接修复(5]。尽管如此,修复失败高达40%的时间,导致受损的肩膀生物力学和随后的弱点和退行性骨关节炎的变化(6]。组织工程和干细胞的使用已试图提供一个解决这个肌肉骨骼疾病的常见原因。

2。干细胞的潜力

干细胞可能是全能的,多功能,或多功能,这取决于组织类型。全能细胞形成所有的细胞和组织,为有机体的形成做出贡献。只有胚胎本身是全能的。多能干细胞已经被认为可以形成大多数细胞有机体的所有三个生殖细胞层。胚胎干细胞受精的卵母细胞中,受精卵,桑椹胚(7]。多能细胞有能力扩大体外几乎可以无限地从外胚层和形式组织,中胚层或内胚层。人们担心体内肿瘤的形成和主要伦理问题,然而,迄今为止,限制其使用。

多功能细胞形成的细胞或组织的数量通常局限于一个特定的微生物层。多功能细胞来源于特定组织成人的格子里。两个主要类型的多功能干细胞haemopoietic和间叶细胞类型,通常都是来自成人骨髓,但偶尔从脂肪,皮肤、骨膜和肌肉。间充质干细胞(msc)是多功能的,可以区分成几个结缔组织类型包括骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞,tenocytes,成肌细胞8]。间充质干细胞在成人组织的优点是容易获取的,通过适当的微环境可以分化成各种组织类型目标。

肌腱愈合的研究和干细胞的使用到目前为止一直局限于动物研究中,绝大多数使用间充质干细胞。

2.1。间充质干细胞

msc可以来自许多来源已经突出显示。Kryger et al。9孤立tenocytes,鞘纤维母细胞从骨髓干细胞,脂肪干细胞从成年兔子和用它们屈肌肌腱模型。虽然在文化脂肪中提取干细胞扩散更快,在六个星期,对于没有区别细胞生存能力,衰老或胶原蛋白表达。

Tempfer et al。10)检查活检完整的人类冈上肌肌腱和显示肌腱干细胞前体(tenocytes)是存在于组织中。Pryce et al。11)表明,转化生长因子β信号可能招募tenocytes发挥重要作用。Mazzocca et al。12]吸气骨髓的骨隧道锚在肱骨头关节镜肩袖修复23例。使用一种新型设备,手术室,干细胞分离从这个送气音和他们的存在和成骨的潜在的证实。这项研究表明,骨髓干细胞细胞种类暴露后肱骨头关节镜钻探。这些干细胞港口潜在的分化成成骨细胞和tenocytes再生bone-tendon接口。新的解决方案的招聘和激活这些细胞结合生长因子、基因治疗和适当的支架可以提供改善肌腱套手术修复后的力量。

Awad et al。13)表明,显著改善肌腱修复msc注入髌腱缺陷时兔子。相比,胶原蛋白控制游离在四个星期,MSC-mediated修复组织证明压力明显增加,模量、和应变能密度为26%,18%,和33%,分别。Chong et al。14)检查跟腱缺损的组织学和模数兔子超过12周。控制相比,结果表明,在三个星期,有一个改善胶原组织和模量在MSC。通过12周,然而,这种差异是无关紧要的,这表明msc可以改善肌腱愈合的早期阶段。

tendon-bone接口是一种常见的破裂,特别是在重复给定的力量,例如,在旋转肌附着点病变。Chang et al。15)检查治疗的潜力冈下肌腱腱在兔子插入使用一个包含自体骨膜移植msc。4 - 12周的组织学检查显示循序渐进的治疗上的进展,从纤维组织矿化纤维软骨。有一个相关的显著增加破坏载荷与时间控制。桔多琪et al。16)在大鼠跟腱移植使用前交叉韧带(ACL)模型。他进行了ACL重建,然后注入胫股的骨隧道与msc。Tendon-bone分析2周显示胶原纤维的界面组织的比例明显高于MSC组相比,控制。在两组4周,移植肌腱似乎直接附加到骨头。注入msc的好处,因此,早期可能会给在这个模型中获益。一项由Nourissat et al。17)评估治疗tendon-bone接口的跟腱在老鼠模型中。tendon-bone接口被摧毁后,肌腱被治愈,或注射了软骨细胞或msc。在45天,发现细胞注入软骨细胞或msc显著提高治疗相比,控制左没有注射治疗。新的enthesis生产注射组而不是控制,在只有MSC组在正常enthesis组织这个组织。

肌腱炎的治疗,干细胞研究Lacitignola et al。18在马。肌腱炎是由注射胶原酶诱导成浅屈肌肌腱。三个星期后,骨髓间充质细胞,骨髓单核的细胞,或控制的纤维蛋白被注入到肌腱。茎cell-treated组,有显著提高愈合的组织学与较高的胶原蛋白1型3型比和改善纤维取向与控制。另一个马屈肌肌腱肌腱炎模型相比msc、msc与胰岛素样生长因子- 1 (igf - 1) gene-enhanced msc、和控制。igf - 1 MSC和MSC组显示显著提高肌腱在8周组织学与控制(19]。

2.2。多能干细胞

美国瓦茨等。20.]报道使用注射foetal-derived类似胚胎干细胞的表面在马屈肌腱损伤。控制在8周,相比没有显著差异肌腱矩阵基因表达,蛋白多糖、胶原蛋白、或肌腱之间的DNA含量。然而,改进组织架构,肌腱大小、病灶大小、和线性光纤模式用干细胞治疗病变。愈合肌腱的拉伸强度没有测试,然而。

特纳et al。21)回顾了使用羊膜干细胞工程的横隔膜肌腱移植物在新生的羊羔。失败率高于对照组(非细胞假体移植)。抗拉强度测试和胶原蛋白含量明显高于在含有干细胞的移植。

使用干细胞cell-coated缝线可以明显的理论好处外科修复肌腱。姚明et al。(22)评价多能胚胎干细胞的脂肪acellularised缝合载体播种,切割兔跟腱。在第五天,荧光显微镜下显示生活新陈代谢活跃的多能细胞在肌腱修复网站。同一个作者表明,细胞粘附在七天在FibreWire缝合线当第一次涂上poly-1-lysine或纤连蛋白(23]。

客人等。24]研究了msc和embryo-derived之间的区别已经被注入受损表面的数字在马屈肌肌腱。在注射后90天,没有对同种异体的免疫反应的迹象已经没有迹象和肿瘤的形成。存活率更大,已经保持一个恒定的水平超过90天与msc显示不到5%生存超过十天,随后下降。已经还显示迁移到其他领域的能力受损肌腱与msc。

2.3。组织工程肌腱再生

现在有一些研究说明潜在的干细胞的使用不仅在肌腱修复,而且其他使用在其他组织工程应用程序(25- - - - - -29日]。多项研究表明,机械刺激改善肌腱愈合。它已被证明在髌腱缺陷兔子,两周的体外机械刺激显著增加胶原蛋白1型和3型胶原基因表达的抑制cell-collagen海绵结构。这些构造表现出线性刚度增加2.5倍和4倍的线性模量控制(30.]。机械负荷的程度已被证明对细胞分化的影响。一项研究表明,低体外机械拉伸的msc tenocytes,而更大的拉伸诱导分化成脂肪细胞8%,软骨细胞,骨细胞(31日]。临床实践中,脂质积累和钙化愈合肌腱可能导致疼痛和有害的功能结果。

体内,细胞外基质的肌腱成纤维细胞提供了架构来支持开发和功能。因此,在组织工程支架需要模仿这个矩阵。最佳的细胞:矩阵比支持肌腱功能讨论。Juncosa-Melvin et al。32检查细胞:胶原蛋白比率在兔子的跟腱缺损。结果表明,结构较低细胞密度在12周达到更高的硬度和模量的值。Nirmalanandhan et al。33]表明,细胞密度的阈值以上,比例减少胶原蛋白浓度影响收缩动力学等效多比例的增加细胞播种密度。干细胞在支架的调整可能是重要的。阴et al。34)表明,胎儿干细胞面向随机放置在支架体外成骨分化。相比之下,排列纳米纤维诱导形成的纺锤状细胞和肌腱组织。显然,控制脚手架条件是至关重要的这些细胞的有效分化和修复组织的最终力学性能。

巴特勒et al。35)发现,在兔子和髌腱缺陷,出现4个重要因素改善愈合肌腱的生物力学特性。代替缝合与最终文章在文化和降低MSC浓度cell-scaffold构造导致失败的力量大于峰值体内力量测量所有活动和切向刚度与正常肌腱相似。增加1型胶原海绵的脚手架凝胶修复刚度增加,和机械刺激这些结构进一步改善愈合肌腱的生物力学。

2.3.1。在组织工程中使用生长因子

最近,Gulotta et al。36)的重要性凸显了在干细胞基因表达肌腱愈合。注射后在一只老鼠冈上肌模型中,msc现在和新陈代谢活跃,但没有差异的生物力学强度维修,横截面积,峰值应力失败,或刚度控制相比,能找到。进一步研究而获得理学硕士学位组和一组谁收到adenoviral MT1矩阵metalloproteinase-transduced MSC (Ad-MT1-MMP)。尽管没有发现差异在2周,4周,Ad-MT1-MMP组有更显著的纤维软骨,更高的加载失败,失败的压力,和刚度值与msc (37]。它也表明,msc BMP-2表达和转录因子Smad8ca导致分化成tenocyte血统(38]。已经提出,表达Smad8ca导致基质金属蛋白酶的生产。Shahab-Osterloh et al。39)表明,msc与adenoviral-induced Smad8ca BMP-2展览腱和老鼠和有助于形成成骨的属性,因此,bone-tendon接口。许多其他的研究强调BMP在tendon-bone界面愈合的有益作用[40]。

腱形成从生物工程的质量仍然可能是一个担忧,与异位骨形成愈合组织成为一个问题。哈里斯et al。41)表明,这可能是与碱性磷酸酶活性和3 d可能更高体外构建组织工程相比,二维单层。

3所示。总结

肌腱愈合受到许多内在和外在因素(42- - - - - -47]。这些影响运动员在“macrotrauma急性破裂或重复microtrauma导致肌腱炎。像所有的结缔组织,肌腱是容易老化的影响,不可避免地导致细胞衰老tenocytes,导致细胞外基质缺乏胶原蛋白,削弱了组织。组织工程学的原则涉及因素之间复杂的相互作用[48- - - - - -52]。当地的生长因子,利用质粒,和支架是几个。这些结合干细胞或转基因干细胞已被证明导致肌腱愈合在众多动物研究[53- - - - - -56]。问题出现的肿瘤形成和同种异体的免疫反应的来源,还有明显的伦理性考量。干细胞的使用是一种有前途的治疗方法在医生或外科医生的医疗设备,但这还需要进一步的研究来确定最优策略。

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