蛋白质组学的定义,间充质干细胞

文摘

间充质干细胞(msc)是多能细胞从骨髓分离和各种其他器官。他们能够增殖和自我更新,以及至少成骨的产生后代,chondrogenic和脂肪形成的血统。尽管这个功能定义,msc的表达式也可以定义为一组不同的细胞表面标记。在当前的论文,研究调查人类msc的蛋白质组进行了综述,目的是识别常见的蛋白质标记的msc。msc的蛋白质组学分析揭示了不同蛋白质的代表的基本分子库存,包括蛋白质(i)细胞表面标记,(2)生长因子的响应性,(3)重用成体干细胞的发育信号级联(iv)细胞外基质的相互作用分子,(v)基因的表达调控转录和翻译,(vi)的控制细胞数量,和(七)保护细胞的压力。

1。我们为什么要研究MSC蛋白质组?

人类骨髓由异构群细胞,包括造血干细胞(hsc),内皮细胞、成纤维细胞,脂肪细胞,成骨细胞。此外,近年来,发现了另一组细胞能够增殖和自我更新和分化成细胞mesenchym如成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞(图1)。这些细胞被称为间充质干细胞(msc),但是有一个重要的争论达成共识的定义MSCs-which至少可以看到大量的这些细胞,同时使用,例如,间充质干细胞,间充质基质细胞,骨髓基质细胞,中胚层祖细胞,marrow-isolated成人multilineage诱导(迈阿密)细胞,或CFU-F(成纤维细胞的克隆形成单位)(回顾和讨论1])。

msc的兴趣增加了,因为有希望利用这些细胞再生医学,例如,在急性心肌梗塞和心血管疾病、糖尿病、中风、肾脏疾病或免疫调节疾病,如移植物抗宿主病(GvHD) [2- - - - - -4]。因此,有必要了解蛋白质组负责细胞功能。近年来,蛋白质组学成为一个大规模的筛查工具创建一个蛋白质库存和识别功能。蛋白质组学的主要技术包括二维凝胶电泳分离的蛋白质序列和各种质谱技术鉴定(5]。

在本文中,我将集中在人类的蛋白质组学分析msc、明确排除msc与其他物种(有几个例外),或其他干细胞分化为间充质组织在严格意义上,骨,软骨,脂肪,以及msc分化成nonmesenchymal组织如神经或神经胶质细胞。

2。间充质干细胞的定义达成共识的困境:异构起源和属性

msc的功能性定义似乎是一个简单的方法,与msc满足以下两个条件:(i) msc可以在细胞培养中传播,在那里他们坚持塑料表面,(2)他们可以刺激分化成成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞。这个定义类似于其他类型的干细胞的功能定义,例如,对于神经干细胞(6]。值得注意的是,这个定义排除了msc为干细胞的分化转化潜力的其他血统,如造血干细胞(hsc),神经干细胞(nsc),或上皮干细胞。干细胞分化转移的概念仍在讨论中,可能是一个人工1,7- - - - - -10]。

除了骨髓,细胞的再生潜力一直孤立的骨骼肌(15),脂肪组织(16),脐带(17],牙髓[18),滑液(19),循环系统(20.),和羊水21)以及胎儿血液、肝、骨髓、肺(22- - - - - -24]。列表(现在超过30多个器官)只显示组织的起源不能用于msc的表征。因此,我们将本文专注于细胞从骨髓分离(BM-MSCs)。

3所示。细胞化学的和免疫化学表征

细胞形态学识别msc发挥了主要作用在体外。一般来说,成熟的msc显得小,纺锤状细胞,而成熟的msc与平面显示更大的细胞,多边形形态。关于细胞染色技术,msc与苏丹黑染色阳性,碱性磷酸酶,胶原IV,和纤连蛋白,而他们是消极的酯酶染色法(25,26]。

关于采用免疫方法,小鼠IgM单克隆抗体STRO-1确定骨髓基质细胞不同于肝星状细胞(27]。很快,其他一些表面蛋白被确定为BM-MSCs[特定28]。近年来,细胞表面抗原出现小组”来形容msc(编译(4];参见图2)。根据这些板,正面和负面的选择msc已定义的标记。msc不表达CD34、CD45 CD117 (cKit), HLA类我HLA-DR抗原,而他们是积极CD13、CD29、CD44, CD73, CD90、CD105和存在。这些标记位于细胞膜的msc、和抗体是现成的流式细胞仪分析和排序。

4所示。蛋白质组学的骨骨髓来源msc

4.1。蛋白质组库存

在最近的一次审查,“典型”MSC的碱性蛋白库存已编译(29日),包括特定蛋白质的细胞新陈代谢,离子运输,和各自的受体,或渠道,细胞因子,趋化因子,生长因子,和各自的受体,stroma-dependent造血的蛋白质,细胞外基质和结缔组织蛋白,钙稳态,细胞周期调控和细胞老化,运输蛋白质,蛋白质转译后的蛋白质修饰、细胞解毒,基因转录和翻译途径,一组特定的细胞表面分子(参见图2),分化和发展,组件和细胞骨架结构,折叠的蛋白质和压力反应蛋白(监护人)。尽管没有单分子已被确定为一个特定的标志msc、和列表的所有蛋白质也被发现在其他细胞表达研究,组蛋白及其表达式安排特定msc。

比较两种不同的方法对MSC文化条件、瓦格纳等。30.]分离msc从人类健康的骨髓捐赠者和执行2 de和随后的女士来确定一组136年的蛋白质。作者比较了蛋白质组学数据为一个集成的方法和基因芯片分析数据发现,后两组之间的交换媒体8天后,这种文化条件逆转的基因和蛋白质表达谱。总之,重要的是要控制和报告文化条件的细节,因为这些实验条件高度影响基因和蛋白质表达。这很难比较不同细胞培养实验条件(31日]。

最近的一项研究比较了细胞蛋白质组的骨髓msc隔绝(BM-MSC),脂肪组织(ADSC),滑膜(SynoSC)和脐静脉壁(UVSC) [14),发现密切相关的蛋白表达模式BM-MSCs和ADSCs之间。作者使用细胞与immunophenotype CD90 (+), CD73 (+), CD105 (+), CD44 (+), CD45 BM-MSC (+), ADSC, SynoSC, UVSC。此外,ADSC表达CD34, UVSC没有表达CD106。作者使用2 de分开大约850个蛋白质斑点,可以确定其中232 MS。

蛋白质组学比较年轻和年老的老鼠BM-MSCs动物(32)揭示了微分表达式Beta-actin FE-3, Caldesmon l, Calponin-l, E-FABP (C-FABP) Galectin 3,γ-核蛋白,异构核核糖核蛋白Al同种型和A2 /提单同种型A2, K杭丁顿蛋白相互作用的蛋白,肌球蛋白轻链,酶类5,丙酮酸脱氢酶(lipoamide)β和Transgelin。这些蛋白质可以分为细胞骨架重排的官能团,细胞老化和新陈代谢。此外,这些蛋白质也表达下成骨分化。

MSC文化的一个问题是,细胞不能传播在更长一段时间,因为内在分化程序。在几个段落,msc失去增殖潜力。在蛋白质组学研究中使用2 de和质/ MS,李在艾尔。33)发现的10 ng / mL碱性纤维母细胞生长因子(bFGF)不同监管15的表达蛋白质,其中actin-related蛋白质2/3复杂的亚基2 (ARPC2),同种型2胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)、lamin-A / C (LMNA), ubiquinol-cytochrome C还原酶复杂核心蛋白1 (UQCRC1),多功能蛋白ADE2 (PAICS) F-actin-capping蛋白质亚基alpha - (CAPZA1)和α- 2 (CAPZA1) Septin-2 (SEPT2)和延长因子1-gamma (EEF1G)调节和肌凝蛋白监管轻链(MRLC2) desmoplakin (DSP),蛋白酶体亚基α型5 (PSMA5),热休克蛋白beta 1 (HSPB1)下调2倍以上。这些蛋白质的功能分类显示,这些蛋白质主要属于结构和细胞形态学监管组,表明bFGF可能调控MSC分化和结构。

4.2。肌原性的分化

王等人使用商用msc CD105阳性,CD166 CD29、CD44、CD34和消极,CD14、CD45 MSCGM媒体补充与胎牛血清(34]。他们培养的msc前十通道2 de。肌原性的区别,作者刺激细胞与10 ng / mL TGF -四天β和确定大约30蛋白质与微分表达式,其中平滑肌actin-alpha gelsolin。

在人类msc诱导肌原性的分化,Kurpinski et al。35]5 ng / mL TGF -使用β1和单轴机械应力。24 h后,作者受到细胞2 de Q-TOF(四极飞行时间),他们发现了12个蛋白质的调节,包括真核翻译延长因子2 (EF2)转变增长factor-beta-induced蛋白质ig-h3 (BGH3) calponin 3 (CNN3),原肌球蛋白,actin-related蛋白3 (ARP3)和平滑肌actin-gamma。所有的这些蛋白可能参与肌细胞生成。

检查参与组成分泌腺在蛋白质组学研究中调查的小鼠BM-MSCs质/女士,Sarojini et al。36)发现了19个蛋白质,包括纤连蛋白、色素epithelium-derived因素(PEDF),胶原蛋白A2 (I), myocilin,凝聚素protein-lysine 6-oxidase,实验,组织蛋白酶L, peptidyl-prolyl cis-transisomerase, nucleobindin,胶原c-proteinase增强蛋白质,胶原蛋白A1 (I)链,Dickkopf-related蛋白质3 (Dkk-3) fibulin-2,β2-microglobulin, CTLA-2-alpha蛋白质、半胱氨酸蛋白酶抑制物c galectin-3, moesin。检查参与组成分泌腺细胞迁移试验,应用于人类成纤维细胞的文化。在这个试验,检查参与组成分泌腺趋化迁移对PEDF-containing增加,暗示功能组织重排。

4.3。脂肪形成的分化

商用人类msc的脂肪形成的差异化是调查的10%的边后卫,1μ地塞米松,0.5毫米methyl-isobutylxanthine 10μg / mL h-insulin, 10毫米吲哚美辛为14天(细胞培养基37]。表达的msc CD90,但不是CD34、CD45。2 de和MALDI-TOF /女士后,作者发现突触融合蛋白结合蛋白,oxysterol绑定蛋白质3 - (OSBP)相关的蛋白质,磷酸二酯酶PDE9A12,血型糖蛋白,免疫球蛋白kappa链变量地区,γ- ppar和t细胞受体vβ4新的或过表达的蛋白质斑点。

在商用BM-MSCs, CD14 (−)、CD29 (+), CD34 (−), CD44 (+), CD45 (−)、CD105(+)和存在(+),居等人研究整个细胞蛋白质组和由2 d-dige和质膜蛋白质组/女士在去(38]。细胞培养3周包含0.5毫米3-isobutyl-1-methylxantine LG-DMEM分化媒体,氢化可的松1毫米,0.1毫米消炎痛,10%的边后卫。作者发现超过700种蛋白质,包括33个CD标记蛋白质,其中大部分已经以msc、大量溶质载体,和几个整合蛋白,专门的细胞表面分子和信息交互和细胞外基质的粘附。此外,30多个蛋白质只有确定差异化msc,其中大多数是代谢酶。

4.4。成骨分化

在一维的蛋白质组学研究中基于聚丙烯酰胺凝胶电泳(sds - page)蛋白质分离和质/ MS,基耶利尼等。39检查参与组成分泌腺)搜索“”,即人类分泌蛋白的细胞培养上清液、多功能脂肪tissue-derived茎(hMADS)在脂肪生成和骨生成细胞。作者列出73检查参与组成分泌腺的蛋白质的纤溶酶原激活物抑制剂PAI-1成骨分化组才发现,暗示可能监管机构之间的脂肪形成和骨生成。

有趣的是,msc移植到转基因PAI-1^{- / -}鼠标增加移植生存(40]。作者还分析了MSC缺氧后细胞培养上清液质/女士,发现11调节蛋白质,包括brevican IGF结合蛋白2、4和5,髓过氧化物酶,血浆铜蓝蛋白,实验,丝氨酸蛋白酶抑制剂埃尔(PAI-1)、血管内皮生长因子A,组织apelin,和超氧化物歧化酶3和9表达下调的蛋白质,包括IGF-2结合蛋白3,丝氨酸羟甲基转移酶1,hepatoma-derived生长因子,趋化因子(CC主题)配体2,desmoplakin,载脂蛋白D,装备致癌基因,蛋白质分泌frizzled-related序列1,干扰素ζ。

太阳et al。41]亚文化BM-MSCs 14天的成骨的媒体包含10毫米β甘油磷酸盐、100 nM地塞米松和50毫克/毫升抗坏血acid-2-phosphate。他们比较蛋白质提取物2 de和未分化BM-MSCs,女士映射超过1000种蛋白质在凝胶上。他们发现upregulation 8蛋白,包括膜联蛋白A1和A2,丙酮酸激酶3(肌肉),烯醇酶1,热休克27 kD蛋白1,蛋白质二硫isomerase-related, 26 s蛋白酶体atp酶亚基5,和组织蛋白酶D, 4差别以及对这些蛋白质,包括T-complex蛋白1、26 s蛋白酶体atp酶亚基2,Cadherin-2,和包含TCP1 Chaperonin,亚基3。此外,作者串行亚文化建设时间分辨表达式模式相比MSC亚文化。

使用一个不灭的人类端粒酶逆转录酶转导MSC线(MSC-TERT),福斯特等人浓缩蛋白为膜蛋白提取和寻找差异表达蛋白成骨细胞的分化后液相色谱(LC)和[女士42]。作者确定了463个蛋白质,包括msc表型CD71 CD105, CD166 CD44, Thy1 CD29, CD63。分化,83蛋白的表达增加,包括碱性磷酸酶(ALP)、versican核心蛋白和tenascin和21蛋白质减少2倍以上,包括脂肪酸合成酶。

Kratchmarova et al。43]调查50 ng / mL EGF的影响,或10 ng / mL PDGF hMSC-TERT细胞的成骨分化3天质/ MS。而EGF刺激骨形成,PDGF没有。蛋白质被发现只有在EGF-treated细胞包括表皮生长因子受体、ErbB2, c-Cbl, DOC-2,酸性磷酸酶1,核糖核酸酶抑制剂,CYLD, KIAA2002,而蛋白质只存在于PDGF-treated组包括PDGFRα和β,PI-3K (p85-alpha、p85-beta p110-alpha, p110-beta, p110-delta),菲英岛和Protocadherin 43。

4.5。msc和癌症蛋白质组学

而干细胞的自我更新和multipotency很大程度上有助于希望疾病的细胞和组织再生策略,近期数据滋养的假设干细胞也可能导致肿瘤的生成。cancer-generating潜力不仅在胚胎干细胞(ESCs),而且在msc、或在细胞类似的潜力,被称为癌症相关的成纤维细胞(保护)和循环内皮祖细胞(cep) [44- - - - - -46]。因此,蛋白质分析tumor-generating干细胞可能导致肿瘤发生的机制。

关于白血病基质细胞的蛋白质组学分析,BM-MSCs从健康的捐赠者与白血病细胞使用能源论坛液相合作相比,2 d-dige MALDI-MS /女士,iTRAQ方法(48,49]。作者发现超过900种蛋白质在MSC能源论坛由液相样品合作,解决了超过5000个蛋白质斑点2 d凝胶。总共34个蛋白表达增加的表现白血病基质细胞相比nonleukemic msc、而39蛋白表达减少。大部分的差异表达蛋白质属于蛋白质转录和代谢调节功能。

5。蛋白质组学的脐Cord-Derived msc (UCB-MSCs)

也可以孤立于脐血msc通过相同的方式作为BM-MSCs [50]。而功能标准保持可比(塑料表面粘附),细胞表面标记不同很大程度上,可以用来区分BM-MSCs和UCB-MSCs。

第一个研究创建一个蛋白质组库存脐cord-derived间充质干细胞(UCB-MSCs)从我们自己的群47]。我们使用CD29 (+), CD44 (+), CD73 (+), CD90 (+), HLA-class我(+),CD14 (−) CD34 (−), CD133(−)和HLA-class II (−)。我们分开超过2045个蛋白质斑点女士205年2 de和识别蛋白质的鉴定蛋白质可以分为功能类别,如新陈代谢,折叠,细胞骨架,转录,信号转导,蛋白质降解,解毒,泡/蛋白质运输、细胞周期调控、细胞凋亡、钙稳态。直接比较,蛋白质组的UCB-MSC准备和BM-MSCs基本上是相等的,但仍存在不同的差异蛋白质表达模式(图3)。因此,蛋白质的概念的定义相应msc进化NSC蛋白质组学的定义(6,51]。

2 de的一个主要问题是细胞表面疏水性蛋白不容易隔离在相同的样品制备亲水性蛋白(5]。对msc、宋等人描述了蛋白质组的制备疏水蛋白质从UCB-MSCs52]。作者确定了35个蛋白质,提供额外的洞察UCB-MSCs的细胞表面组成。

最近的一项研究UCB-MSCs的蛋白质组相比,BM-MSCs, placenta-derived msc 2 de和[女士53]。所有细胞制剂的immunophenotype CD29 (+), CD44 (+), CD90 (+), CD105(+),存在(+),CD45 (−) HLA-DR (−), CD3 (−), CD16 (−), CD19 (−)、CD33 (−)、CD38 (−) CD34(−)和CD133 (−)。所有细胞制剂可以分化成骨骼和脂肪细胞。作者确定了六个不同的调节蛋白,也就是说,超氧化物歧化酶(Mn) (MnSOD),热休克蛋白HSPA9,组织蛋白酶B和D, prohibitin,纤溶酶原激活物抑制剂PAI-1。

罗氏等人没有使用从脐血msc,但是从脐带静脉壁(14]。作者比较了蛋白质组其他MSC准备工作(请参阅前面的讨论)。

6。去分化的概念仍然是一个有争议的问题

有一个蛋白质组学研究基于2 de和女士调查小鼠成纤维细胞的去分化潜力,显示相似的表达模式与细胞骨架和细胞形状重构,RNA出口,退化,折叠,压力控制和ATP生产(54]。尽管去分化开始使用合成嘌呤“reversine”(2 - (4-morpholinoanilino) 6-cyclohexylaminopurine),去分化仍在讨论的一般概念(55- - - - - -57),也在各自的蛋白质组学研究中,因为没有再分化实验显示该multipotentiality肉瘤细胞已被证明。

7所示。分子的定义使用2 de实验msc

对蛋白质组学分析、蛋白质组创建了msc库存使用二维凝胶电泳。此外,潜在的细胞分化的事件在体外一直在研究成骨、脂肪形成,软骨形成。

比较蛋白质表达模式,没有单一的特征分子可以被识别,但功能定义,支持作为基因组方法,指定。根据这些结果,成体干细胞都相同的先决条件,但确切的分子成分依赖于细胞和组织因素(51,58]。这些常见的先决条件包括(图4)

(我)一组特定的细胞表面标记物的表达,如CD13、CD29、CD44, CD73, CD90、CD105,存在,以及缺乏造血干细胞标记,如CD34、CD45、CD117 (cKit), HLA类我和HLA-DR抗原。

(2)响应性生长因子和细胞因子如PDGF TGF -β,FGF [59SDF-1alpha], EGF, g - csf, gm - csf,而,Angiopoietin-2, BMP-4 BMP-7, IFN-gamma(综述(60- - - - - -62年])。值得注意的是,并不是所有的间充质干细胞对每一个分子。生长因子的响应能力的先决条件是特定membrane-spanning受体的表达,能够启动细胞内的信号级联。

(3)成年祖细胞发育信号级联的重用。近20这样的途径已确定在成体干细胞,包括嘘,Wnt,切口/δ,BMP, TGF -β(综述[60,61年,63年])。有趣的是,这些通路的激活在成年人的可能有不同的功能相比,胚胎发育途径。

(iv)的相互作用分子的细胞外基质(了64年,65年])。干细胞迁移,分化和成熟期间,扩展过程,附着在细胞外基质,并遵守表面附近的微环境。因此,他们需要马达蛋白的表达,裂解酶,酶代谢提供能量。细胞外基质蛋白中介和信息交互几件物品已经被确认在间充质干细胞,如整合蛋白和钙粘蛋白。

(v)基因的表达调控转录和翻译(了66年- - - - - -69年])。尽管没有特定类别的蛋白质转录因子,DNA或RNA结合蛋白,可以命名和染色质重塑酶,间充质干细胞需要这些分子改变其未分化的细胞表型形式的新功能需求分化成熟的细胞。

(vi)机制控制细胞数量。主要三个过程调节杆数:有丝分裂增殖,分化,细胞凋亡(程序性细胞死亡)。必不可少的过程也是不对称的细胞分裂,调节干细胞池。在这种背景下,典型的蛋白质还存在调节细胞数量和细胞周期蛋白。

(七)保护细胞应激(了70年),包括代谢不足,没有和O₂毒性、DNA损伤、机械变形、不足和高热或缺氧。这类蛋白质已确定组织的分子伴侣’NO-detoxifying酶,蛋白酶体和组件。

值得注意的是,尽管这些分子,间充质干细胞表达不同的蛋白质可以在不同的细胞表型。这种异质性在蛋白表达支持的蛋白表达模式的研究比较从不同器官分离间充质干细胞(14]。

8。结论

人类msc代表一组异构的干细胞分化为间充质组织独特的潜力。摘要蛋白质组学实验调查人类msc与目的找到了常见的蛋白质表达模式。六官能团的蛋白质已确定构建MSC蛋白质组学库存的先决条件,包括蛋白质对生长因子的响应性,重用的发展途径,调控转录和翻译机制控制细胞数量,防止细胞压力。这组的构成是独一无二的,但不是独家,人类msc。

缩写

2 de:	二维凝胶电泳
ADSC:	脂肪干细胞tissue-isolated
BM-MSC:	骨骨髓来源间充质干细胞/基质细胞
消化:	差异凝胶电泳
流式细胞仪:	Fluorescence-activated细胞分类
hESC:	人类胚胎干细胞
hMADS:	人类脂肪tissue-derived多功能干细胞
HSC:	造血干细胞
iTRAQ:	等压标签进行相对和绝对定量
LC:	液相色谱法
女士:	质谱分析
女士/小姐:	串联质谱
硕士:	间充质干细胞/基质细胞
国家安全委员会:	神经干细胞
Q-TOF:	四极飞行时间
sds - page:	十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳
SynoSC:	Synovia-derived干细胞
药:	脐带血
UVSC:	脐静脉干细胞
CAF:	癌症相关成纤维细胞
CEP:	循环内皮祖细胞。

确认

作者是欧盟赠款支持的框架内项目7,德国的研究和教育(BMBF)在国家基因组研究网络NGFN-2,德国研究基金会DFG校内项目海德堡大学医学院的Steuben-Schurz社会,弗里德里希·菲舍尔的房地产。

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