生物活性脂质对心血管的影响发展

文摘

溶血磷脂组成一组与多个生物功能的生物活性分子。这个信号分子的基本成员组sphingosylphosphorylcholine (SPC) lysophosphatidic酸(LPA),和鞘氨醇1-phosphate (S1P),至少部分同源。生物活性脂质通常通过g蛋白耦合行为受体(GPCRs),但是也可以作为直接细胞内信使。最近,很明显,生物活性脂质在细胞分化发展中发挥作用。程控诱发小鼠胚胎干细胞和分化的中胚层分化早幼粒细胞白血病细胞,通过一种机制被严重依赖mek erk信号。LPA刺激的克隆扩张neurospheres从神经干细胞/祖细胞和诱发c-fos通过有丝分裂原激活——和压力激发了蛋白激酶1 (MSK1)的胚胎干细胞。S1P作用于造血祖细胞趋化因子,也被发现是心脏和骨骼肌再生的关键。此外,S1P促进cardiogenesis同样在小鼠ES细胞激活Erk信号。有趣的是,S1P也可能采取行动维护人类干细胞多能性。LPA和S1P积极调节小鼠ES细胞的增殖能力。 In this paper we will focus on the differential and developmental impact of lysophospholipids on cardiovascular development.

1。起源和合成

1.1。Sphingosylphosphorylcholine:起源和合成

Lysosphingomyelin或sphingosylphosphorylcholine (SPC)最初被尼曼皮克A型患者的大脑(1]。SPC作为细胞外和细胞内信号分子。尽管循环SPC的起源不是特征,活化的血小板凝血是一种可能的机制由于血清包含SPC的浓度高于血浆(2- - - - - -4]。SPC是合成鞘磷脂或其他迄今为止未知的分子通过不同的代谢途径。在过敏性皮肤炎,鞘磷脂deacylase活动是增强产生程控和导致鞘磷脂损耗。这反过来会导致神经酰胺水平下降可能会造成屏障功能障碍的病人患有过敏性皮肤炎(5]。此外,某些疾病,例如,尼曼展览病理程控积累在不同器官的特点是缺乏酸性鞘磷脂酶活性(1]。一个可能的解释可能是高水平的鞘磷脂导致增强N-deacylation降解[3]。

1.2。Sphingosine-1-Phosphate:起源和合成

Sphingosine-1-phosphate鞘氨醇(S1P)由18-carbon基地和一个磷酸基C1的位置。鞘氨醇是磷酸化S1P通过鞘氨醇激酶1或2。S1P可以由S1P裂合酶代谢phosphoethanolamine hexadecenal,随后进入glycerophosph脂质代谢和磷脂酰乙醇胺,分别。相反,S1P-phosphohydrolase,等离子体膜的胞外酶本地化细胞,再生,脱去磷酸鞘氨醇(S1P6- - - - - -9]。另一方面,鞘氨醇可以rephosphorylated S1P [10]。循环S1P的一个主要来源是激活血小板,包含一个高度活跃的鞘氨醇激酶但没有S1P裂合酶(11]。除了血小板,红细胞已确定含有大量的S1P [12- - - - - -14]。进一步S1P来源提供直接的细胞吸收(8,15]。克莱尔和同事证明thatautotaxinhydrolyzes S1P程控。这胞外酶有说服力地诱发肿瘤细胞活性和提高实验(在体外)转移以及血管生成(16]。然而,生理相关性程控转换的S1P的机制还不清楚,因为没有可检测S1P小鼠缺乏鞘氨醇激酶1和2 (17]。

1.3。Lysophosphatidic酸:起源和合成

Lysophosphatic酸(LPA)是一个glycerophospholipid甘油骨架。可变性卫星组生成不同的子表单LPA具有不同的生物功能18- - - - - -21]。LPA可以从头合成的酯化glycerol-3-phosphate通过甘油磷酸酰基转移酶(GPAT)或4其他代谢途径:(i)减少酰磷酸二羟丙酮,(ii)的磷酸化monoacylglycerol monoacylglycerol激酶(MAG),(3)脱酰作用的磷脂酸(PA) PLA1或PLA2,或(iv)通过autotaxin SPC的水解22- - - - - -24]。LPA的退化是介导通过脱磷酸作用的脂质phosphohydrolases MAG人民行动党2型家庭(LPP1-3)或转换为PA LPA酰基转移酶(LPAAT)或glycerol-3-phosphate溶血磷脂酶(9),分别。

2。生物活性脂质受体和信号

生物活性脂质受体属于g蛋白耦合家族受体(GPCRs),称为LPAR1-5 S1PR1-5, OGR1, GPR4,和GPR12分别25- - - - - -27]。最近,LPA受体家族已经扩展到了GPCRs P2Y5, GPR87, P2Y10已证明能绑定S1P和LPA [28- - - - - -32]。尤其是OGR1和GPR4认为双重作用的脂质信号和质子传感(33]。GPCRs都与细胞外蛋白质包含七个跨膜域的n端和一个胞内糖基(34,35]。有两个精氨酸在细胞外循环和三个S1P LPA受体,形成离子对的磷酸盐LPA和S1P。程控受体必须有一个基本的和酸性渣与铵和磷酸SPC的残留物。可能需要额外的酸性渣与胆碱互动的基础。直到现在,三个高亲和性受体已确定:OGR1 GPR4, GPR12。最有可能的是,一个配体结合口袋是由基本和酸性氨基酸在第二个和第三个细胞外循环类似于LPA和S1P受体(36]。此外,脂质GPCRs还形式与对方形成(37]。为进一步审查的脂质受体功能请参阅[25]。这些受体下游信号是与所有类型的G G_年代G_我G_问,和G_12/13分别为(38]。不同的g激活多种信号级联,主要,mek erk信号级联(39- - - - - -41)也是相声和其他途径,认为对生物活性脂质信号(42]。

3所示。溶血磷脂和它们对心血管的影响发展

对生物活性脂质及其功能在cardiogenesis尽管几个心脏衍生脂质受体表达。大多数关于这个链接到目前为止公布的数据集中在脂质介导的急性效应。几项研究解决生物活性脂质在心脏功能的影响信号转导水平,例如,通过调节营信号(43)和离子传导紧随其后的细胞内离子浓度的变化的心。然而,离子传导的影响肌质的网和细胞膜之间的不同生物活性脂质如S1P和程控44]。nof等人的研究表明,溶血刺激内皮一氧化氮产量从而调节血管张力(45]。一氧化氮也起着关键作用的内皮祖细胞的动员和功能,一个重要的骨骨髓来源的细胞类型负责内皮损伤修复,新血管形成和代担保物46- - - - - -48]。新血管的形成是至关重要的胚胎发育和成年机体内稳态。关于脂质受体的表达模式和受体基因敲除模型的进一步发展,它已经表明,生物活性脂质发挥重要作用在血管形成(49]。因此下面的文章将集中在SPC的影响,S1P, LPA对中胚层发育和分化,主要cardiogenesis和血管生成。

3.1。Sphingosylphosphorylcholine

3.1.1。脂质受体在小鼠和人多能胚胎干细胞

特别是对干细胞多能细胞的表达每个特定受体类型不同不同的细胞系。我们自己的数据显示表达式的S1P和程控受体包括OGR1和GPR4 R1胚胎干细胞。S1PR1-4和GPR4在高水平表达。没有主要受体表达之间的差异未分化的胚胎干细胞,不同的EB阶段,或ES细胞的不同阶段发展,除了略微减少S1PR5表达水平在一天EB 2。然而,罗杰斯和他的同事们没有发现S1PR4 CGR8和D3胚胎干细胞(40,41]。澄清这个问题,我们分析了几组转录组集出版一些生物活性脂质受体的表达在胚胎和iPS细胞来源于小鼠和人。如数据所示1和2几乎所有的生物活性脂质受体表达在iPS和两个物种的胚胎干细胞。没有相关区别ES和iPS细胞指向多能细胞类型的身份。然而,特定亚型的不同表达水平不同的多能细胞鼠科动物或人类的起源。总结,生物活性脂质受体广泛表达在多能细胞的小鼠和人。然而,每个亚型的确切功能尚不清楚。

3.1.2。程控诱发心脏小鼠胚胎干细胞的分化

到目前为止,有非常有限的数据连接程控中层或心脏分化。除了我们自己的研究使用胚胎干细胞分化模型描述SPC在心脏发育的作用40),很少有进一步的研究表明,程控分化多能和多功能干细胞(50,51]。程控类似S1P刺激心脏ES细胞分化在形态学和基因表达的水平。然而,没有明显的差异对于心脏亚型形成以来程控cardiogenesis增加在所有试管阶段(40]。骨骼肌细胞和心肌细胞来自相同的胚芽层(52]。因此整个胚层诱导通过程控不大可能因为否则肌原性的和心肌细胞会增加,建议定义参与心脏发展的后期阶段,例如,在祖细胞。一个可能的候选人是最近发现的多功能心血管祖引起心肌细胞,内皮细胞和血管平滑肌细胞(52]。定义的这些细胞表达血管内皮生长因子受体2 (VEGFR2 / FLK1)最近被证明与程控信号串扰形成(特别是在管42]。支持这种假设发现SPC支持血管形成的EB发芽试验而且诱发内皮标志物的表达(a . Kleger未发表的观察)。程控也显示增殖诱导属性通过影响ERK-signalling [53,54]。在胚胎干细胞,SPC导致ERK-phosphorylation,表明心肌细胞数量的增加可能引起的祖细胞增殖(图3)。这不大可能,因为SPC-induced基因表达谱都是心房(alpha-myosin重链)和心室肌球蛋白轻链,MLC-2v)。实时PCR分析的记录支持祖细胞表现出类似的表达谱的假设。仅仅增加扩散不会增加专门的心肌细胞,增加MLC-2v表达式。然而,有数据程控和S1P共享一个共同的心脏表型。

同样,如下详细讨论,S1P治疗EBs增加心脏分化(55]。此外,发展研究使用斑马鱼模型显示S1P受体相关的候选人在cardiogenesis(见S1P和心脏发展)。这其中牵扯到的一种“家庭事件”对心脏分化。

3.1.3。SPC在血管生成中扮演一个重要角色

进一步的证据表明程控中胚层发育和分化是由程控对血管生成的影响。程控诱发内皮细胞的分化成capillary-like结构在体外除了迁移和血管平滑肌细胞的趋化作用[56,57]。证据SPC在血管生成的关键作用源于其受体GPR4研究调查。程控诱发GPR4-dependent血管形成在体外从HUVEC细胞(42]。GPR4不足导致漏水的血管(如自发出血、扩张、曲折的皮下血管,和有缺陷的血管平滑肌细胞覆盖)在开发和受体在血管功能pH传感器(49]。S1P程控激酶激活不同的地图和增加(Ca^{2 +}]_我通过不同的机制在老鼠脑动脉。这并不影响这两种激活分子的能力,尽管这发生通过不同的途径(58]。更多信息请参阅[59),详细讨论了涉及信号级联。朴和他的同事们使用了大鼠主动脉环试验。程控大大刺激了发芽的主动脉内皮细胞环和显著增强趋化迁移和capillary-like管形成。这种效果是依赖于urokinase-type纤溶酶原激活物(uPA),血管生成的重要调节器(60]。

3.1.4。程控调节分化的干细胞数量

除了end-differentiation已经承诺内皮细胞和血管平滑肌细胞,也程控调节多能成体干细胞的增殖和分化。若恩和他的同事们调查了SPC在一系列的影响人类adipose-tissue-derived手稿间充质干细胞(hATSCs)。在第一项研究中若恩等人下显示诱导的细胞凋亡参与线粒体死亡通路的程控浓度的方式(> 10米SPC)。这种效应是极度依赖ERK活性(61年]。在低浓度复合诱导增殖的细胞类型JNK-dependent方式没有任何参与的ERK通路51]。进一步研究显示SPC作为hATSCs differentiation-inducing代理平滑肌细胞。作者发现了一种新的信号通路通过Gi / SPC o-ERK-dependent自分泌及分泌,激活Smad2-SRF / myocardin-dependent通路(图3)。尽管hATSCs不表达任何已知的程控受体,在所有研究SPC似乎影响受体相关的。这表明一个相声进一步信号级联(例如,及或VEGF信号)或参与迄今为止未知的程控受体。另一个可能的解释是一个SPC-stimulated释放等生物活性脂质S1P或LPA通过,例如,自体毒素(50]。集团最新研究发现纤连蛋白(FN)代理由hATSC程控治疗后通过上述途径。自纤连蛋白对细胞是至关重要的招聘和粘附在伤口愈合和血管生成,作者得出结论,SPC-induced FN表达在伤口愈合中起着举足轻重的作用通过刺激白细胞的粘附和招聘(62年]。此外,SPC-mediated及释放似乎不限于hATSCs,也内皮细胞与高密度脂蛋白治疗后抗炎细胞因子的释放反应包括SPC和S1P活性化合物(63年]。因此不同的当地程控浓度在不同的微环境和领域似乎调节的影响生物活性脂质。

总之有很多研究表明,SPC扮演关键的角色中胚层的开发对cardiogenesis和血管生成。此外SPC的关键作用在血管生成被定义为协调迁移的内皮细胞和血管平滑肌细胞,以应对不断变化的梯度生物活性脂质信使。程控影响心脏和血管的发展可能引起的调制一个共同的祖如[52]。

3.2。Sphingosine-1-Phosphate

3.2.1之上。心血管受体表达

表达S1P受体家族的研究表明S1P的心血管系统尤为重要。肺和心脏显示最高的S1PR1整体表达,S1PR2, S1PR3 [64年,65年]。S1PR2和S1PR3受体表达通常是低于S1PR1受体心脏,虽然分布在心脏条件(如心室,隔和心房)是相似的66年,67年]。除此之外,S1P受体表达与不同的表达模式在不同的主动脉细胞类型。S1P受体的高表达水平似乎是内皮细胞的一般特征(67年- - - - - -69年]。大部分工作是为了澄清的急性影响S1P和其他生物活性脂质在心血管系统,例如,S1P的作用在心脏缺血的保护已经在几项研究评估(70年- - - - - -72年]。除了发展功能和离子通道调制,S1P诱导心肌细胞肥大主要通过S1PR1受体,随后通过G蛋白通过ERK通路和通过ρ通路73年]。

3.2.2。S1P和心脏体内发展

发展中作用的生物活性脂质是他们的角色在促进缺血预处理心肌细胞生存和他们的贡献。有一些证据表明在活的有机体内生物活性脂质水平影响心肌细胞存活率和再生。例如,压力激发了酶S1P裂合酶(SPL)代谢S1P已被确认为心脏缺血/再灌注损伤的治疗目标(74年,75年]。抑制SPL导致高浓度的S1P [74年]。老化心里S1P展品心血管效应在心脏损伤的预处理和后处理实验装置(75年]。事实上,当地S1P水平似乎监管不仅严重而且S1P的发展方面。的第一个线索S1P和心脏发育/分化之间的联系是由Kupperman等人的一项研究斑马鱼模型。作者调查了斑马鱼analogon S1PR2,几英里远(mil),并发现mil特别影响心脏前体中线的迁移导致贲门裂。Cross-transplantation研究表明S1P提供线索的融合两国心脏祖细胞通过生成一个环境宽松的移民(76年]。这是进一步调查Kawahara等人发现,突变体的鞘脂类转运蛋白2 (spns2)会导致类似的心脏缺陷mil突变。他们也可能表明spns2参与S1P的分泌,从而调节心肌前体迁移(图4,(77年])。进一步证明了通过斑马鱼胚胎细胞的主要文化系统。心脏前体与纤连蛋白之间的相互作用,也就是说,细胞外基质的主要组成部分,似乎前体迁移的关键(78年]。最近,一份报告使用鼠标体外强调文化系统不可剥夺性S1P的心脏在哺乳动物系统发展。Wendler Rivkees表明,增加和减少S1P水平改变心脏发展减少间质形成。而减少S1P诱导细胞死亡水平,增加S1P水平抑制细胞迁移,都导致间质转化细胞的数量减少。S1PR2被发现最有可能的候选人调解这些效应(79年]。有趣的是,奥斯本等人发现另一个玩家参与S1P信号和贩卖,也就是说,两个红心((音),一个老处女同系物。他们发现的突变是诱发心脏表型与S1P功能障碍(80年]。一般来说,发展收购耐环境压力可能取决于收购保护生化机制(例如,S1P-mediated细胞生存)或仅仅由于细胞数量的增加(例如,S1P-induced细胞增殖)[81年]。在开发过程中问题都最终S1P的目标(44,82年- - - - - -84年]。关于细胞内VEGF信号S1P的可能是一个可能的目标。VEGF激活鞘氨醇激酶和增加S1P水平在人类脐静脉内皮细胞(85年]。常和他的同事们研究发现,不同的监管模式的VEGF对常规阀形成和形态发生[至关重要86年]。这些数据表明,S1P可能是一个可能的候选人为中介的间接诱导VEGF信号的鞘氨醇激酶。因此,脂质信号,特别是准确的监管的地方集中在这个特定的利基是不可或缺的本征函数在哺乳动物心脏发育和细胞分化成心脏组织。

3.2.3。S1P信号在Vasculogenesis-Importance VEGF相声

VEGF可能是最重要的监管机构的血管生成在生理和病理血管形成。有几项研究支持VEGF和生物活性脂质信号的串扰。然而,这个过程似乎相当复杂:几种机制,例如,transactivation, upregulation,或激活下游传播(44]。Igarashi)和他的同事注意到,VEGF诱导S1PR1表达式。这个过程因此导致,增强细胞内对S1P信号反应的增强作用S1P-mediated血管舒张。S1P VEGF信号导致,例如,以挪士监管进而糖分会让血管内皮的影响脂质介质通过促进S1P1受体的感应87年]。此外,鞘氨醇激酶感应报道了VEGF与随后改变Ras信号(85年]。Endo等人发现S1P诱导膜激怒人脐静脉内皮细胞通过血管内皮生长因子受体2 (VEGFR-2) [88年]。最近,另一项研究提出,VEGF诱导S1PR3归纳为下游AKT3信号是必要的(89年]。总之,证据确凿的,但还不清楚两个血管生成信号通路之间的串扰,这并不奇怪,因为缺氧,血管形成不足的结果,诱导VEGF。这个问题可以清楚之后在崔et al。他们的一项研究显示,S1PR1基因敲除小鼠患肢体缺陷形成由于血管形成不足造成的受损S1P信号通过S1PR1导致缺氧和VEGF诱导二次hypervascularisation不足(90年]。

3.2.4。S1P受体决定体内血管生成表型

S1P似乎对各级血管功能的发展。李和他的同事发现S1P感应管形成脐静脉内皮细胞的基底膜基质试验(91年]。在一些更深入的研究这一效应已被证明在不同的模型系统和独特的内皮细胞类型。管形成严重依赖ERK信号(44,92年,93年]。最近,高密度脂蛋白蛋白质作为平台涉及S1P的交付。使用重组高密度脂蛋白(rHDL)松尾一样和他的同事们调查了影响引起的直接孵化S1P [94年]。

血管生成的最后一步是壁画的招聘细胞,例如,在毛细血管周围的周动脉和血管平滑肌细胞(95年]。独特的功能在平滑肌细胞和壁画细胞S1P已报告:S1P调节和增加平滑肌细胞迁移和分化的ρ激酶(96年)和RhoA-mediated激活血清响应因子和参与的代数余子式公司、myocardin-related转录因子(MRTF-A)。S1P也适度刺激SMC增殖,这一过程是依赖于ERK和参与激活另一个代数余子式公司、Elk-1 [97年]。S1PR1零老鼠表现出胚胎出血死亡导致子宫内胚胎13天左右,不完整的肢体发展。有趣的是,这些动物显示正常的血管生成和血管生成,但未能招募动脉血管平滑肌细胞和周毛细血管(98年]。在四肢,缺乏S1PR1结果异常的软骨细胞凝结和不规则数字形态发生。作者得出的结论是,缺陷引起的血管发展缺乏S1PR1缺氧引起的。二次缺氧,HIF1α和VEGF诱导和导致hypervascularisation,最终令人不安的肢体形态发生(90年]。在以后的研究中,阿连德和他的同事使用一个条件S1PR1基因敲除小鼠模型针对内皮细胞发现S1PR1零内皮缺陷在壁画细胞招聘(99年]。S1P信号来源于基质细胞的内皮细胞和骨头在体外导致分化、增殖、迁移和管形成。不同的研究显示,尤其是S1PR1还S1PR2和3对这些影响是至关重要的94年,One hundred.]。因为S1PR1 null动物显示正常的血管生成和血管生成,成员之间很可能有功能冗余的S1P受体。这个假说是这一事实突显出,S1PR2和3零小鼠显示没有明显解剖或生理缺陷(64年,101年]。Kono和他的同事们面临这个问题,随后创建的不同组合S1PR1-3双零老鼠和老鼠三空。他们发现S1PR1 S1PR2双零和S1PR1 S1PR2 S1PR3三空胚胎显示更多的严重血管比只胚胎缺乏S1PR1表型。完成所有这些胚胎大脑中的血管生成经常但不成熟的血管显示表明S1PR1和S1PR2受体在血管生成所需船舶发展的某些方面。此外,研究人员发现部分胚胎杀伤力和血管异常S1PR2 S1PR3双零的胚胎。微血管的超微结构分析S1PR2 S1PR3双零的老鼠显示不正常内皮细胞与瘦细胞体,表明这些船只可能是脆弱的,容易破裂102年]。然而,尽管没有明显的解剖缺陷S1PR2或S1PR3零老鼠,S1PR2零老鼠表现出早期生活耳聋与耳蜗内的病理变化有关。最有可能这表型是由血管纹vascularis内扰动引起的。此外,据报道,S1PR2基因敲除小鼠显示血管功能障碍影响肾,mesenterical,,此外,主动脉血流动力学103年]。S1PR2 S1PR3双零的老鼠显示更强的缺陷甚至导致头部倾斜S1PR3 null老鼠虽然不认同这种表型(104年]。这些数据进一步支持重叠S1P受体功能的假说与部分冗余属性和独特的受体。除此之外,越来越多的证据表明,S1PR2还参与病理neovascularisation。Skoura et al。105年)发现S1PR2零老鼠显示减少neovascularisation ischemia-driven视网膜病变。此外,炎症反应,通常伴随缺血性视网膜病变抑制小鼠缺乏S1PR2。因此S1PR2对抗可能是一个潜在的治疗目标病理neovascularisation [105年]。

3.2.5。S1P和干细胞/祖细胞的招募

导航是第一个过程中循环造血细胞积极穿过blood-bone-marrow-endothelium屏障,至少暂时呆在骨髓腔室进行自我更新。有压倒性的证据表明循环祖细胞负责血管愈合和改造在生理和病理条件下(106年]。通常干细胞/祖细胞持续处于静止状态的利基。的血管生成启动分化或neovascularisation特定信号,进一步动员,归航的血管祖细胞(107年]。塞茨等人可能已经表明S1P作用于造血祖细胞是通过S1PR1化学引诱物。考虑到激活血小板代表细胞外S1P的主要来源,干细胞归巢可能发生组织损伤的网站除了骨髓(108年]。沃尔特等人发现,孵化的patient-derived内皮祖细胞(epc) S1P及其合成类似物FTY720改善血流恢复缺血后肢。这种现象是非常依赖S1PR3活动因为它被废除S1P3零老鼠(109年]。从他和他的同事在最近的一项研究中,S1P被发现mesoangioblast增殖和生存所必需的(110年]。在总结,S1P可能作用于不同的未成熟的细胞类型对mesendodermal胚芽层。

3.3。Lysophosphatidic酸

类似于其他生物活性脂质LPA似乎参与心肌细胞信号的调制。最近,升高血清心肌梗死患者LPA含量已报告,表明LPA在心脏病理生理学的作用111年]。在新生儿心肌细胞培养,通过LPA LPA诱发₁/ LPA₃一种蛋白激酶和NF下肥大κB信号(112年,113年]。此外,它可以防止低氧诱导细胞凋亡在心肌细胞S1P相似和SPC (82年]。因此,LPA可能在左心室重塑中发挥作用。然而,LPA的分化诱导影响心脏发展仍有待建立。到目前为止,发展LPA的作用仅限于LPA在神经系统中扮演了一个初等函数在神经发生。

3.3.1。LPA功能类似的但不是同样S1P在血管生成

关于船形成LPA似乎比S1P诱导相似但不平等的影响。例如,LPA已被证明诱导基质金属蛋白酶的表达和内皮细胞的迁移,这两个步骤是血管形成的关键(114年,115年]。然而,LPA影响MMP的感应和迁移到更低程度比S1P尽管它最有可能使用相同的信号通路。鉴于LPA的低亲和力配体,例如,S1P受体(116年),很可能这LPA对内皮细胞的影响是由S1P受体(One hundred.,114年,115年,117年]。间充质干细胞LPA未能引起管形成但促进血管网络形成小鼠E8.5尿囊外植体,然而,在这两项研究有效地低于S1P [One hundred.,118年]。尽管有争议在体外数据,在活的有机体内研究受体或酶的淘汰赛中影响总值LPA信号显示异常包括血管生成。纯合子LPAR1零老鼠显示,50%新生儿死亡率和减少大小造成的受损乳儿的行为。在神经细胞表型LPAR1零老鼠也遭受了颅面先天性畸形,均匀间隔短鼻子和广泛的眼睛而引人注目。这种表型是最有可能在开发过程中由于失去LPAR1面部骨骼组织,在表达式通常是强(119年]。此外,一小群敲除动物显示额叶血肿。这可以解释为不当血管发生,类似的表型S1P-receptor敲除研究表明肢体/骨骼发育异常(90年]。然而,鉴于LPAR1空幼崽的少数发展中额叶血肿,功能性血管生成冗余可能也适用于LPA受体。这个问题是由数据实现从强调LPAR1和LPAR2双零动物表现出更严重的表型。因此LPAR1和LPAR2不正常发展的必要条件但最有可能参与调解LPA-induced血管生成信号(120年]。相比之下,最近的一项研究认为LPAR4的关键调节器血液和淋巴血管的结构和功能121年]。所有单身的整体不严重的表型LPA受体动物零站在鲜明的对比与autotaxin零动物(122年]。缺乏autotaxin导致胚胎周围杀伤力E9.5与深刻的卵黄囊血管缺陷和胚胎像动物的表型缺乏小G蛋白₁₂和G₁₃。这两个g的主要介质LPA受体信号(123年]。此外,ATX-deficient胚胎显示尿囊畸形,神经管缺陷,非对称headfolds [122年]。然而,发育障碍不仅是由于缺乏LPA也过度被摧毁的研究显示脂质磷酸磷酸酶(牧民联盟),一组酶参与磷酸脂类的生物合成。Escalante-Alcalde和同事中断LPP3基因导致LPA水平增加。LPPR3零老鼠未能形成一个绒毛膜尿囊的胎盘和卵黄囊血管。此外,一些胚胎展出缩短前后的轴和频繁的重复轴向结构(124年]。总结本节,LPA及其不同的受体是最有可能的是,类似于S1P-S1P受体轴功能冗余,因此只有三倍或四倍击倒对方会像ATX零动物的表型和镜像,主要LPA合成器,LPA-deficient表现型。因此,看起来晶莹剔透,发育LPA的重要性并不局限于哺乳动物的神经系统,而是广泛影响发展。

4所示。结论

有一些证据指向溶血或生物活性脂质干细胞分化的重要监管机构在体外和心血管疾病发展在活的有机体内。这已经建立了各种各样的研究使用敲除小鼠模型或胚胎干细胞作为工具来概括心血管疾病的发展。特别是S1P似乎是至关重要的对于这个系统,同时LPA似乎更明显的神经系统。然而,SPC的角色在这个过程似乎不发达,需要进一步的研究来分析其发展影响更准确。

缩写

程控:	Sphingosylphosphorylcholine
摘要:	Lysophosphatidic酸
S1P:	鞘氨醇1-phosphate
S1PR:	鞘氨醇1-phosphate受体
GPCRs:	g蛋白耦合的受体
玛格:	Monoacylglycerol
LPAR:	Lysophosphatidic酸受体
牧民联盟:	磷酸脂质磷酸酶
ATX:	Autotaxin
hATSC:	人类adipose-tissue-derived间充质干细胞
HUVEC:	人类脐静脉内皮细胞。

作者的贡献

a . Kleger和美国Liebau同样对本文亦有贡献。

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