神经嵴干细胞从牙科组织:一个新的牙科和神经再生的希望

文摘

几个坚持成人人体干细胞来源,既打开了大门,同种异体和自体的细胞疗法。牙齿组织已被证明是一个非常丰富的和可访问的神经嵴来源间充质干细胞(EMSCs),这可能是采用先进的再生牙科修复流感传染口腔组织。此外,一个领域的医学要求强化新的干细胞来源的研究是神经系统再生,因为这就构成了一个治疗希望病人受到高度无效条件如脊髓损伤、中风、神经退行性疾病。然而,内生成年神经干细胞的来源目前主要的缺点,比如他们obtention稀缺和复杂。在这种背景下,从牙科EMSCs组织成为不错的选择的候选人,因为它们保存在成人个体,并保留高增殖能力和neural-like表现型在体外。在这篇文章中,我们讨论一些重要方面细胞治疗和组织再生的一些优势指出EMSCs提供牙科和神经再生。我们最终将回顾一些最新的研究实验方法、牙齿干细胞疗法的好处。

1。干细胞:神经分化和再生

人体拥有几个来源的干细胞在成年生活保持活跃。这些干细胞的分化细胞池负责更新成人生物,和特别丰富的组织细胞营业额高,如造血骨髓和皮肤,等等。干细胞移植已经成功测试了在临床治愈一些疾病,确认大希望被放置在这个新兴技术(1,2]。这些成就鼓励进一步研究干细胞的细胞疗法使用。然而,几个问题需要完全解决之前的临床使用干细胞成为广义,如控制他们的细胞生理学和长期安全(3]。发现了一个重要的问题能够很容易组织来源可能提供一个足够的干细胞用于自体的细胞疗法,或细胞移植“缺失”,这是最有趣的从移植免疫耐受的角度。密集的研究需要恰当地评估,在接下来的几十年,将细胞疗法的真正威力修复病变或受损组织的需求。研究新的人类干细胞来源,控制这些干细胞的分化潜能和评估他们的安全在活的有机体内将所有最终达到这一目标的基础。

神经组织构成特定情况的一大社会需求新疗法旨在恢复存在。目前还没有有效的治疗对于许多毁灭性的疾病和条件,包括神经组织的破坏,如大脑或脊髓损伤、中风、老年痴呆症、帕金森病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症,等等。随着神经系统控制身体的其余部分功能,这些神经损害,从身体上和心理上高度影响患者无效,代表一个巨大的社会负担对他们和他们的亲属(4,5]。尽管神经修复治疗脑部疾病的极大的兴趣,为其有效的再生神经组织提出了固有的困难。中枢神经系统在成年人类个体包含数十亿的神经元。每个神经元反过来可以收到数以百计的突触连接。从医学的角度看,再生这个复杂的神经回路模式构成了一个非同寻常的挑战。作为额外的并发症,神经组织被摧毁时,周围的胶质细胞倾向于积累,形成纤维胶质瘢痕,阻止神经纤维增长穿透,因此reinnervating受灾地区(6]。

主要的研究工作目前正在进行设计新的策略来帮助越来越多的神经纤维克服胶质疤痕。一些方法依赖于细胞疗法已取得显著成功,包括移植嗅球神经胶质细胞,促进功能恢复的啮齿动物和灵长目动物的脊髓损伤模型(7,8]。然而,如果这种再生方法是翻译与人类患者,临床有效的方法提供一个足够的干细胞应该设计。神经干细胞(nsc)成年人体中发现两个主要位置:subgranular区海马齿状回的和侧脑室的subventricular区9]。他们两人非常难以接近的区域,只有通过入侵脑部手术取得联系。此外,神经干细胞的数量可能从这些领域可能获得非常减少,除非他们收获从后期的大脑10),因此丢弃自体的细胞疗法。

可能一些最可用的和迄今为止最合适人体干细胞是多能间充质干细胞(msc),可以从脐带分离,骨髓和脂肪组织等,(11]。msc的中胚层起源,它们大多数结缔组织形成前体的有机体,因此制定适合其使用在结缔组织再生策略。鉴于其可用性、丰富和完善的方法隔离,msc的潜力产生神经细胞表型被广泛测试。虽然这神经分化步骤包括违反主要细胞分化障碍,分离的中胚层neuroectoderm血统,这个程度已经在大量研究报道可以;一些示例,请参阅[12- - - - - -17]。然而,非常严重,引起了人们的怀疑。细胞以这种方式获得对应确实真正的功能性神经胶质细胞或只是出土文物(18,19]。一些神经分化过程涉及msc的永久性遗传操纵基因转染,这将是不受欢迎的从临床的角度来看20.]。更严重的是,很多这么报道神经分化协议随后被证明仅仅诱导细胞骨架形状变化和/或细胞死亡(18,19,21]。此外,神经标记的表达,特别是当它只是评估后很短的时间(几小时)后神经分化的应用协议,显得很软弱,不可靠作为唯一标准来定义神经分化转移(19]。因此,中胚层MSC分化转化神经命运尚未解决重要问题之前被科学界广泛接受(22,23]。最后,到目前为止,我们没有明确的证据表明,移植msc transdifferentiated是否能够和主机的神经元,形成功能性突触整合,有效地取代神经组件在脑功能网络。

尽管证据表明,中胚层的msc可以事实上transdifferentiate神经元和整合现有的神经网络还提供,干细胞移植msc和其他可能导致神经组织再生由其他机制,如抗炎细胞因子的分泌24,25),和一个大数组的生长因子促进细胞存活和血管生成26,27]。MSC移植的神经组织成功地改善功能结果在几个脑损伤动物模型,中风自身免疫和神经退行性疾病(28- - - - - -33]。细胞融合和msc和主机之间传输的线粒体细胞已经证明(34- - - - - -37),和类似的机制可能导致msc的治疗活动在活的有机体内。目前,我们当然不知道这三个机制:(i)分化转化,(ii)因子分泌,或(3)细胞融合,发挥最重要的作用对神经功能改善MSC移植实验(22]。然而,这些结果总体乐观的邀请。无论机制,通过干细胞移植大脑功能恢复是可能的,它可能不是很久以前这样的治疗方法是广泛用于他们的病人使用。此外,移植细胞具有营养因子的显著优于其他车辆交付,在他们生活动态实体可以相互交流和适应他们的环境38]。

2。神经嵴干细胞从牙齿和牙周组织

牙齿和牙周组织构成相对最近发现的神经嵴干细胞来源(成都市)39]。大多数的颅面结缔组织,其中包括牙髓和牙周韧带,形成的一个特殊类型的间质组织,来源于神经嵴在胚胎发育期间,因此称为ectomesenchyme [40]。Ectomesenchyme导致颅面结构的生成,如口腔肌肉,骨骼,舌头,颅面神经,和牙齿,牙间充质干细胞(EMSCs)因此共享一个共同的起源与神经嵴细胞(41)(图1)。

牙科EMSC的一个重要特征是大量的这些维护在牙髓和牙周组织的落叶和恒牙42]。这些EMSCs函数在牙髓在活的有机体内牙髓成纤维细胞的更新种群,也在需要的时候,以取代受伤odontoblastic细胞和创建一个保护层的修缮的牙质[39]。此外,EMSCs也浓缩在牙周组织,需要一个持续的成纤维细胞细胞供应和胶原纤维重建适应强大的肌力量(43]。

牙齿和牙周干细胞存在很大优势用于神经组织的修复,在他们神经嵴表型。相反mesoderm-derived msc、EMSCs从牙科组织既定的表达神经前蛋白标记,甚至在基底培养条件(41,44- - - - - -46]。这表明EMSCs可能保留内在redifferentiate神经细胞的能力。由于他们与周围神经系统常见的胚胎起源,它似乎是合理的说牙科EMSCs一步比其他干细胞神经细胞,如中胚层msc,因此EMSCs比其他干细胞可能更适合真正的神经和神经胶质细胞分化,在适当的条件下(41,47]。这种倾向分化神经血统并非牙科EMSCs独有,和其他建设类型,如存在于皮肤和毛囊,显示类似的神经分化能力(48,49]。

细胞的数量,可以获得一个健康的人类的臼齿纸浆范围从500.000到200万年,这可能看起来很温和。然而,据估计,0.2%至0.7%的细胞浆后镀离解代表真正的克隆形成牙齿EMSCs,也称为牙髓干细胞(DPSC) [39]。与这些牙髓的文化在我们的经验中,当放置在一个特定培养基对MSC, nonstem细胞deadhere只有附着牙EMSCs依然存在。这些EMSCs迅速生成Oct-4 + /波形蛋白+ /巢蛋白+单独殖民地。在文化5天之后,每个殖民地可能显示平均大约40 - 50个细胞,和一些外围细胞与成纤维细胞的迁徙的形状,显示大的板状伪足,开始分开的殖民地细胞群(数字2(一个)- - - - - -2 (b))。之后,一个重要的变化是观察到的,特别是根据缺席或胎牛血清的培养基(的边后卫)。电池放置在10%的边后卫继续增殖速度高,在这种情况下可以维持很长时间,在4 - 6个月,同时保留Oct-4 + /波形蛋白+ /巢蛋白+免疫反应性(数据2 (c)- - - - - -2 (d))。我们估计的边后卫,大约1000镀EMSCs能够带来6-well培养板区域全面融合(约100万个细胞)在仅仅两周。因此,它似乎是合理的,尽管EMSCs的数量可以获得单个牙齿确实小,高增殖能力在体外使牙齿组织非常有前途的替代提供足够数量的EMSCs,甚至用于临床。

有趣的是,牙科EMSCs也可以培养在体外在缺乏长期血清,与那些血清。然而,重要的区别在no-serum条件。在缺乏的边后卫,一旦集落形成的初始步骤后,牙科EMSCs停止增殖。在这一点上,一些特定的细胞形状惊人的类似于神经细胞开始出现,显示长而薄类似胞突树突和轴突(数字2 (e)- - - - - -2 (g)),而其他细胞保持呈形态。总的来说,在缺乏血清、细胞扩展在整个培养板是有限的,仅限于最初形成稳定的殖民地和一些细胞迁移。6-well文化板块不带confluency甚至在几个月后播种。神经标记表达关心,神经祖标志巢蛋白以及成熟的神经元标记β3 serum-absence条件下微管蛋白增加,一些细胞的殖民地现在一个非常引人注目的neural-like细长的形态(数字2 (f)- - - - - -2 (d))。因此,血清的缺席可能支持收购牙科EMSCs neural-like表型,而不是呈一个。这个日期,需要评估如果这些牙齿EMSCs讲究的在体外可以代表真正neuron-like细胞。他们现在强大的巢蛋白+免疫反应性,3微管蛋白+免疫反应性,令人惊讶的是类似neural-like形态在缺乏任何一种基因或药物刺激神经分化,但进一步的研究,包括转录组的更详细的信息和电生理评估他们的电活动,有必要澄清这一点。另一个重要的一点是确定纤维母细胞扩张的边后卫可以有效地恢复后续血清剥夺后neuron-like表型。我们的初步结果显示积极的答案(图2 (h))。这是一个重要的问题,因为存在xenoproteins培养基上可能不适合使用这些细胞在人类细胞疗法(50]。

3所示。EMSCs来自成人的牙齿

不同的EMSC类型可以隔绝牙齿和牙周组织。在本节中,我们继续讨论的主要特征不同的牙齿和牙周干细胞类型。总的来说,EMSCs源自成人牙齿或那些来自发展中牙齿可以区分。

EMSCs来自成人的牙齿将从临床的角度来看,最有趣的,因为它允许他们的提取需求,需要时,从而排除的需要长时间的低温贮藏和储存在细胞银行,因此节省相当大的经济和人力资源。通常,牙片比获得干细胞提取的其他原因。最明显的例子是年轻的第三臼齿(智齿)个人,每天提取的矫正和数以千计像chirurgical废物丢弃的原因,在全球牙科诊所。因此,牙科组织很可能会提供一个稳定供应的干细胞用于人类患者自体或同种异体移植。最后,第三臼齿有显著优势完全成人牙齿爆发,他们不是完全发达,从而提供一个更不成熟表型的提取,这似乎支持的存在pluripotent-like EMSCs [51]。

3.1。牙髓干细胞(DPSCs)

成人牙髓含有神经嵴EMSCs人口可以被酶消化分离,形成培养时纤维母细胞附着的单独的殖民地在体外([39,41];图1(一))。这些EMSCs从牙髓,称为DPSCs,显示一个伟大的变化在增长率和可能出现广泛的细胞形态和组织标记表达式,这似乎反映了他们高multilineage nonmesenchymal和间叶细胞谱系分化潜力,神经嵴干细胞的特征(41,52]。值得注意的是,DPSCs在活的有机体内似乎住在成人牙髓内血管周围和periodontoblastic隔间(41,53),他们的细胞表型对应pericyte-like smooth-muscle-actin——(SMA)表达细胞(54]。DPSCs扩散速度比骨髓msc (BMMSCs) [39,42]。最后,类似于其他MSC类型、协议设计,允许长期具备干细胞冷冻保存DPSCs而不影响他们的潜力(55]。

DPSCs已报告在体外划分到多个细胞谱系,包括成,内层,脂肪细胞、肌肉细胞、神经细胞(44,56]。分化DPSC dentinogenic细胞谱系序列后似乎特别青睐在体外文化使(57]。当DPSCs xenotypically移植在免疫力低下小鼠,结合矿化生物相容性的羟基磷灰石/磷酸三钙(HA / TCP)的支架材料,它们可以生成一个完整的完成复杂的包含odontoblastic细胞。相反,BMMSCs在相同条件下产生高度血管化骨突组织,含有脂肪细胞和板层骨骨小梁(39,58]。这些不同的结果在活的有机体内移植似乎至少部分与微分分泌的旁分泌信号移植干细胞,这一行动周围宿主细胞生成特定组织表型(59,60]。

3.2。牙髓多能干细胞(DPPSCs)

最近,一个新的人口源自人类的第三磨牙的牙髓被孤立和特征(51,61年]。这些细胞,称为牙髓多能干细胞(DPPSCs),可能对应于上述牙髓成都市人口(41]。DPPSCs表达多能性标记,如Oct-4 Lin-28, Sox-2,和Nanog四个因素的诱导表达就足以恢复human-differentiated细胞多能表型(62年]。DPPSCs可以区分从三个胚胎细胞层:内胚层、中胚层和外胚层,从而显示力量,被广泛认为是独家从胚胎干细胞(ES)细胞和诱导多能干细胞(IPS)细胞(41,51]。类似与基底干细胞多能性标记表达式被孤立于牙周韧带(63年),和我们自己的研究证实,来自第三磨牙的牙髓干细胞表达多能性标记,如Oct-4,传统上与多能ES和IPS细胞(图2 (d))。

3.3。干细胞从人类牙齿脱落(棚)

像成人恒牙,牙髓组织的主要人的牙齿脱落(儿童乳牙)也包含一个EMSC人口。SEHD拥有显著的增殖能力,甚至高于DPSC [46]。剥离基底神经标记和表达很容易neuron-like细胞诱导分化,并移植了已经被证明为一个长期生存和集成在大脑受体组织(46]。基底表达式的多能性标记已经记录了棚(64年]。因此,很有可能人口的多能细胞,类似于DPPSCs发现成人牙髓,也可能从乳牙脱落分离。然而,在临床治疗的临床应用可能受到他们有限的临时可用性和乳牙的事实经历强烈的根吸收在表皮脱落,这可能减少收集材料。

3.4。牙周韧带干细胞(PDLSCs)

酶促反应而引起的细胞壁的消化PDL还与单独使用潜在收益率MSC的人口,和类似的扩散率成人DPSCs (43),PDLSCs也显示multilineage分化潜能(65年)和基底表达多能性的标记(63年]。当移植在活的有机体内在HA / TCP支架的存在,这些PDLSCs能够生成牙骨质和PDL-like结构,妥善安排,包括Sharpey纤维束提供水门汀附件(43]。这些性质使其使用PDLSCs一个不错的选择在牙周组织工程治疗,可能结合其他辅助等离子富含血小板源生长因子等因素,或PRGFs [66年]。此外,低温贮藏后PDLSCs也维持干细胞特性(67年]。

4所示。EMSCs源自发展中牙齿

牙髓和牙周组织的形成在牙齿发育需要的协调行动不同的神经嵴干细胞(68年]。这些干细胞,胚胎自然,考虑到他们可能不会考虑隔离与临床的目的,原因显而易见的伦理。他们代表尽管如此有趣的替代动物实验研究成都市新来源的组织工程。没有描述了多能性特征为EMSCs来自发展中牙齿,虽然因为他们的共同起源EMSCs从成人牙齿和其他nondental成都市新类型,可想而知,他们可能会分享这个属性。

4.1。干细胞从顶端的乳头(SCAP)

顶端的乳头是周围的组织发展中牙齿的极点附近Hertwig上皮根鞘,参加牙根形成。EMSC人口呈现高增殖能力可以从那里分离69年,70年]。顶端的乳头也可以出现在一些preerupting小发达的智齿。SCAP可以诱导分化为多种细胞谱系和拥有一个大型潜在的牙齿和牙周修复疗法(71年]。SCAP也可以冻存而不丧失干细胞活动(72年]。

4.2。从牙科毛囊干细胞(SCDF)

牙囊或滤泡周围的间充质胚胎组织牙胚。这个组织仍然存在preerupting智齿影响(73年]。SCDF可以分化在体外各种细胞谱系,尤其是那些参与牙周组织的形成(74年- - - - - -76年]。

5。神经嵴干细胞多能性

为牙科EMSCs报道一个优秀特性是明显的多能性。正如前面提到的,一些最近的研究表明,EMSCs牙齿和牙周组织可能具有卓越multilineage分化潜能,甚至与ES和IPS细胞(41,61年]。这可能不是那么奇怪,如果我们认为成都市新表型的性质(77年]。已经在胚胎早期发育,神经嵴细胞必须经过一个主要表型开关,成为连接组织如迁移细胞(如间充质细胞),属于上皮neuroectoderm细胞最初地。这种转变从neuroectoderm ectomesenchyme,也称为epithelial-mesenchymal过渡(EMT),是一个明显的例子如何自然经典胚胎层边界交叉神经嵴细胞,并给出multidifferentiation潜力高的证据(78年]。能够接受EMT的出现似乎是重要的干细胞表型(79年),这是一个特别引人注目的和成人建设的内在特性。一致,牙科EMSCs调节骨形成蛋白(BMP)信号,与其他mesoderm-derived和表型相关干细胞相比,像BMMSCs59]。自从转化生长因子(TGF) / BMP信号是一个主要的电感EMT (80年),这可能反映了重要神经嵴干细胞之间的差异和其他成人干细胞,对于他们multilineage分化潜能。

一致的发现DPPSCs成人牙齿,其他类似的多能性特色建设工作在其他地方发现了在成年人的身体,尤其是皮肤,通常与毛囊(81年- - - - - -83年]。这些烹饪多能成都市似乎来自不同位置和对应的细胞有强烈的迁徙活动84年,85年]。同样DPPSCs,烹饪和成都市能保持长时间(几个月或几年)在体外,他们也表达神经和多能性标记,同时保留能够区分不同的细胞谱系,包括神经和神经胶质细胞(48,85年]。值得注意的是,烹饪和成都市已经成功地用于促进周围神经的功能恢复在动物模型和脊髓损伤以及脱髓鞘疾病(86年- - - - - -89年]。还有待确定建设来源于皮肤和牙齿有着完全相似的特点和可能的条件有利的使用一个或另一种类型的细胞再生策略。大量利用这些成人tissue-derived成都市在细胞疗法的使用,相反多能ES和IPS细胞,似乎他们不形成肿瘤在活的有机体内(49,83年,90年]。

6。牙齿和牙周干细胞再生牙科

牙科EMSCs呈现一个明显的对牙科组织生物工程,因为这些细胞能够显示各种牙齿和牙周组织再生,移植后免疫功能不全的动物(91年- - - - - -93年]。感情像龋齿和牙周疾病是非常普遍的在世界范围内,和当前程序来代替缺失或退化的牙科组织往往依赖于合成材料,这可能不适应病人以同样的方式作为一个完全生物移植物。在未来,再生过程采用自体或同种异体干细胞可能成为常见的牙科实践中,由于这些生物工程结构将提供重要的优势,对口腔组织的更好的动态集成环境。

牙釉质和牙本质龋齿退化,极端的并发症是感染的牙髓。如今,最常见的治疗等深龋依赖于牙髓学,包括更换感染牙髓组织惰性材料。这让坏死(死)髓室,结果在一块更脆弱的牙齿,并可能经常需要放置一个合成冠避免牙齿断裂。因此,相当大的兴趣寻找生物活性纸浆再充填材料的替代品,在这个场景中,牙科EMSCs可能构成一个非常不错的选择。最近,据报道,DPSsC,移植一起合成支架把老鼠纸浆,能够再生髓室组织和创造新的牙质层新创(94年,95年]。

牙周炎是一种传染性的疾病,破坏组织提供牙齿安克雷奇,如自由人民党和周围的牙槽骨。严重牙周炎导致慢性炎症状态脱离牙齿脱落的风险升高,因此设计修复牙周治疗的重要性。从临床的角度来看,牙周修复是一个具有挑战性的问题,因为不同的组织(牙骨质,Sharpey纤维、自由人民党和牙槽骨)需要恢复的空间组织方式。值得注意的是,取得了积极成果功能牙周再生实验动物,使用干细胞策略(43,71年]。干细胞疗法因此承诺保证进一步研究领域的牙齿和牙周修复。

的另一个研究方向牙齿和牙周EMSC生物学试图利用这些细胞产生骨的能力(96年]。在牙科诊所,促进牙槽骨生成人工牙替换,是非常重要的,因为植入物直接固定在下巴predrilled洞或上颌骨,和这些骨区域需要足够坚实的承受植入压榨和随后的咀嚼力。关于这个,MSC-based策略已经被证明是成功的,实验和临床,增加骨密度,并允许更好的植入位置和性能(97年]。传统人工植入物呈现出不可忽视的缺陷在牙槽骨整合的风险。切换到另一个重要原因自体的细胞疗法在这种背景下将防止疾病高,这是一个更加频繁复杂,大约8% - -14%的患病率估计(98年- - - - - -One hundred.]。实验证据报告更好植入宽容,更好的骨形成,和更高的bone-to-implant接触,当biomaterial-designed植入物放置在结合PDLSCs或BMMSCs,在动物模型的高缺陷(101年]。

最终成就再生牙科将生成一个整体功能替代牙齿,培养和分离牙齿干细胞。一旦认为是嵌合体,这在动物模型已经成功地完成了。可以生成完整和功能老鼠的牙齿从分离口腔上皮和间充质干细胞,适当调配在体外重组功能齐全的生物工程牙细菌。这些牙细菌正常发育形成well-calcified牙片,集到周围组织、支持咀嚼力量,通常变得内向(102年,103年]。然而,尽管这些令人鼓舞的结果,但有几个问题需要解决之前,这种方法可以被转换到牙科实践。其中之一,比较重要,是工程biotooth生殖的模式来实现最佳的牙齿形状和咬合104年]。然而,要解决的主要问题是缺乏一致的上皮干细胞的来源与牙原性的潜在的成人个体与间充质干细胞重组。尽管内在困难获得上皮牙原性的干细胞(火山爆发后牙大部分消失),新兴替代能源来解决这个问题。最近,阳性结果被描述使用PDL-derived上皮Mallassez休息,和口腔粘膜上皮细胞(105年,106年]。另一个有趣的替代获得上皮细胞牙原性的将是他们来自自体IPS细胞(107年]。

7所示。牙齿和牙周干细胞在神经再生

牙齿干细胞研究的兴趣远远超出申请牙科。因为他们的共同起源与神经系统,牙科EMSCs可能是理想的候选人来生成大量的神经细胞细胞药物治疗在缺血性中风、脊髓损伤、神经退行性疾病。已经评论过,牙科EMSCs的性质在很大程度上是由其他共享建设类型中发现其他成年人体组织,如皮肤和毛囊。因为他们的高可访问性和明显的安全,这些成人成都市新类型可能被视为非常方便的自体干细胞来源的神经再生。在这最后一节中,我们概述一些重要方面对神经组织再生的细胞疗法和讨论的证据支持一个有益的影响牙齿和牙周EMSC移植治疗神经病变。

首先,在考虑新的干细胞来源的选择像牙齿组织,规模很重要。数以百万计的移植细胞修复可能需要特定的赔偿,当然这取决于实际的损伤体积。小局部病变可能需要更少的移植细胞,但任何合适的干细胞疗法应该考虑大小的因素。牙科组织迄今已部分被忽视,因为他们构成一个相对少量的生物材料隔离的干细胞,特别是当比较大可用脂肪、脐带、骨髓组织来源。然而,尽管不十分充裕,牙科EMSCs呈现扩散率高于骨髓msc (39,46),他们的数量在几周内很容易扩展在体外,从而使他们真正能够替代经典的msc。一个类似的结论可能是画在评估潜在的其他相关建设工作类型,比如来自皮肤。可以生成大量的细胞,在3个月内,相对较小(- 18平方厘米)人类皮肤活检(82年,85年]。

干细胞来源于成人人特别有趣,细胞疗法的神经障碍,因为这将允许获得自体干细胞不会引起人口的最终长期移植后免疫排斥反应。炎症是特别有害的现象是指神经组织。液体accummulation炎症增加静水压力的特点。在中枢神经系统(CNS),这是一个危险的活动,将导致神经功能的快速崩溃。中枢神经系统有一个复杂的机制,避免液体过滤在其灌溉血管壁(血脑屏障),从而防止潜在的致命的脑水肿(108年]。中枢神经系统的常驻巨噬细胞(小胶质细胞)已经进化到适应特定的免疫需求的中枢神经系统(109年]。

所有这些原因,是非常明智的,任何最终的细胞移植到人类中枢神经系统临床试验试图最小化任何机会,然而,免疫排斥反应。一些nonneural嵴干细胞类型,比如msc、改善神经功能已报告在各种动物模型,这是由于免疫抑制剂的作用,大量抗炎细胞因子的分泌,甚至当这些细胞被移植allogenically [25]。然而,当设计为中枢神经修复细胞疗法的协议,由于其非凡的免疫敏感性,它是非常方便,使用自体的细胞,或“病人具体。”因此,研究干细胞移植神经组织不仅要依赖于同种异体细胞兼容人类捐助者,但也可能主要是自体的细胞分离自己的病人。关于自体的细胞神经病治疗,成都市从皮肤和口腔组织构成非常有趣的选择,因为这些可以很容易地提取,甚至在老年患者可能不支持复杂的手术,需要提取的脂肪或骨髓组织(110年]。此外,成都市新牙齿和皮肤组织可能是一个更好的选择比其他类型的干细胞神经再生(47,49,86年,90年,111年]。最后,描述的免疫调节利益当msc移植到中枢神经系统可能是类似的,如果不是更好,使用自体牙EMSCs [112年,113年]。

牙髓EMSCs特点是强烈的神经表达和神经胶质细胞标记,甚至在基础条件和没有任何药物或基因操纵。此外,在具体的文化条件下,牙科EMSCs可以诱导获得neural-like形态,其中包括的出现很长的胞质过程类似于树突和轴突(图2)。一些研究已经表明,培养牙科EMSCs也显示neuron-like电活动,以功能性神经递质受体的表达和动作电位的产生47,114年]。因此,如果适当的刺激,牙科EMSCs可以构成一个特权获得神经细胞来源。此外,移植实验动物的牙齿EMSCs表明这些外源性细胞可以在宿主神经组织集成和生存,采用神经表型根据他们特定的中枢神经系统或pn的位置,甚至促进新创神经发生(46,115年,116年]。

重要的是,干细胞移植的治疗潜力是基于机制远比仅仅移植更复杂和更换受损的细胞。的确,牙科EMSCs已被证明分泌各种各样的旁分泌神经营养因子和趋化因子等因素117年),它可以扮演关键角色在相邻细胞的生存,免疫调节(112年,113年),甚至是轴突引导(118年]。值得注意的是,和类似于其他msc类型,牙科EMSC已被证明存在强烈的免疫抑制特性(112年,113年,119年),构成一个基本因素了解干细胞的治疗取得成功治疗神经损伤(120年]。

可能获得自体成都市从牙科和/或皮肤组织,移植人类患者的大脑或脊髓神经损伤会影响产量相当大的期望,因为这些病变通常是很绝望的自发组织再生和功能恢复。社会需求设计创新高这些病人的神经再生的促进策略,但极大地同时,内生人类神经干细胞的来源,可以完全融入这张照片,非常稀缺,nonaccessible。实验证据的牙科和烹饪和成都市移植显示损伤动物模型复苏中枢和周围神经系统损伤(49,86年- - - - - -89年,121年,122年]。这显然打开新的门希望人类神经疾病治疗基本无效,如大脑和脊髓损伤、中风和神经退行性疾病。然而,全面了解治疗过程由干细胞移植尚未实现。修复机制可能会更复杂和多样化的分化为神经元和神经胶质和更换损坏的细胞,和免疫调节效应可能发挥重要作用。人们越来越清楚的认识到牙科EMSCs可能拥有广阔的应用潜力,不仅对于再生口腔,牙科,和神经组织,但即使对于更一般的条件要求动态免疫系统调节,如自身免疫性疾病。

8。结束语

成人牙齿和牙周组织保持种群的成都市显示多能性的特征。这些干细胞,类似于人体其他建设类型,是高度可访问,并提供大量额外的优势,使他们很好的选择操作和临床使用:他们现在高multilineage分化潜力,高增殖能力,不致癌,obtention不会引起伦理问题。自隔离这些细胞不需要大型组织活检,牙科成都市尤其适合自体的细胞疗法。牙齿和牙周干细胞目前正在实验测试各种牙齿和口腔组织再生的场景。另一个伟大的应用程序为牙科成都市是神经系统修复。牙科和nondental成都市表达未成熟神经/神经胶质细胞标记和特别适合神经胶质分化。显著的积极成果的神经再生和功能改进取得了实验模型的脑,脊髓,并使用移植神经损伤治疗,牙科和non-dental建设工作。时间和未来的实验判断成都市从牙科组织成为一个特权的来源非常需要神经细胞在人类患者临床细胞疗法。

确认

这项工作是支持的研究项目巴斯克国家大学的(UPV / EHU): GIU09/70和失去de Formacion e Investigacion (UFI11/44),项目从耶稣Gangoiti Barrera)的基础上,从巴斯克政府和项目:Saiotek (SPEDTC;S-PE11UN051)。

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