潜在的干细胞治疗骨骼肌损伤和疾病

文摘

组织工程是一个开创性的领域,近年来的巨大进步。这些进步的理解不仅是如何操纵细胞也在潜在的临床应用。因此,组织工程,当应用于骨骼肌细胞,是一个面积巨大的潜在好处肌肉疾病患者/损失。这可能包括损伤肌肉的创伤,包括遗传学的异常,例如,肌肉营养不良。迄今为止大部分研究都集中在卫星细胞,然而,间充质干细胞最近脱颖而出。特别是,试验的结果,进一步研究其使用在心力衰竭,应力性尿失禁,热切期待和肌肉营养不良。尽管毫无疑问,干细胞将在未来提供了大量的资料,进一步研究仍限制其使用的结果。

1。介绍

骨骼肌是最丰富的人体组织,它是高度动态的,再生的能力。骨骼肌的损失通过创伤、肿瘤切除、或长时间的去神经是一种常见的临床挑战。

尽管肌肉纤维的再生能力,肌肉功能通常是受损受伤后由于致密的纤维疤痕组织的形成。这可能是引起TGF-B1和igf - 1,导致产后肌源性干细胞(MDSCs)和其他肌原性的细胞分化成myofibroblasts,生产1型胶原,纤维组织的主要组件(1- - - - - -5]。尽管一些研究观察阻断炎症级联的组件的影响,如代理阻止TGF-B1,这些治疗方法有潜在有害的副作用6- - - - - -8]。

骨骼肌肉疾病提出了不同的挑战。肌肉萎缩症是由于有缺陷的基因编码肌营养不良蛋白,与细胞外基质在肌肉细胞内的细胞骨架。骨骼肌是由大型多核的纤维细胞核不能分裂,细胞疗法恢复基因表达在数亿postmitotic核(9]。

临床应用在人体骨骼肌工程迄今为止一直有限,与临床试验在人类专注于心脏疾病,膀胱的应力性尿失禁,肌肉营养不良。这部分是由于体外转移的挑战,使体内组织工程。也由于微环境的复杂性需要确保干细胞集成和功能。本文将重点对骨骼肌干细胞工程的潜力;他们的来源,微环境和临床适用性。

2。解剖学

骨骼肌的形成在胚胎发育的第四个星期开始专门的中胚层的细胞,称为成肌细胞,开始快速的有丝分裂。成肌细胞的胞质融合形式被称为肌管,和通过九周的开发这些可以确定为多核的骨骼肌细胞,称为肌肉纤维。月5,肌肉纤维积累在肌肉收缩蛋白细丝重要。随着增长的肌肉纤维的继续,发生聚集成束,出生成肌细胞活动已经停止。

肌肉纤维的electromicroscopic结构揭示了一个结构化proteins-named纵向排列的作用。这些被安排在组织内的肌肉纤维称为肌原纤维。主要作用是肌动蛋白和肌凝蛋白。这些表单功能可称为观察最短。肌肉收缩在亚细胞水平上是一个复杂的过程在肌节涉及钙离子涌入到肌肉纤维和肌凝蛋白之间的相互作用,肌动蛋白和肌钙蛋白和原肌球蛋白的蛋白质。这导致作用(滑动相对,一代的ATP,肌节缩短,和随后的腹部肌肉的收缩。

收缩肌肉纤维将是无效的,如果他们是孤立的单位。每个纤维必将相邻纤维束。肌束的积累形成了腹部肌肉本身。支持结缔组织,周围,在肌肉内。单个纤维周围肌内膜、肌束膜封装成束,和腹部肌肉肌外膜存在本身。

3所示。来源

干细胞可能是全能的,多功能,或多功能,这取决于组织类型。全能细胞形成所有的细胞和组织,为有机体的形成做出贡献。只有胚胎本身是全能的。多能细胞可以形成大多数细胞有机体的所有三个生殖细胞层。胚胎干细胞受精的卵母细胞中,受精卵,桑椹胚(10]。多能细胞有能力扩大体外几乎可以无限地从外胚层和形式组织,中胚层或内胚层。体内肿瘤形成的担忧和伦理问题关于他们的收成迄今为止限制其使用。

多功能细胞形成的细胞或组织的数量通常局限于一个特定的微生物层。多功能细胞来源于特定组织成人的格子里。两个主要类型的多功能干细胞haemopoietic和间叶细胞类型,通常都是从成人骨髓,但偶尔从脂肪,皮肤,骨膜和肌肉,如下所述。间充质干细胞(msc)是多功能的,可以区分成几个结缔组织类型包括骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞,tenocytes,成肌细胞11]。间充质干细胞在成人的优点是容易获取的组织,和适当的微环境,可以分化成各种组织类型目标。

骨骼肌工程,迄今为止大多数研究都集中在卫星细胞。毛罗。于1961年第一次描述了卫星细胞,观察他们单核细胞和基板之间的质膜(肌纤维膜)的肌肉纤维12]。为了应对损伤、卫星细胞被激活,分化成肌母细胞,增殖。他们要么与自己融合,受损的肌肉纤维,或保持静止卫星细胞肌纤维膜。卫星细胞的特点是表达muscle-specified配对盒(罗马帝国)转录因子Pax7 [13]。他们也包括大多数Myf5 +细胞充当发起者的肌原性的分化,标记的承诺这细胞群肌原性的血统(14]。

卫星细胞使用一直承诺。研究已经证明了他们的再生能力的大部分肌肉组织体内tumourgenic潜力较低(15,16]。细胞外的因素是必要的卫星细胞的功能和体外研究表明快速de-differentiation几细胞周期后(17]。这些细胞有潜在的治疗肌肉萎缩症。早期研究小鼠缺乏肌营养不良蛋白生产的基因,显示正常卫星细胞注射到肌肉的腹部导致融合与主机纤维和大量生产抗肌萎缩蛋白(18]。然而后来的研究显示卫星细胞免疫反应和穷人生存(19]。交货更高效的方法研究了包括移植单个肌肉纤维(包含至少7卫星细胞)或隔离“纯净”的卫星细胞来源。虽然这些研究取得了可喜的成果,这些细胞无力穿越内皮细胞墙使得系统交付不可能,这影响他们使用治愈患病的隔膜和心脏肌肉(20.]。

msc可以从各种不同的来源获得可港口肌原性的潜力。第一个这方面的证据是1998年报告在转基因小鼠中,显示移植骨髓祖细胞可能招募了受伤的肌肉和参与修复(22]。很多研究显示他们的潜能在区分体外骨骼肌在合适的条件下(23- - - - - -25]。一些研究表明掺入率低的msc myofibres [26]。msc可以施加额外的分化和组织再生通过旁分泌影响细胞因子通路(27]。msc、与卫星细胞维持干细胞特性当系统交付和通过血管壁进入目标组织(28]。有许多其他组织来源的干细胞骨骼肌工程列于表1。msc认可使用一系列的细胞表面标记,如图1(21]。

4所示。矩阵

体内,细胞外基质的肌肉纤维提供了体系结构支持开发和功能。这是一个高度组织化的组织细胞密度高,肌肉纤维的平行取向产生纵向收缩(29日]。因此,在组织工程支架需要模仿这个矩阵。体内研究表明,与细胞外基质干细胞,当注入受损的肌肉如腓肠肌,可以显著提高功能恢复相比单独矩阵(30.]。有许多不同的排列矩阵结构和材料。可以是二维或三维矩阵结构。可以生物降解或非生物降解的支架材料。可生物降解的矩阵可以合成或自然。各有优点和缺点。

体内肌肉的细胞外基质是三维的。传统细胞培养利用2 d平面(二维)体外细胞生长和识别细胞结构和分化是有价值的。在这样的环境中,细胞被迫采用自然特征,包括异常形态夷为平地。2 d文化不适合工程3 d肌肉组织。3 d / 2 d文化的优势包括增强干细胞的增殖和分化。此外,3 d的文化更可能准确反映体内组织培养细胞来源于环境。

最近的2 d“电池片技术”研究表明承诺,然而,使用鬼屋方面的2 d支架制成的聚合物,聚(N-isopropylacrylamide)。与细胞外基质细胞层()可以分离出随着温度增加,无需酶(31日]。平行排列的纤维可以达成的技术,如“电纺的”和“唱片。“唱片内使用研磨剂创建microgrooves矩阵和展示了有前景的结果导向细胞生长的成肌细胞(32]。电纺的技术使用电流形成纤维和蛋白质的天然细胞外基质可以唯一地模仿天然细胞外基质的结构(33]。这些2 d细胞表,3 d矩阵,从二维血管床分层。cell-sheet技术的缺点之一是成肌细胞增殖和分化的能力超过150微米从营养来源34]。此外,电纺纳米纤维会导致他们被密集,从而导致细胞浸润(差35]。

绝大多数的发达是生物可降解支架。当这些降解,改造自然会发生肌肉细胞外基质(36]。3 d合成材料制成的支架等polylactic-co-glycolic酸(PGA)纤维网格表可以提供刚性和连接(37]。nano -聚合物支架的微尺度特性导致对齐成肌细胞和细胞骨架蛋白,促进肌管组装模拟组织在骨骼肌。在聚合物表面刚度可以帮助在卫星细胞的分化38]。平行对齐可以通过施加一个强磁场诱导或机械应变39]。

天然可生物降解3 d支架还含有对齐地貌造成对齐的成肌细胞和蛋白质。可以使用纤维蛋白,与卫星细胞和混合生长介质。原纤维蛋白基质最终接管了肌肉的祖细胞,产生自己的细胞外蛋白质。纤维蛋白的优势是能够结合生长因子如igf - 1。体外模型一直在鼓励,显示正常骨骼肌结构和功能可以生产40]。胶原蛋白也被用作一个可生物降解的一些研究3 d支架效果好(41]。蛋白质用于脚手架的类型是很重要的。最近对老鼠的研究表明,干细胞增殖和分化使用层粘连蛋白和人工基底膜优于胶原蛋白1型、纤连蛋白和明胶42]。

总之,尽管多能细胞来源是可取的,但tumour-forming目前潜在的使用这些细胞可能代表一个不可接受的风险。因此,考虑到文献讨论,卫星细胞源在一个三维矩阵可降解支架似乎是目前最佳的骨骼肌组织工程方法。

5。临床应用

人类临床试验受试者是有限的由于卫星细胞,遇到的困难和替代祖细胞的肌原性的潜力,交付方法,这些细胞和寻找“理想”矩阵。下面突出显示的主要临床人体试验的发现。

5.1。肌营养不良

这是一群异类障碍产生进步的弱点,肌肉萎缩,在杜氏肌萎缩症通常瘫痪和死亡病人的20岁出头。传统的治疗仅限于药理与cortocosteroids抑制的免疫反应。

自1990年代以来,从第一个临床试验在人类中,它已经表明,通过肌肉注射干细胞移植可能导致肌营养不良蛋白的生产。1991年,法注入趾短伸肌肌腱牵向前(教育局)肌肉的三个杜氏肌肉营养不良症(DMD)男孩与成肌细胞。他证明了增加等距抽搐和自愿收缩而sham-injected教育局显示下降。所有患者肌营养不良蛋白表达在肌肉注射后(43]。下一个具有里程碑意义的法律研究涉及21个病人,成肌细胞的肌内注射。在69年3月,肌肉组织中生成等距力量测试这些主题,43%显示平均增加了41.3%。百分之八十一的肌肉测试强度的增加或没有显示连续损失强度(44]。

其他一些研究开始质疑肌内注射后肌肉功能的长寿。Karpati et al。45]显示,12个月后多个肌肉内的二头肌注射8例,只有3改善肌肉力量。Tremblay et al。46]在5例显示,一个月后成肌细胞移植到胫骨前(TA), dystrophin-positive纤维的百分比范围从0 - 36%,而在控制端至0 - 4%。肌营养不良蛋白的表达在这些纤维普遍低,最有可能的不到10%的正常水平。在双方的肱二头肌移植后6个月,不到1.5%的dystrophin-positive纤维被检测到。没有病人在后续改进的力量。

Mendell说等人注射捐赠者肌母细胞每月一次6个月到一只胳膊的肱二头肌肌肉在12个男孩与杜乡的肌肉萎缩症。在治疗后6个月,没有显著差异在手臂肌肉力量注入了成肌细胞和sham-injected武器。在一个病人,10.3%的肌肉纤维表达donor-derived成肌细胞移植后抗肌萎缩蛋白。三其他病人也有低水平的捐赠者肌营养不良蛋白(< 1%);8没有(47]。

Neumeyer等人对成肌细胞移植治疗三个科目贝克肌营养不良。每个病人收到6000万成肌细胞implantated成一个助教肌肉。他们已经开始环孢霉素免疫抑制植入前两个月,这是持续了1年。结果表明,成肌细胞移植没有改善TA植入肌肉的强度(48]。Skuk等人也显示出同样令人失望的结果在助教9成肌细胞移植后患者的百分比表达捐赠者的肌纤维肌营养不良蛋白不同从四周后续(只有3.5%至26%49]。

其他几个研究表明类似的趋势,但无显著改善肌肉功能(50]。肌内注射对系统性的问题条件之一是需要执行大量的目标不同区域的肌肉注射以获得临床反应。其次,正如已经强调,至关重要的肌肉,比如隔膜呼吸,不适合这种形式的治疗。

它显示了Gussoni et al。51)在小鼠骨髓来源的细胞可以迁移到肌肉变性、接受肌原性的分化,从而参与肌肉修复。系统交付显然持有否定的优势需要多个注入肌肉的腹部,虽然这些细胞免疫反应是可能的。最新发展领域的基因转移治疗承诺希望为未来治疗的可能性。卡萨诺等人最近显示electrotransfer的“魔法”因子1基因植入成年老鼠促进肌肉肥厚,改善运行性能,加速肌肉损伤后再生(52]。第一阶段试验在杜氏肌萎缩症患者基因转移后并没有表现出不良事件(53]。

很可能治疗这些疾病的策略需要结合干细胞和基因转移技术和我们等待结果在几年时间从正在进行的试验。

5.2。心脏衰竭

像骨骼肌细胞、心肌细胞有条纹的;含有肌动蛋白和肌球蛋白丝安排了观察的形式。他们的区别在于互连传输电脉冲通过缝隙连接。肌源性肌母细胞被认为是一个最佳的细胞治疗心脏衰竭,因为他们可以很容易地获得相同的病人,迅速扩大体外,和移植回患者的心脏20.]。

一些随机对照试验已表明好处后transepicardiol注射骨胳肌母细胞(54- - - - - -56]。病人受益通过左心室射血分数增加,收缩末期容积,随后症状改善。关切仍然增加治疗后发生室性心动过速。体外研究表明,胚胎干细胞的价值发展的新的心肌组织(57]。

5.3。压力性尿失禁

压力性尿失禁(隋)的特点是少量的尿液的损失通过笑当腹内压力增加,咳嗽,或锻炼。肌肉、结缔组织、神经损伤分娩期间似乎是最重要的风险因素58]。盆底肌肉训练的传统治疗方法,药物和手术解决方案已经取得了有限的成功。最近,干细胞治疗集中在治疗结缔组织和骨骼肌rhabdosphincter-thought结构最重要的组件在控制自制(59]。

大多数人类临床试验都有肌源性干细胞注射尿道超声指导下,成纤维细胞/胶原蛋白一起悬挂其次是盆底锻炼和经阴道的电刺激(60,61年]。众多研究显示对女性压力性尿失禁,显示一年期治愈率高达93% (60- - - - - -63年]。这些病人显示rhabdosphincter electromyelogram活动增加,增加尿道厚度。已经有报道使用autologous-derived脂肪干细胞的好处在一些病人64年]。研究也表明使用干细胞的好处在男性postprostatectomy应力性尿失禁(65年]。

6。总结

干细胞是成为组织修复和再生的一个潜在来源在许多肌肉骨骼组织(66年- - - - - -80年]。尽管大多数的进步已经由骨、软骨、肌腱和韧带81年- - - - - -109年],本文表明,干细胞的应用在骨骼肌再生损伤和疾病正在慢慢形成。尽管卫星细胞吸引了很多利益由于他们承诺肌原性的血统,他们穿过内皮结的能力是有限的,因此意义locallydelivered移植是必需的。一个适当的矩阵是需要培养干细胞体内交付之前,。人体试验迄今为止主要集中在肌肉营养不良的病人,心脏衰竭,压力性尿失禁。虽然成功的结果已经显示在成肌细胞移植患者在心脏衰竭和尿失禁,干细胞用于肌肉营养不良迄今为止有限。最近的研究使用基因疗法结合干细胞移植已初见成效。利用干细胞治疗骨骼肌再生应该结合与控制系统交付祖细胞分化为成肌细胞在体内可交叉的内皮细胞血管和目标受损的肌肉。我们期待着未来的研究发展中现有技术和强调潜在使用后骨骼肌再生的创伤和疾病。

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