干细胞治疗糖尿病的方法

文摘

糖尿病的发病率和相关并发症衰弱全世界以惊人的速度在增加。目前治疗1型糖尿病主要侧重于外源性葡萄糖胰岛素来帮助恢复体内平衡。然而,这种治疗的长期并发症很少阻止严重的代谢紊乱,包括神经病变、肾病,视网膜病,心血管疾病。整个胰腺或胰岛移植在一些人取得了有限的成功,但这些方法受到缺乏合适的捐赠者和终身免疫抑制的负担。在这里,我们审查当前的方法来区分nonislet对胰岛细胞表型,细胞可以用于大规模细胞替换策略。特别是,用于直接胚胎干细胞,分化协议祖细胞内分泌和nonendocrine起源,并诱导多能干细胞向胰岛细胞表型进行了讨论。

1。胰岛细胞替换策略的必要性

世界卫生组织(世卫组织)估计,全球有2.2亿人患有糖尿病,而大约有340万人死于2004年hyperglycaemic并发症。管理外源性胰岛素是治疗1型糖尿病高血糖症的基本手段,但它不恢复生理调节血糖。此外,控制不佳的患者2型糖尿病越来越多地规定胰岛素治疗,研究表明,强化胰岛素治疗即使在新诊断2型糖尿病可以改善β细胞生存和功能与口服那些代理(1]。然而,严格的血糖控制,其固有的低血糖的风险,需要预防的许多长期糖尿病并发症包括心血管疾病、肾病、糖尿病性视网膜病变。数据显示,50%的糖尿病患者死于心血管疾病,而肾功能衰竭占10 - 20%的死亡。考虑到这些缺点,最近的研究已经指向建立基于手机疗法,避免外源性胰岛素的需要交付通过传统的注射或更多现代泵技术(见科恩和肖的研究(2])。

可以说是一个最具吸引力的这些策略包括分泌胰岛素的胰岛细胞的移植替代疗法(3,4]。第一个成功的分离胰岛细胞移植是在啮齿动物进行博林格和花边(1972年5]。虽然该研究提出希望治愈糖尿病,四十年后,人类胰岛移植不是司空见惯的事了。缺乏新的可行的供体材料加上immunocompatability和终身免疫抑制,防止移植排斥的问题使得这两种技术的广泛应用几乎不可能(3,4,6]。

干细胞是存在于多细胞生物和有可能分化成不同的细胞类型。干细胞是主要划分根据他们的能力或能力来区分。全能干细胞可以生成任何体细胞和生殖系细胞,多能干细胞可能引起细胞来自任何三个胚芽层:内胚层、中胚层或外胚层。领域的当前研究进展干细胞疗法治疗糖尿病,并概述了各种方法被用来创建胰岛素生产细胞。特别是,发育生物学通路的开发,简要概述了在下面,直接胚胎干细胞(ESCs)向一个检查胰岛素生产表型。替代方法包括使用胰腺成体干细胞,胰岛祖细胞内分泌和nonendocrine起源、和诱导多能干细胞也考虑。

2。内分泌胰腺的发展

胰腺中形成胚胎发生融合的背侧和腹侧原基,具有外分泌和内分泌功能(7]。胰腺的转录调节分化图所示1。成人胰腺由大约100万胰岛,内分泌腺的一部分,构成总额的2 - 3%胰腺质量(8]。外分泌胰腺腺泡和导管组织主要组成。小岛是解剖复杂microorgans组成的异质的细胞类型,从β细胞分泌胰岛素,胰高糖素α细胞,细胞的生长激素抑制素,胰多肽细胞从聚丙烯(PP) (8]。

在分化的内分泌组织,祖细胞coexpress各种内分泌激素最终成熟之前进入细胞表达单一激素(7]。在动物模型中,首次发现是glucagon-secreting细胞内分泌细胞明显从大约胚胎天9.5 [9,10]。这是紧随其后的是胰岛素生产细胞的存在,coexpress胰高血糖素,而完全分化insulin-releasing细胞和glucagon-secretingα细胞从第14天观察。Somatostatin-secretingδ细胞发展不久,PP-releasing细胞观察妊娠结束前不久在一天大约18岁时聚类的细胞形成小岛也观察到(9,10]。

所有内分泌细胞起源于胰腺和十二指肠同源框1 (Pdx-1表达祖细胞(见图)1)。在胰腺癌的发展过程中,Pdx-1表达在内分泌和外分泌祖细胞,但在发达胰腺,Pdx-1通常是β,δ细胞中观察到11]。内分泌细胞的发展是由基本helix-loop-helix (bHLH)转录因子Neurogenin 3 (Ngn3)的抑制Ngn3在胰腺胚胎11.5天导致内分泌分化显著减少(12]。特定的胰岛hormone-expressing细胞的进一步发展是由一个额外的监管范围的转录因子(13]。特别是,β细胞分化在很大程度上是受NK2同源框2 (NKX2.2) [14]。胰腺癌发展为一个更完整的审查,请参阅Kordowich等的研究。15]。

3所示。内分泌祖细胞和胰腺β-细胞复制

Ngn3至关重要的发展从Pdx-1-positive所有内分泌细胞祖细胞(13]。Ngn3零缺乏胰岛细胞和小鼠出生后不久死于高血糖症(13]。虽然一般胰腺与发展中,它已经表明,成人胰岛细胞表达Ngn3的低水平,这可能发挥作用在调节β细胞复制(16]。

细胞能够应对不断变化的生理需求包括怀孕和肥胖与增加β细胞质量和胰岛素分泌(8,17]。动物研究表明,细胞self-duplicate(参见评审Gonez骑士(18]),尽管这个过程背后的机制知之甚少。各种化合物已被证明提高β细胞增殖和质量。最值得注意的是,治疗胃泌激素和表皮生长因子(EGF)已经被证明能够唤起显著改善胰岛素生产细胞数量的礼物(19]。然而,这种治疗的效果是短暂的,而且。因此,细胞的治疗用途创建其他细胞是复杂和不太可能在长期的基础上适用在活的有机体内。

现有细胞发生细胞的再生与胰腺导管细胞(20.]。然而,争论存在导管细胞是否真祖细胞胰岛细胞的发展。最近的一项研究标记胰腺导管细胞在小鼠和导管结扎后得出结论,这些标记细胞分化成细胞后4周(21]。类似的研究已经证实这个结果(22]。然而,作为一个提醒,其他工作与这些发现表明导管细胞导致β细胞再生,但不是之后,出生(23,24]。真实的存在内分泌成人胰腺祖细胞,因此,高度有争议的,许多人认为,由于缺乏相应的本构Ngn3成人内分泌细胞中表达建议β细胞再生源于现有的细胞。然而,Finegood和他的同事们的工作显示,大鼠胰腺能够再生即使在极端条件下90%的胰切除术与β细胞毒素预处理链脲霉素(25]。这将表明,细胞不成人胰岛β细胞再生的唯一来源。此外,治疗胰腺导管细胞Glucagon-like肽1 (GLP-1)提高β细胞增殖,减少细胞凋亡,在活的有机体内和在体外(26]。GLP-1受体的激活被认为提高胰岛再生移植Pdx-1表达式在导管祖细胞和可能,因此,被证明是有用的在未来再生疗法(26]。

导管上皮细胞之间的连接和相邻的腺泡的泡心细胞房屋/终端导管细胞(CA / TD),缺乏许多内分泌细胞分化的标志(27]。然而,这些细胞祖细胞阳性记录包括巢蛋白和Sox9 [27]。·罗维拉和他的同事们最近发现,CA / TD能够自发地发展成内分泌和外分泌细胞表型和留住glucose-induced胰岛素分泌。此外,建议这些细胞有助于保护小鼠胰腺组织内稳态的(27]。

4所示。Nonendocrine祖细胞的定向分化

肝脏和胰腺的共同起源和共同的祖细胞,肝脏被检查为胰岛祖细胞的另一个来源。在正常情况下肝细胞可以再生和繁殖;然而,化学抑制这一过程导致肝脏祖细胞群的生产被称为椭圆形细胞(28]。椭圆形细胞胰腺祖细胞的共同特点和可能指向一个胰岛素生产适当的文化条件下表型(29日high-glucose介质[],包括文化30.]。肝Pdx-1基因的表达糖尿病大鼠肝脏的体外实验中已被证明导致insulin-positive肝脏细胞的存在(31日,32]。然而,这种方法是有限的首先,Pdx-1 adenoviral交付相关的毒性的基因(31日),其次,通过高水平的Pdx-1表达相关的死亡率在肝脏导致肝dysmorphogenesis [33)和肝细胞的自体溶解coexpressed外分泌酶和胰岛素(32]。

为了克服这种并发症,小岛和他的同事使用一种转录因子位于下游Pdx-1称为B2 / NeuroD诱导胰岛细胞的再生肝脏中表达这四个主要的胰岛激素(32]。同样,adenoviral交付Ngn3结合β细胞生长因子称为betacellulin糖尿病小鼠的肝脏体外实验导致胰岛细胞的生产释放胰岛素,胰高血糖素、生长激素抑制素,胰多肽(34]。在两个研究中,结果报告显示胰岛细胞分子生物学胰岛素分泌,在活的有机体内移植,逆转糖尿病长时间体外实验。重要的是,beta-like细胞病毒转染后Ngn3和betacellulin被发现来源于肝脏椭圆形细胞谱系追踪(32,34]。最近,发现转录因子在成人胰腺细胞,尤其是NKX6.1,这已被证明是必要的α-和β细胞发展的各种各样的生物35- - - - - -37),促进Pdx-1-induced肝胰腺β-细胞重新编程,这种方法可能会提供一个可供选择的方法指导肝细胞的β细胞表型(38]。

5。代的胰岛细胞胚胎干细胞(ESCs)

最近FDA批准的第一个临床试验使用人类ESC在美国带来了新的信心,干细胞疗法可能成为临床测试。ESCs鉴于其多能自然,传统上被视为是一个极具吸引力的材料来源可以针对特定的胰岛细胞类型按照不同建立发展途径。然而,一个胰岛罹患或表达细胞的生产仍然是困难的。

ESCs孤立于囊胚的内细胞团。在这个未分化状态,据报道,胚胎干细胞可以表达胰岛素自然(39]。细胞含有胰岛素的基因可能会被选中并指向一个通过各种培养条件β细胞表型。的索里亚和他的同事们第一个克隆分泌细胞未分化的ESCs通过“cell-trapping”技术(39]。这项技术是基于的原则将会获得更大收益的分化细胞遗传标记时使用。在这个实例中,ESCs转染嵌合构造,夫妻是胰岛素基因耐药性基因赋予(即。新霉素)。因此,细胞表达感兴趣的蛋白质(即。,insulin) will also be positive for the neomycin resistance gene [39]。这些细胞显示调节胰岛素分泌,以应对不同的促分泌素在体外这些克隆,而集群能够逆转链脲霉素引起的高血糖症的老鼠。cell-trapping技术被发现来获得一个相对纯粹的人口insulin-positive细胞表达胰腺β-细胞标记Pdx-1 Nkx6.1,胰岛素,葡糖激酶,葡萄糖转运蛋白2 (GLUT-2), Sur-1 [39]。然而,生产功能性细胞能够专门应对葡萄糖没有实现。

开发的另一种方法Lumelsky和同事包括ESCs的分泌细胞的生产来自殖民地的nestin-positive拟胚体(28]。巢蛋白表达在胚胎发展中神经元。神经和胰岛细胞表型相似之处,因此,选择nestin-positive细胞的分化对胰岛细胞的表型(40]。小说后五级分化过程中,产生的胰岛素生产细胞能够self-form集群,据报道在解剖学上类似于啮齿动物胰岛在活的有机体内(28]。这个协议表明,进一步适应glucose-dependent insulinotropic肽(GIP)治疗辅助分化过程41]。然而,这些细胞也coexpressed其他胰岛激素,和问题提出了改变培养条件详细的协议是否足以实现真正的β细胞表型(42- - - - - -45]。的检测新创胰岛素分泌从这些分化干细胞也证明困难产生的固有的高胰岛素的比例添加到培养基(45]。

后来的研究都集中在改变培养条件或分化过程从啮齿动物的ESCs产生分泌细胞。培养老鼠ESCs的抑制剂磷酸肌醇3-kinase,必不可少的细胞内信号调节器,产生细胞和胰岛细胞,拯救糖尿病小鼠的血糖控制(46]。的规范表达Pdx-1也证明援助在体外ESCs的胰岛素生产细胞分化[47]。此外,结果表明,Pax4 overexpressing ESCs显示,Ngn3显著改善,胰岛素,胰岛淀粉样多肽,Glut-2 mRNA水平(48]。尽管文化模型和分化过程,这些改进生产的一种成熟和glucose-responsive胰腺β-细胞从ESCs仍然遥遥无期。培养条件的总结和分化过程用于生成分泌细胞ESC在桌子上1。

迄今为止所描述的ESC研究集中在使用未分化或部分有区别的ESCs [16- - - - - -22]。然而,临床上的使用部分分化细胞受到肿瘤形成的可能性。Rezania和他的同事试图解决这个问题通过开发差异化协议利用馈线和无血清条件区分人类的ESCs glucagon-secreting细胞像成熟的α细胞(49]。细胞在分化过程的早期阶段,据报道coexpress胰高血糖素和胰岛素。然而,随后看到减少胰腺β-细胞标记和强化文化阶段α细胞特征包括响应精氨酸(49]。此外,这些细胞的移植带来了完全处理和生物活性胰高血糖素的释放后禁食和氨基酸刺激(49]。希望这个协议可能进一步发展以ESCs产生成熟的细胞。

6。诱导多能干细胞的胰岛细胞生成

的直接重编程体细胞到多能性表型被称为诱导多能性,概述了在图2。在实践中,这通常涉及强制表达特定的因素包括,例如,转录因子(50]。结果诱导多能干细胞(万能)ESCs分享共同的特征包括端粒末端转移酶的活动和hypomethylation基因启动子(51,52]但是ESCs可能被视为比则可以病人具体,因此,消除排斥的可能性。

最近,来自成纤维细胞的细胞则转换成胰腺beta-like细胞是通过一个三阶段分化过程53]。最初,拟胚体形成iPSC从单个细胞悬液。随后,拟胚体回到附着文化和被允许接受进一步自发分化(53]。最后阶段参与定向分化培养基补充与层粘连蛋白、胰岛素和烟酰胺(53]。这些细胞和原生细胞有着许多相同的记录包括胰岛素、胰岛淀粉样多肽,Pdx-1。此外,这些细胞移植到糖尿病小鼠模型为长期纠正高血糖症提供了实现正常血红蛋白(Hb)糖化血红蛋白水平(53]。张先生和他的同事们雇佣的一个额外的研究相同的文化协议来区分人类的ESCs和细胞则为成熟胰腺胰岛素生产细胞(54]。则是从人类诱导成纤维细胞表达之前祖细胞最终分化成Pdx-1分泌细胞表型。Pdx-1分化细胞阳性,MafA GLUT2,胰岛素和c -肽(54]。这些发现可能开放的可能性,使用特定的万能细胞替代疗法在糖尿病。

有趣的是,它也被发现,成人胰岛细胞可以重新编程为万能(55,56]。慢病毒表达多能性标记Oct4、Sox2原癌基因,和Klf4引入标记成熟细胞,及其发展之后。发现转染细胞阳性标记的细胞则产生多能性和引起多种细胞类型的胚芽层嵌合体动物(55]。这个观察已经复制利用1型糖尿病患者的成纤维细胞,诱导多能性,起一个分泌细胞的细胞类型(56]。

虽然万能提供伟大的希望干细胞疗法,这种方法的潜在并发症不应该被忽视。最近,李斯特等人报告则显示重组的重要变化。重要的是,万能干细胞分化的滋养层在DNA甲基化引起了重大的变化,即使在完全分化后维护已经完成(57]。

7所示。未来的视角

取得了显著进步nonislet细胞胰岛细胞罹患的转换。大多数的研究都集中在non-beta-cells转换与β为了提供细胞移植提供胰岛素分泌,和理想的葡萄糖响应性,严格控制糖尿病。鉴于观察同型的细胞相互作用足以维持正常的胰岛素分泌模式(58- - - - - -60),生产纯β细胞的数量由ESC,祖细胞或iPS很可能证明足以恢复葡萄糖体内平衡。然而,目前,一个ESC-basedβ细胞生成的方法是复杂的异构本质分化细胞表达所有四大胰岛激素和缺乏新创胰岛素分泌(21,22]。此外,畸胎瘤形成的不可接受的风险(61年]意味着ESC-derived胰岛细胞的治疗应用至少不太可能在不久的将来。因此,进一步关注feeder-free文化系统,可能需要改善的可能性ESC-based疗法治疗糖尿病。

初步研究使用内分泌和nonendocrine祖细胞分泌细胞的数量生产证明是有前途的。然而,一个不完整的理解转录调控和争论什么是一个真正的胰岛祖细胞如何复制和增殖使这些研究结果难以解释为治疗性应用程序的适用性。最近的工作在iPSC的发展提供了更多希望糖尿病的细胞替代疗法。此外,越来越多的研究领域定向分化的间充质干细胞(msc)对胰腺β-细胞表型。而MSC人口不如ESC扩展或iPS人口,他们可能来自骨髓和脂肪组织,因此,可能来自接受者,因此应该减少免疫抑制的必要性。大量的时间和投资目前放在新方法来跟踪和监测移植后干细胞的可行性。这些包括在活的有机体内成像技术和细胞标记Rodriguez-Porcel[详细审查的62年]。这些进展将大大帮助干细胞治疗许多不同的障碍。

尽管与干细胞相关的缺陷的方法胰岛细胞生成,需要一个真正的细胞替代治疗糖尿病仍然存在。糖尿病的发病率在世界范围内迅速增加,一系列的方法来解决这个威胁生命的条件。管理的外源性胰岛素和肠促胰岛素模拟(看到欧文的审查和Flatt [63年)可以缓解高血糖症在1型和2型糖尿病控制不佳。然而,这些治疗方法不提供一个理想的长期解决方案,并严格遵守治疗机制和定期血糖监测需要预防许多毁灭性的长期并发症的糖尿病。胰岛和全胰腺移植并不是一个现实的大规模解决方案。因此,nonislet定向分化的细胞类型可以提供唯一大规模替代产生一个可行的治疗方法。虽然当前的协议需要发展,这一研究领域还处于起步阶段,与新发展出现在快速扩张几乎每月。此外,分子和细胞生物学的迅速发展提供了令人兴奋的新机械的洞察细胞的持续承诺发展、分化和生存。因此,干细胞方法提供未来潜力巨大,与毅力,最终可能提供一种治疗糖尿病(64年]。

审查标准

文献摘要编译使用PubMed和奥维德的数据库。没有日期或语言限制应用于搜索条件。搜索术语包括胚胎干细胞,多能干细胞,胰岛细胞,胰岛素生产,和糖尿病。

承认

威康信托基金会感谢奖的假期博士奖学金c . c . s . Flatt米勒(现在)。

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