提高肌腱干细胞修复

文摘

肌腱愈合充满了并发症如reruptures和粘连形成由于在受伤部位的疤痕组织的形成与当地组织的再生。干细胞是一种有吸引力的选择在发展中细胞疗法改善肌腱愈合。然而,一些问题仍然没有答案之前,干细胞可以用于临床。具体来说,类型的干细胞,细胞的数量,和适当的组合的生长因子或机械刺激诱导分化都还有待观察。本文概述了当前文献对肌腱干细胞的使用增加。

1。介绍

从肌肉骨骼肌腱功能传播力,驱动运动的最终效果。肌腱组织设计忍受大型拉伸加载。当肌腱受伤,正常肌腱组织学不是恢复,因此,也不是函数。肌腱愈合的疤痕组织的干预层。这种疤痕组织材料属性不如原生肌腱。这使得手术修复肌腱撕裂容易失败。这也使得他们容易由于多余的纤维组织形成粘连形成。疗法能增强正常肌腱和限制的再生形成疤痕组织,以应对伤害可能改善临床结果。

干细胞有很大的承诺提高生物修复过程,因为他们提供了一个自我更新的多能细胞的人口。然而,之前还有几个问题临床干细胞可以用于增加肌腱愈合。具体来说,类型的干细胞,细胞的数量,生长因子的组合和机械刺激,理想的运载工具仍然需要确定。本文的目的是概述当前研究开发临床干细胞治疗肌腱愈合的增加。

2。类型的干细胞

干细胞被定义为人口的细胞可以通过对称有丝分裂自我更新,形成女儿细胞系,并生成一个广泛的组织通过终端分化[血统1,2]。干细胞可以从许多来源,因此不同的干细胞种类存在。这些类别包括胚胎,peri-natal从脐带获得(或从羊膜组织),成人体细胞或诱导多能干细胞(万能)。虽然有一些重叠,最常见的类型的成人干细胞是间充质干细胞(msc)和造血干细胞的定义都是基于特定的干细胞表面标记(3]。不成体干细胞来源的细胞则修改但成熟的成年细胞,导致细胞多能性胚胎干细胞的特征(4,5]。这个令人振奋的技术对未来拥有更大的潜力,但很少有调查的有效性骨科干预措施。相关的伦理问题和当前的监管问题与胚胎干细胞或围产期,骨科干细胞的研究主要集中在msc。

msc(也称为间充质基质细胞)是由他们的自我更新能力和multipotentiality [6]。msc是由三个特征:(i)的能力遵守塑料,(ii)的干细胞特定抗原,和(3)可能形成多能间充质细胞,可以分化成多种细胞系有趣的肌肉骨骼医学如骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞(7- - - - - -9]。没有孤立stem-cell-specific标记日期,尽管许多stem-cell-associated正负标记已确定。干细胞相关的阳性标记包括CD 31, 34岁,40岁,49个c, 53岁,74年,90年,106年,133年,144年和163年,以及cKit猛烈抨击(10- - - - - -13]。负干细胞标记表明造血和内皮细胞等细胞谱系,包括CD 14日,31岁的34岁和4514- - - - - -17]。诱导msc为特定的细胞谱系,如tenocytes是由培养过程以及增长和媒体环境(图1)。

Bi等人发现了一个腱祖干细胞(TPSC)在小鼠和人类的人口14]。更倾向TPSC被确认的利基市场,或专门的肌腱微环境,包含一系列的实验和fibromodulin等生长因子。TPSC可以从tenocytes分化的干细胞标记,如Oct-4 tenomodulin, SSEA-4 [16]。Multidifferentiation潜在TPSC人口中维护它们可以分化成tenocytes,软骨细胞、骨细胞、脂肪细胞。前列腺素E₂(铂族元素₂)、BMP-2 BMP-12和-13年TGF -β₃,富含血小板血浆releasate提出促进干细胞分化的重要介质为肌腱组织与脂肪细胞和骨细胞的形成15,18]。腱祖干细胞随着年龄增长而减少,这可能有助于减少与年龄相关的肌腱修复肩袖撕裂的(19]。增加肌腱干细胞池可能刺激增加肌腱愈合肌腱再生而不是被动的疤痕形成。

msc被孤立的许多不同的组织来源。最常见的来源,msc对肌肉骨骼应用骨髓和脂肪组织因其可访问性和获得大量的可行的细胞的能力(20.]。从骨髓msc更有能力分化成软骨细胞和骨细胞相比,脂肪msc (21,22),尽管后者提供更大的方便访问和施主能级降低发病率23]。然而,人类骨髓由msc的产量很低,仅占0.001 -0.01%的总有核细胞(8]。不太常见的msc的来源包括肌腱、肌肉、滑膜、软骨、皮肤、外周血、牙周组织、毛囊和头皮组织(18,24- - - - - -26]。而msc相对容易收获,有担忧的能力有效地分化成肌腱。研究胚胎、围产期和快速则是新兴的,尽管其效用肌腱增加仍有待观察。

3所示。未经治疗的干细胞

分化成tenocytes MSC具有潜力,应用MSC肌腱撕裂提出概括肌腱发展信号和改善肌腱愈合的能力。MSC-mediated在许多动物肌腱肌腱再生研究模型。

骨髓间充质半腱肌的肌腱在骨隧道前交叉韧带(ACL)重建失败载荷和刚度较高的提升改进的治疗8周后(27]。通过fibrocartilagenous组织愈合发生类似于本机tendon-to-bone插入网站而不是疤痕组织通常看到后受伤。Lim在纤维蛋白胶等人也发表了msc载体在一只兔子ACL重建肌腱移植模型(28]。在2周,大量未成熟纤维软骨细胞在肌腱enthesis指出,通过8周,enthesis像一个正常ACL插入一个成熟fibrocartilagenous区以及改善加载失败和刚度特性。类似的研究很快et al .,兔子synovium-derived msc被添加到ACL修理(20.]。与对照组相比没有细胞,MCS-coated移植了fibrocartilagenous区像一个正常的ACL插入。而MSC-treated组明显高于负载所产生的失败,它也降低硬度和杨氏模量的值表明msc介导生理再生反应。

Awad等人证明了从骨髓干细胞送到髌腱伤网站导致改善机械和一些组织学性质(24]。msc的加入导致最大应力增加,模量和应变除了改进成熟的胶原纤维和细胞。然而,没有明显改善微观结构与对照组相比,异位骨形成也指出。

另一项研究使用了一个兔跟腱模型与一个1厘米肌腱缺损与msc悬浮在增强胶原蛋白的凝胶收缩到预张缝合(29日]。MSC治疗导致优越的负载特性,胶原纤维排列,横截面积高达12周。尽管组织体积的增加,再生纤维母细胞而不是tenocytes组成的组织。庄等人的研究报道早期改善机械和组织学特性三个,但不是六周后MSC交付兔跟腱模型(25]。标签从骨髓msc被指出是可行的和局部intratendinous地区六个星期,在显示更多的扩散蔓延。这表明任何MSC-mediated加速愈合发生在愈合的早期阶段。Synovium-derived msc早期也被证明能够加速改造的跟腱通过刺激胶原纤维增加生产1周和纤维类似Sharpey肌腱和骨之间的纤维在2周26]。

大量的动物研究表明,仅仅提供干细胞本身没有出现改善肌腱愈合。Gulotta等人显示的应用从骨髓msc不足以改善肌腱套治疗大鼠模型(30.]。msc可以确定实现目标的有效性和持续干细胞交付肌腱的缺陷,通过适当的调制的生长因子,细胞因子,机械环境,和细胞浓度。

很少有研究试图解决干细胞不同密度的影响。msc被播种到胶原蛋白在不同细胞密度矩阵和简约到缝合1,4,前800万个细胞/毫升植入到兔子髌腱缺陷(31日]。MSC的修复胶原蛋白复合材料表现出明显高于最大应力和模,以及更快的治疗比维修没有MSC。机械的改进与提高组织学外观没有关系,虽然体积更大的组织。发现有趣的是,没有区别不同细胞密度,这表明更高的MSC浓度不一定转化为改善愈合。令人担忧的是,28%的MSC-mediated维修开发异位骨形成的维修站点。Juncosa-Melvin等人的一个类似的研究调查的影响播种密度不同的MSC在组织工程结构修复髌缺陷在兔子32]。未发现力学性能的差异之间的两个细胞密度或髌腱缺陷之间有或没有细胞治疗。

一些研究试图解决干细胞是否协调上级对肌腱愈合的影响比其他类型的分化细胞。Hankemeier等人使用髌腱缺陷模型比较干细胞的影响和人类成纤维细胞都交付使用纤维蛋白矩阵(33]。干细胞被发现产生更好的肌腱愈合有显著增加意味着胶原原纤维直径和胶原原纤维覆盖面积10但不是20天后,除了增加胶原蛋白1和3 mRNA表达在20天。然而,不同的细胞不产生机械性能上的差异,以极限应力。

4所示。生长分化因子和干细胞

虽然大多数动物的研究已经显示出令人鼓舞的结果与未经治疗的干细胞的简单的应用程序,越来越多的人达成共识存在最佳的治疗包括治疗这些细胞生长因子。许多研究表明,间充质干细胞分化骨形成蛋白,转化生长因子和纤维母细胞生长因子(34]。

Gulotta等人研究了各种增长或分化的影响因素和干细胞在肌腱愈合肌腱套修复大鼠模型(35- - - - - -37]。他们没有找到任何改善组织学和生物力学的结果当MSC转导BMP-13相比untransduced MSC控制(36]。然而,他们确实发现改进的治疗参数当msc与两个基因转导在肌腱在胚胎发生发展,scleraxis [35),和膜类型1 -基质金属蛋白酶(MT1-MMP) [38]。当msc转导scleraxis或MT1-MMP被添加到治疗的网站,提高组织学得分和生物力学强度被认为早在4周后修复。这让作者的结论,某些增长或分化因素将是必要的,除了msc,以优化它们的有效性。

在另一项研究中,研究骨形成蛋白的作用,瑞等人建模钙化病变的体外模型,应用单轴循环加载tendon-derived干细胞种植在板涂有胶原蛋白I型(39]。增加重复拉伸载荷导致的表达增加BMP-2以及增加细胞沿着外部应用拉力的方向对齐。此外,BMP-2,当添加到肌腱干细胞,促进成骨分化和异位钙化。

而生长因子治疗除了MSC似乎是有前途的,问题是什么因素产生最好的结果。令人生畏的各种可能的组合因素,导致研究人员追求富血小板血浆(PRP),通过多种因素在一个治疗代理。PRP已被证明影响干细胞的行为。使用肌腱干细胞来源于兔膝肌腱,张和王证明增加PRP releasate引起肌腱干细胞成为越来越长(18]。PRP releasate肌腱干细胞增殖,增加肌腱干细胞诱导分化成tenocytes,蛋白表达增加,胶原蛋白I型和III型生产。

5。机械负载和干细胞

除了生长因子,改变机械环境的另一种方法诱导干细胞分化成tenocytes。干细胞的机械负荷似乎指导分化。沙玛和Snedeker结合机械和分子信号通过培养骨髓基质干细胞在水凝胶机械合规矩阵梯度和梯度的配体纤连蛋白和胶原蛋白I型(40]。这些细胞向成骨前体细胞分化纤连蛋白和胶原蛋白基质tenogenic前兆。此外,成骨分化增加硬纤连蛋白基质和减少胶原蛋白基质。Tenogenic分化只是观察到僵硬的胶原基质在狭窄的范围内。殷等人进一步证明细胞矩阵地形和这些信息影响基因表达和分化41]。人工腱祖细胞被播种在对齐或随机的多晶硅纳米纤维。tendon-specific基因的表达,如整合素α1,α5β1亚基和肌凝蛋白B被发现在细胞上生长一致的纳米纤维比随机取向纳米纤维。此外,随机取向纳米纤维诱导骨生成,通过碱性磷酸酶活动增加,而对齐脚手架阻碍成骨。这项工作表明nanotopography,一致的组织,引起肌腱干细胞体内形成的肌腱组织。

工作进展仿生支架为肌腱组织的发展,组织的机械负荷影响干细胞分化[也得到了证实42]。小张和小王最近发布了,体外模型,机械负荷的大小如何影响肌腱干细胞的分化途径(43]。低机械拉伸应变指挥肌腱干细胞tenocytes 4%,而拉伸定向干细胞转变为脂肪形成的8%,chondrogenic和成骨的血统。张和王也报道,在活体动物老鼠的一项研究中,跑步机运行翻了一番髌骨肌腱干细胞的增殖率和跟腱细胞胶原蛋白的生产(44]。此外,实验表明,干细胞与跑步机集团产生更多的胶原与tenocytes干细胞分离培养笼对照组。这表明适当的机械负荷条件增加肌腱干细胞的增殖以及细胞胶原蛋白的生产。

而机械信号已经被证明能够影响间充质干细胞的命运,一个有效的加载方案的特点tendon-to-bone治疗尚未完全确定。森et al .,使用一种间充质干细胞体外模型经历了两个二十分钟的低强度振动或高应变大小,表明脂肪形成压制,骨生成放大之间至少有一个小时的不应期时发作(45]。集团进一步增强了显示效果增加长度的耐火时间。这项工作表明,加载事件的调度至少是一样重要负荷的大小。

6。干细胞的临床应用

提高组织的临床应用治疗用干细胞在人类已报告。msc被用于人类颅面组织再生与不同报告的成功(46]。骨科在人类干细胞研究主要专注于增强骨愈合,尤其在脊柱,脚和脚踝,和骨折手术47,48]。Centeno等人治疗227例自体msc,培养,然后注入周边关节()或椎间盘()[49]。病人接受了平均10.6个月,疾病监测和没有报道恶性转化。一个病人被诊断出患有癌症,作者认为是MSC治疗“当然无关”。七个病人注射相关并发症,3可能stem-cell-related并发症报道。45的患者连续核磁共振成像长达2年,和所有的病人显示任何肿瘤形成的证据,表明MSC治疗是相对安全的,同时程序。然而,很少有临床干细胞研究只需要短期结果和理想的长期跟踪报道来确定安全。

尽管承诺MSC-mediated对肌腱愈合的影响在许多动物研究,指出没有临床研究干细胞的疗效和安全性对人类肌腱修复。然而,其他细胞疗法已被证明在临床上改善肌腱愈合。克拉克在人皮肤取出tenocyte-like细胞应用于33个膝病变的患者和27个患者相比等离子体处理(50]。接受干细胞治疗组显著改善在维多利亚时代体育研究院评估报告中指出,(签证)的分数。虽然细胞和血浆组导致改善肌腱hypoechogenicity超声波和撕裂的大小,只有细胞组明显下降肌腱厚度。试点研究的12个患者耐火手肘上髁炎显示显著改善患者自我评分网球肘评价规模和超声波肌腱出现(51]。

很多问题关于干细胞的临床应用仍需要解决。干细胞愿望的方法可能会影响细胞的生存能力和功能。干细胞疗法通常需要细胞的体外培养和发展获得足够数量的可行的细胞再植术之前(图2)。这引发了许多伦理和监管问题。一步的方法是越来越提倡,在足够数量的干细胞是收获处理,集中,然后reimplanted在同一个程序。这种技术被认为是一个使用自体组织,术中手术,因此不需要食品和药物管理局(FDA)的批准。Hernigou等人这种技术已经成功地用于治疗患者股骨坏死和骨折不愈合52,53]。许多商业骨髓吸入浓度系统可在一小时内可以集中细胞。

干细胞的来源可能有助于确定干细胞有效性。本地衍生干细胞可能最有可能有效地促进肌腱再生,尤其是在视图的重要性肌腱tenocyte分化人类“利基市场”(14]。祖细胞与成骨的潜在从近端肱骨吸气的23个患者在关节镜旋转肌修复(54]。没有副作用的干细胞在临床结果发现了愿望,尽管吸气细胞没有注入的病人。作者提出肱骨近端是一种有效和安全的网站获取祖细胞在肌腱套维修。使用reamer-irrigation-aspirator (RIA)在铰孔的长骨头显示允许孤立的msc与髂嵴从骨髓细胞的分化潜能和女儿行表型(55]。然而,RIA产生更多的集落形成单位和细胞总数相比,从髂骨收集细胞。

有效的翻译有前途的stem-cell-mediated肌腱愈合动物尚未被证明在临床设置。存在大量的关注MSC在人类使用,如肿瘤增长的MSC和免疫系统的调制。不管msc的来源,有可能分化成不良血统导致异位组织形成和钙沉积。系统性注射同种异体的msc可以传播许多器官在狒狒56]。的一些潜在问题与msc的培养过程,包括基因改变的风险,表型漂移以及人畜共患传染病的传播使用的胎牛血清在培养。

7所示。结论

干细胞是一个有吸引力的选择肌腱修复的增加。胚胎干细胞似乎提供了最好的分化潜能,但是他们的使用是有争议的,没有研究评价临床实用性。几项研究评估使用msc与一些成功,但深远的结果缺乏时应用这些细胞治疗。分子线索,比如添加BMP, MT1-MMP, scleraxis,和机械信号变化应变和nanotopography等,取得了可喜的成果的能力推动msc进入tenocytes分化。利用这些知识来开发一种临床上有用的治疗尚未完成,但我们对干细胞生物学的理解继续扩张的希望有一天找到一个。

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