诱导多能干细胞在心血管医学

文摘

诱导多能干细胞(iPS)细胞通过迫使人类体细胞重编程生成表达式的几个胚胎干细胞(ES)特异性转录因子。“诱导多能性”细胞的潜力是再生医学有重大影响,无限自我更新的承诺,分化成多种细胞类型,和没有问题关于道德或免疫排斥。目前人类“诱导多能性”细胞产生的转基因的介绍主要是通过病毒载体,整合到宿主基因组,尽管肿瘤发生的相关危险驾驶nonintegration研究方法。多能干细胞分化和净化技术产生心肌细胞也在不断推进。虽然仍存在一些尚未解决的问题,心肌细胞移植可能在未来成为现实。这些问题将得到解决后,人类“诱导多能性”细胞在人类心血管再生医学中的应用将会对未来的设想。此外,“诱导多能性”细胞技术产生了新的人类疾病模型使用特定疾病细胞。本文总结了“诱导多能性”细胞技术在心血管研究的进展。

1。介绍

心血管疾病仍然是一个在发达国家死亡率的主要原因,严重心力衰竭的心脏死亡的主要原因1]。没有根本治疗难治性心力衰竭除了心脏移植,这不是视为一个健壮的相关选项,因为太少的捐助者和免疫排斥等问题(2]。一个明确的需要,因此,存在严重的心血管疾病的新疗法,干细胞生物学的最新进展表明,再生医学在未来可能满足这一需要。

干细胞自我更新和分化的特点是由多个组织的能力。这些细胞因此蕴含着巨大的希望作为细胞移植治疗来源。胚胎器官迅速开发和胚胎细胞有很强的增殖潜力。特别是,胚胎干细胞(ES)细胞内细胞团的建立哺乳动物胚胎的桑椹胚阶段被视为一个强大的临床应用的细胞来源,因为他们有希望的增长潜力和多能性。然而,有主要障碍与人类胚胎干细胞的使用如生命伦理问题的破坏一个受精卵由于移植后异体抗原和免疫排斥反应。成人器官也被视为一个潜在来源的成体干细胞的增殖能力和分化成特定的细胞在每一个组织,从而有助于保持组织内稳态和器官损伤后愈合。成年人的心,例如,包含心脏干细胞可以分化成成熟的心肌细胞和血管细胞,因此,心脏细胞移植治疗的候选来源(3,4]。然而,没有足够数量的成体干细胞在成人器官和体干细胞的增殖和分化能力限制比胚胎干细胞。

最近的一代的诱导多能干细胞(iPS)细胞创造了新的希望在再生医学领域克服困境的胚胎干细胞。“诱导多能性”细胞可以产生体细胞通过引入定义重组因子(Oct3/4、Sox2 Klf4,原癌基因,Nanog,和Lin28)在不同哺乳动物包括老鼠,鼠,猪,猴,和人类5- - - - - -10]。这些细胞有两个关键的自我更新和多潜能干细胞的特征。此外,与发电相关的伦理问题“诱导多能性”细胞胚胎干细胞相比是微不足道的,因为胚胎的牺牲是可有可无的,和收件人的使用自己的细胞消除免疫排斥的风险通常与移植。因为这些巨大的利益,“诱导多能性”细胞作为小说蕴含着巨大的希望再生医学的细胞来源。此外,独特的特点存在在几乎所有的成年细胞的遗传信息可以允许创建特定的多能干细胞,然后可以用于任何细胞体外。因此,“诱导多能性”细胞技术领域的担忧疾病发病机制和药物发现11- - - - - -13]。

2。iPS诱导方法

ES细胞无限增殖的能力,可以分化成细胞类型的所有三个胚芽与生殖细胞系传输层(14]。1998年第一个人类胚胎干细胞成功生成(15]。人类“诱导多能性”细胞于2007年建立了各种基因的转导鸡尾酒(6,7]。“诱导多能性”细胞的特点非常类似于胚胎干细胞的形态、增殖能力,全球基因表达模式,启动子区域的表观遗传状态stem-cell-specific转录因子。理所当然的,这些“诱导多能性”细胞也可以分化成三个生殖细胞层在体外和体内。

“诱导多能性”细胞技术实现先进的再生医学的重要保证,必须解决一些困难的问题。生成“诱导多能性”细胞的原始方法涉及核心的转导转录因子成体细胞通过逆转录病毒载体伴随转基因插入宿主基因组。这些转基因理论上可以破坏原生基因和/或改变正常的基因表达。虽然这种viral-mediated外源基因的表达几乎沉默一旦细胞完全重组成“诱导多能性”细胞,小但持续泄漏的转基因表达或激活的转基因偶尔扰乱的分化和维护一个未分化的状态(16]。特别是,致癌的等转基因复活原癌基因移植后可以增加肿瘤的风险形成的ips的衍生细胞(17]。此外,重组的详细机制尚未充分阐明,以及体细胞重编程效率仍然很低。这些问题至少需要最小化之前iPS技术在临床的应用可以进行。

建立更安全的“诱导多能性”细胞,一些新方法被调查不涉及转基因插入到宿主基因组。各种基因传递系统已经发展为人类体细胞重编程的iPS细胞(18- - - - - -24]。此外,一些化合物可以提高编程效率和减少所需数量的转导因子生成iPS细胞(25- - - - - -28]。有许多的报道体细胞iPS细胞重新编程,虽然大多数情况下涉及从真皮打孔真皮成纤维细胞获得活检,捐赠者的皮肤上留下一个小疤痕。这样的皮肤活检应避免产生人类“诱导多能性”细胞。最近,我们和其他几个组报道新方法生成“诱导多能性”细胞少创从人类循环外周血细胞(29日- - - - - -32]。我们的方法使用仙台病毒系统提供重组因子(33]。仙台病毒归类为一个节段RNA病毒不能整合到宿主基因组中,但可以高度感染激活T细胞(34]。是非常重要的人类临床使用获取nonintegration人类iPS细胞容易,稳定,高效和减弱物理入侵捐赠者获得体细胞。这些改进的方法可以帮助扩展生成的指示“诱导多能性”细胞,容易实现未来的iPS技术的临床应用。

3所示。从多能干细胞分化为心肌细胞

胚胎干细胞和诱导多能干细胞可以产生所有细胞类型的所有三个胚芽层,使用非常相似的方法来控制分化。在传统的方法中,通过执行ES细胞分化(EBs),拟胚体聚集的胚胎干细胞保持悬浮的文化。在本节中,我们专注于生成心肌细胞的分化系统从胚胎干细胞和诱导多能干细胞。

最近的一份报告显示无显著差异的根本特征从西文或“诱导多能性”细胞心肌细胞分化35- - - - - -38]。然而,cardiogenesis ES和iPS细胞的效率仍然太低,不够稳定,实现心脏再生医学的目标。一般认为,从多能干细胞体外分化机制类似于正常的早期发展的监管机制。提高体外cardiogenesis的效率,各种屏幕重要信号分子在心脏的正常发展。在几个信号与心脏发育相关的蛋白质,规范Wnt /β-连环蛋白[39- - - - - -42)、苯丙酸诺龙/节点(43,44),和BMP信号(45- - - - - -51)在心脏的正常发展至关重要的角色,和补充这些分子的ES / iPS细胞分化系统可以显著提高cardiogenesis的效率。此外,它也似乎双向刺激在这些途径是必要的在不同的发展阶段52,53]。

我们之前报道,交通抑制BMP信号很早就在小鼠ES细胞分化对cardiogenesis至关重要(54]。包埋原位杂交为各种BMP拮抗剂在小鼠胚胎不同发育阶段显示‘诺金’,BMP拮抗剂,表示heart-forming地区只是短暂的。这种现象也观察到早期胚胎的小鸡非洲爪蟾蜍,心里暗示守恒的机制发展(55,56]。我们之前提出,政府的‘诺金’EB形成阶段将模仿其瞬态和强大的表达式在早期原肠胚形成。事实上,‘诺金’政府在EB形成天导致cardiogenesis显著增加小鼠ES细胞。其他BMP拮抗剂也采取行动,增加心肌细胞分化效率,表明瞬态减轻心肌细胞诱导的内在BMP信号是至关重要的。

我们还发现了生长因子的关键胚胎心肌细胞过早通过筛选全球noggin-treated小鼠ES细胞衍生心肌细胞的基因表达微阵列分析(57]。我们发现的表达水平csf3r编码,粒细胞集落刺激因子受体(G-CSFR),明显高于cardiomyocyte-differentiating ES细胞(58),并证实G-CSFR和g - csf特别但暂时性的表达在胚胎小鼠心脏midgestational阶段。当外在g - csf管理ES / iPS细胞衍生心肌细胞,显著增强扩散。这些发现表明,g - csf对心肌细胞增殖至关重要,可以用来提高心肌细胞的收益率从ES / iPS细胞的再生医学领域的应用前景。

在某种程度上,我们可以设法多能干细胞分化成心肌细胞有效控制不成熟的心肌细胞的扩散。然而,人类的心脏是一个大的器官,需要大量心肌细胞对人类心脏再生疗法,需要更复杂的心肌细胞生成方法。为此,证实了突出的差异能够分化成特定的谱系细胞在iPS细胞(59]。此外,他们对各种生长因子和细胞因子刺激的反应也明显不同的细胞系。最近的研究也表明,“诱导多能性”细胞的特点是影响派生体细胞根据他们的表观遗传记忆(60- - - - - -62年]。因此,它将是更好的确定细胞系是最好的来源的“诱导多能性”细胞谱系细胞分化和最好的方法是什么开始前选择这样的诱导多能干细胞分化。

4所示。干细胞心脏再生

ES和iPS细胞都有潜力成为一个明确的细胞来源再生疗法,因为他们可以无限增殖。在心血管领域,使用多能细胞再生细胞疗法是将补充而不是取代心脏移植在未来12,63年,64年]。分子生物学和生理研究表明ES和iPS细胞衍生心肌细胞所需的心血管功能(65年- - - - - -67年]。“诱导多能性”细胞可以分化成几种类型的心肌细胞包括心房,节点和心室细胞,具有类似属性本机心肌细胞。正常心肌细胞来源于“诱导多能性”细胞离子通道表达典型的预期的功能反应几位离子通道阻滞剂68年]。也有许多报道的移植心肌细胞或心脏祖细胞来自人类胚胎干细胞的梗塞的啮齿动物的心可以改善心脏功能(50,69年,70年]。心肌细胞移植ES / iPS细胞来源被集成到梗塞的主机提供心脏和肌肉功能协同工作,而分子分泌从移植细胞旁分泌和自分泌的方式也很重要。也报道称,“诱导多能性”细胞的移植免疫活性的老鼠的dt -心脏明显恢复心脏功能没有心脏和移植细胞成功地分化成心肌细胞,平滑肌,内皮细胞在心脏71年]。支撑这些成功的细胞移植的确切机制尚不清楚。然而,越来越多的证据表明,“诱导多能性”细胞衍生的移植心肌细胞未来将是一个可行的替代治疗患病的心脏。

这些努力的最关键的问题之一是如何消除未分化的ES / iPS细胞移植的细胞。未分化的多能干细胞植入对方的身体增加肿瘤的担忧像畸胎瘤新兴的移植细胞(72年]。尽管尚不确定是否终末分化细胞或祖细胞更适合细胞移植,未分化的多能干细胞移植前需要消除的方程在任何情况下减轻肿瘤发生的风险。各种净化方法的ES / iPS细胞衍生分化细胞发达,大多数涉及基因操纵标签选择标记,如GFP监管下一个特定的启动子(73年,74年]。然而,基因改造本身也可能导致肿瘤发生。理想的方法来净化细胞,因此,不使用基因操纵。我们最近获得高度纯(纯度> 99%)人类ES / iPS细胞衍生fluorescence-activated心肌细胞的线粒体细胞荧光染料的分类标签(75年]。这种方法涉及到没有基因改造,可用于临床。此外,在新生的心肌细胞和细胞表面蛋白质cardiomyogenic祖细胞被定义为非基因选择标记心肌细胞在小鼠ES / iPS细胞(43,76年- - - - - -80年]。这样的方法净化目标细胞不断促进心肌再生治疗的目标。长期跟踪分析收件人是必要的安全性和预后,以及所有细胞移植应该测试在一个大动物模型在临床使用。

5。“诱导多能性”细胞的遗传和表观遗传和iPS细胞衍生心肌细胞

有几个担心使用“诱导多能性”细胞再生医学,因为积累的遗传和表观遗传资料证明仍有重要的问题。关于表观遗传记忆最初的研究表明,“诱导多能性”细胞来自成年小鼠组织港口残余DNA甲基化签名特征的体细胞组织起源,这有利于他们在血统与供体细胞分化,这表明一个后生记忆组织的起源可能影响定向分化疾病建模应用程序或治疗(61年]。多能干细胞心肌细胞而言,“诱导多能性”细胞来源和ES细胞衍生心肌细胞心肌细胞转录高度相似,但“诱导多能性”细胞衍生心肌细胞仍具有相同的体细胞签名(81年]。外显子组分析显示,除了表观遗传修饰臀部细胞获得遗传修改显示广泛的遗传筛查应该成为标准的程序,以确保臀部细胞的安全在临床使用82年]。惊人的最新研究表明,由万能干细胞分化而成的异常基因表达在某些细胞可以诱导T-cell-dependent免疫反应在同源的接受者与衍生品的ESCs的83年]。这些异常小抗原的表达也可能是由于“诱导多能性”细胞表观遗传差异和ES细胞。这些数据表明,广泛的遗传和表观遗传筛选应该成为标准的程序,以确保臀部细胞在临床使用安全。

6。调查的iPS细胞

“诱导多能性”细胞的另一个期望是人类特定疾病多能干细胞的生成,由于建立了“诱导多能性”细胞有相同的基因突变的组织来源。iPS细胞可以分化成任何类型的细胞,让我们直接和重复分析病变细胞体外。我们现在需要建立一个革命性的试验系统阐明疾病的发病机理和使用这些特定的细胞作为药物筛选的新工具结合个性化医疗。一般来说,它是困难的或不可能的大样本具体患者神经元和心肌细胞和组织,甚至如果可能的话,这样的终末分化细胞在体外不能充分扩散。出于这个原因,研究人员在这个领域急切地等待这样的有前途的干细胞。

到目前为止,许多种类的iPS细胞生成腺苷脱氨酶缺乏症等疾病,Schwachman-Bodian-Diamond综合症,高歇氏病,杜乡和贝克尔肌肉萎缩症,帕金森症,亨廷顿氏舞蹈症,1型糖尿病,唐氏综合症,Lesch-Nyhan综合症,肌萎缩性脊髓侧索硬化症,脊髓性肌肉萎缩症,先天性全血细胞减少症84年- - - - - -88年]。根据这些先前的报道,“诱导多能性”细胞来自患者患有早发性疾病更容易繁殖疾病表型。最近,心脏疾病特性“诱导多能性”细胞也有相关报道。一行是一种特别的豹综合症,这是一种常染色体显性遗传发育障碍属于一种相对普遍的继承RAS-mitogen-activated蛋白激酶信号与多形性影响几个组织和器官系统疾病(89年]。病人PTPN11基因的突变,这编码SHP2磷酸酶。豹综合症患者的主要疾病表型是肥厚性心肌病。这项研究表明,心肌细胞来源于豹综合症“诱导多能性”细胞体外自发过分生长和更高程度的sarcomeric组织与心肌细胞来自人类胚胎干细胞或野生型“诱导多能性”细胞。他们得出结论,这些特性与一个潜在的肥厚性状态的病人。另一报道针对疾病的iPS细胞系模仿先天性长QT综合征(LQTs) (90年),遗传疾病与延长QT间隔的心电图和心脏猝死的高危室性快速性心律失常。作者“诱导多能性”细胞生成两个LQTs患者1型(LQTs 1),那些KCNQ1突变编码再极化通道中介我(Ks)的延迟整流钾电流。单个心肌细胞来源于LQTs患者1显示延长动作电位与细胞对照组相比。此外,心肌细胞来源于LQTs患者1有一个增加易感性catecholamine-induced快速性心律失常,和表型被beta-blockade减毒,这是一个最重要的这些症状的临床特征。研究表明,LQTs 1 iPS细胞衍生心肌细胞完全复制的表型在临床设置。

这些研究为iPS细胞显示巨大的潜力为我们增加发病机制的理解。这些技术将小说在药物开发和诊断行业的基础。

7所示。结论

虽然“诱导多能性”细胞人工多能干细胞,他们在老鼠和老鼠可以产生嵌合体动物,和一个四倍体互补实验证明,老鼠“诱导多能性”细胞有能力自主生成足月的老鼠。这些结果阐明了纯粹的“诱导多能性”细胞的多能干细胞的存在。“诱导多能性”细胞的生成方法已经经历了巨大的和稳定的改进。虽然一些问题依然存在,如基因突变在重组期间,不完整的表观遗传重编程,和不受欢迎的基因表达,“诱导多能性”细胞可以适用于再生医学在未来解决这些问题。研究疾病的发病机制和药物发现使用这种技术已经开展,并将揭示小说的发现治疗致命的心血管疾病。

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