针对病人的多能干细胞在神经系统疾病

文摘

许多人类神经系统疾病目前不可以治愈的,导致毁灭性的神经后遗症。日益普及的诱导多能干细胞(万能)源自成人体细胞cellreplacement策略提供了新的前景和疾病基础研究在广泛的人类神经系统疾病。患者iPSC-based neurogenetic建模和神经退行性疾病是一种新兴的有效工具在体外建模来理解疾病和修改疾病的基因和药物筛选过程。与指数增加iPSC研究近年来,人类则已经成功地与不同技术和不同细胞类型派生。虽然仍有大量学习特定的iPSC安全,重编程机制,更好的方式来指导具体的重组,理想的细胞来源细胞移植和移植干细胞的机制导致一个增强的功能恢复和结构重组,万能的治疗潜力的发现为无法治愈的神经系统疾病的治疗提供了新的机遇。然而,iPSC-based治疗策略需要彻底评估神经系统疾病的临床前动物模型可以应用在临床前设置。

1。介绍

人类神经系统疾病包括中风、神经退行性疾病、创伤、多发性硬化症(MS)和神经发育障碍引起的神经元和神经胶质细胞在大脑或脊髓。他们通常会导致发病率和死亡率以及增加社会和经济负担的病人和他们的照顾者1]。中风是一种死亡的主要原因,发病率的主要原因和长期的神经障碍。的负担与年龄相关的神经退行性疾病,包括阿尔茨海默病(AD),其它痴呆和帕金森病(PD)预计将显著增加的预期寿命和全球老龄化上升2]。神经退行性疾病代表一大群异构障碍的特点是进步的退行性随着时间的推移失去某些特定的神经元亚型:皮质神经元的广告,与路易体痴呆,或额颞叶大叶性变性,中脑多巴胺神经元在PD,纹状体gaba ergic神经元和大脑皮层神经元在亨廷顿氏病(HD),小脑在脊髓小脑的神经元变性,上、下运动神经元在肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS) (3]。Nonneuronal细胞也有助于神经退化的进程4]。相比之下,快速的细胞损失和破坏中枢神经系统(CNS)更大的地区组织被认为在急性病变,如在急性缺血性或出血性卒中发生,创伤性脑损伤、脊髓损伤(SCI)。中枢神经系统的再生能力有限了组织在这两种情况下,需要战略管理神经赤字造成的神经组织的破坏。然而,传统疗法减轻许多神经系统疾病提供有限利益的某些症状。这些药物的长期使用往往伴随着严重的副作用,而且似乎修改这些疾病的自然过程(5]。已经进行了很多尝试开发神经保护药物减少中枢神经系统损伤,但翻译实验的神经保护治疗临床还没有非常成功(6]。尽管成年人的大脑含有少量的干细胞在限制区域和急性神经侮辱刺激基底神经祖/前体增殖和分化,他们不会对功能恢复作出了重大贡献。此外,成年神经发生可能有缺陷的神经退行性疾病(7]。随着干细胞技术的发展,移植的干细胞或其衍生品是一个未来的人类神经系统疾病的治疗选择。

干细胞具有自我更新能力(自我更新)通过有丝分裂细胞分裂和分化成各种各样的特殊细胞类型(8]。这些细胞分为三种类型根据其分化成专门的细胞(力量)的能力。第一种是全能干细胞,可以植入子宫的一种有生命的动物,引起整个可行的生物。第二种类型是多能干细胞,如胚胎干细胞(ESCs)从囊胚的内细胞团分离和诱导多能干细胞(万能)人为来自nonpluripotent细胞,通常通过重组成年体细胞。

多能干细胞能增加一个生物体的每一个细胞都除了胚胎外的组织,如胎盘(8]。ESCs可以成为所有细胞类型而成体干细胞(对asc)被认为是限制区分成不同类型的细胞的组织来源。对asc发现很少在成熟组织中;因此,隔离这些细胞从成人组织的挑战;然而,ESCs可以生长在细胞培养。这种差异干细胞替代治疗是至关重要的,因为需要大量的细胞治疗应用。组织对asc来自病人自己的目前认为发起移植后排斥反应的可能性较小。这是解决免疫排斥问题重要的细胞替代疗法。

第三种类型是多功能干细胞,只有生成特定谱系的细胞。神经干细胞(nsc)多功能干细胞是来源于神经组织(9]。这些细胞自我更新和分化成lineage-specific神经前体或祖细胞(npc)可以产生所有类型的细胞(神经元、星形胶质细胞和oligodendrocyes)神经系统通过不对称的细胞分裂。

的潜在应用干细胞疗法治疗神经紊乱是巨大的。许多实验室专注于干细胞治疗中枢神经系统疾病,包括SCI、中风、肌萎缩性侧索硬化症,PD,女士,癫痫10- - - - - -16]。

最后,临床试验的干细胞疗法治疗神经系统疾病就开始了。自体骨髓干细胞和间充质干细胞用于治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症。此外,Geron公司已经开始临床试验使用hESC-derived少突细胞祖细胞对脊髓损伤(http://clinicaltrials.gov/)。然而,伦理问题,免疫排斥移植的干细胞,肿瘤形成人类的ESCs的限制使用。

近年来的发展则可能绕过伦理争议和排斥问题使用自体干细胞,虽然对替代疗法(肿瘤的形成是一个挑战17]。各种神经细胞类型分化从人类或啮齿动物细胞则产生的不同的体细胞重编程,主要是皮肤成纤维细胞(18- - - - - -20.]。也被分化的细胞则npc (21,22]。细胞形态学和多能性而言,万能ESCs相似。几组已经成功地生成各种万能患者神经发育和神经退行性疾病23- - - - - -25]。特定的细胞则克服移植排斥问题提供一个自体的细胞来源。基因修正的患者则来源于neurogenetic障碍患者可能需要在移植过程。特定的万能也代表了一个有价值的工具解剖知之甚少neurogenetic机制和神经退行性疾病。正如上面提到的,动物研究无法揭开人类大脑的复杂性疾病建模和替代方法是必需的。未能翻译的有前景的结果,临床神经保护研究诊所设置可能是由于很多因素包括物种差异,大脑的复杂性,年龄、病人可变性,针对疾病表型不容易模仿的选择非人类实验系统(26,27]。细胞模型研究和嵌合小鼠模型基于细胞则可能克服这些障碍12,28]。最后,针对病人的细胞则可能是最相关的药物筛选细胞来源和发展考虑病人的背景、影响细胞类型和发育时间24,29日]。在本综述中,我们总结了最近的进步iPSC的一代,他们的能力分化神经细胞系,iPSC-based移植和疾病建模尝试神经系统疾病。

2。万能的生成

2.1。万能的历史

最初来源于小鼠的胚胎和成年成纤维细胞的细胞则通过特定的转录因子的过度表达,已成为著名的“山中因素。“识别转录监管机构重组成人体细胞成多能细胞的能力,和他的同事测试了24山中伸弥pluripotency-associated候选基因是已知的。无关紧要的因素消除后,最低最低限度的四个因素仍然需要生成鼠标万能。这些因素八聚物3/4 (OCT3/4) SRY-box包含基因2 (SOX2),胞质Myc蛋白质(原癌基因),和Krueppel-like因子4 (KLF4) [30.]。具体包括Oct3/4 ESC标记,Nanog、E-Ras Cripto, Dax1、Zfp296 Fgf4被用来确认多能干细胞。仅仅一年后,成功推导hiPSCs从成纤维细胞是由两个不同的组。Yamanaka集团用逆转录病毒载体编码OCT4(也称为Pou5F1), SOX2, KLF4,和原癌基因,而詹姆斯汤姆森集团使用慢病毒载体编码OCT4、SOX2, NANOG, Lin-28为显示“诱导多能性”细胞的重组人成纤维细胞31日,32]。

2.2。IPSC技术

代iPCS从体细胞是一个复杂的过程,受多种因素的影响如最初的来源细胞类型(类型的体细胞用于重组),特定的因素用于重组,以及交付方法重组因子和文化条件(见图1)。

2.2.1。最初的细胞类型

除了成纤维细胞,细胞则已经被来自各种各样的体细胞的数量。细胞类型派生的细胞则包括有角化细胞(33),胰β细胞(34),神经细胞(35),成熟的B细胞和T细胞(36],黑色素细胞[37)肝细胞(38],羊膜细胞[39,40),和细胞来源于脂肪组织(41,42]。然而,到目前为止只有成纤维细胞被用来生成万能患有神经系统疾病。

细胞类型之间的内在差异,用于改变可能影响效率的iPSC代以及生成的万能的质量。例如,来源于小鼠胚胎成纤维细胞或肝细胞的细胞则表现出较低的倾向形成畸胎瘤相比则来自老鼠tail-tip成纤维细胞(43]。根据细胞类型用于重组,重组可以实现不同的效率和动力学。例如,人类主要角质细胞重新编程100倍更有效和双重的速度比人类成纤维细胞(33]。动力学的改变也可能因物种不同而异,如果使用相关的细胞类型。在20 - 25天是必要的重组人类皮肤成纤维细胞,只有8 - 12天足够了小鼠胚胎成纤维细胞。因此,选择适宜的细胞类型是一个至关重要的方面,它开始前应该考虑重组实验:细胞用于重组应该可以轻易地以最小的风险过程和应该大量可用,除了显示重编程效率高、iPSC推导速度。

2.2.2。重组因子

重组因子,如OCT4、SOX2 KLF4,原癌基因,在ESC Nanog和LIN28假定的角色发展。OCT4似乎是必要的重编程因子对于大多数初始细胞类型(44]。与Oct3/4 Sox2协同激活Oct-Sox增强剂和调节多能干细胞特异性基因的表达45]。然而,Sox2本身并不是一个重要因素的生成则可以弥补因为缺乏Sox2转化生长因子β(TGFβ)抑制剂或高水平的Oct4 [44,46,47]。ESCs KLF4高度表达的鼠标,是老鼠体细胞重编程的一个重要因素,然而人类成纤维细胞可成功重组缺乏KLF4 [31日]。的致瘤的细胞则可能是由于原癌基因的性质,这就增加了iPSC代还有ongogenic潜在效率(48]。代替原癌基因和KLF, Nanog因素和LIN28也成功地用于重组。Nanog似乎不是一个重要因素,但它增加了重编程效率(49]。

许多当前的重组因子往往赋予细胞则形成肿瘤的能力,有必要寻找新的重组因子缺乏致瘤性。特定的化学物质,这种BIX - 01294 (BIX),这是一个G9a组蛋白甲基转移酶(G9a HMTase)抑制剂(50]5-aza-2′脱氧胞苷(5-azadC),丙戊酸(VPA)和kenpaullone51),被用来替代致癌重组因子(52,53]。此外,各种小分子核糖核酸,至关重要的是参与维护、分化、和血统的决心,最近被确认在ESCs。这些研究表明,小分子核糖核酸可以为多能性机械(54,55),他们可以用OCT4协同促进重组,SOX2, KLF4。最重要的是,他们可以替代原癌基因,重组中最大的致瘤的潜在因素(56]。最近的研究也表明p53、p21通路中发挥着重要作用iPSC生成和充当障碍致瘤性(34,57- - - - - -60]。它可以表明p53结果的可拆卸的增加则生成效率。Lin-28,超表达,这是一个microrna的生物起源的负面调节器,p21和p53 /通路也增加了iPSC形成。因此,microrna参与p53信号可以用于没有基因改造的供体细胞重编程过程。

2.2.3。交货方法

逆转录病毒和慢病毒载体已广泛用于重组因子的交付。关键步骤在iPSC代包括重组因子可以有效地在重编程体细胞类型选择和表达的体内应用重组因子沉默一旦细胞已经转换为多能阶段。只有效逆转录病毒感染增殖细胞,但表达的重组因子在ESC沉默阶段。另一方面,慢病毒载体感染分裂以及:细胞。然而,慢病毒载体的主要缺点是,重组因子不是有效沉默一旦细胞多能性。主要缺点,这两个向量系统的共同点,是他们含有致癌基因转录因子和随机整合到感染细胞的基因组。运载体,不融入感染细胞基因组也被用于运载重组因子(34]。然而,感染效率远低于逆转录病毒系统。

已经提出新的策略来生成安全的和更少的致瘤的细胞则通过使用病毒的方法或省略原癌基因的致癌因素和KLF431日,48]。因此,尝试了获得细胞则通过质粒,而不是病毒(61年)或删除转基因序列从宿主基因组重组使用recombination-based切除系统成功之后,如Cre-loxP重组或PiggyBac换位(61年- - - - - -63年]。Cre-loxP复合高效去除体内传递从基因组重组因子整合网站万能(63年]。PiggyBac系统的优势,然而,是转座子可以切除本身没有留下足迹的整合位点重新编程细胞基因组而Cre-loxP重组后至少一个loxP网站依然。为这个原因,PiggyBac换位可能优于Cre-LoxP重组。

病毒免费的方法一直在探索提供重组因子通过与标准的转染方法使转染的细胞,如脂质体。然而,这些方法效率有限,可能是克服多顺反子向量的最新发展。OriP / EBNA1向量来自于巴尔病毒被用来使转染人类体细胞(游离体64年]。然而,iPSC代的效率非常低,和重组因子表达逐渐下降时表示从OriP / EBNA1游离向量转染。

其他病毒的交付方法包括RNA和蛋白转染也被尝试了“诱导多能性”的一代。最近,沃伦等人能证明人类体细胞转化为细胞则通过使用合成mrna (65年]。这个系统既简单又有效,但又增加了由于相对高水平的潜在致癌原癌基因表达。蛋白质转导细胞则可能是另一种方式一代没有遗传干扰。果蝇antennapedia肽,单纯疱疹病毒VP22蛋白,艾滋病毒蛋白质转导主题在这种方法中应用最广泛的蛋白质(66年]。除了这些,小分子载体(SMoCs) [67年]和cell-penetrating肽(CPP) [68年,69年)也被用来携带重编程因子蛋白质进入宿主细胞(70年]。

2.2.4。培养条件

iPSC代治疗我们的一个严重问题是,异种的产品是使用在当前协议的多个步骤iPSC生成和维护。例如,胎牛血清(的边后卫)包含媒体处理动物酶(如胰蛋白酶)是用于维护的主要文化人类体细胞重编程。异种的污染也可能发生在病毒转导体细胞和重组因子。馈线镀mitotically灭活小鼠胚胎成纤维细胞的细胞层明胶的动物起源和文化媒体含有血清替代品,如基因敲除血清替代(KO-SR),用于重新编程的增长和选择iPSC殖民地及其维护。因此,xeno-free替代这些产品已经测试的推导和维护人类胚胎干细胞(hESC)行19,71年]。最近,永生的人类成纤维细胞行已被证明是宽容iPSC代(72年xeno-free条件下,重组人成纤维细胞可以在效率,实现类似于条件当使用动物产品(73年]。

所有这些原因,严格的质量控制程序相关的文化则是至关重要的,特别是如果生成的细胞则旨在被运送到人体。细胞培养工作的另一个常见的问题是支原体污染,和污染测试应该执行和所有其他细胞的细胞则使用在他们的推导。这种控制尤为关键,因为支原体感染可以极大地改变干细胞生存能力和功能。另一个问题是细胞在文化的趋势,成为基因不稳定,则应该执行和核型分析,尤其是在扩展串行使(23]。

2.2.5。万能的验证

患者则应验证,认为多能之前进行严格的质量控制。因此,多能性测试应由测试人类万能干细胞多能性标记的存在,将用于细胞被磨灭。这些标记包括胞质碱性磷酸酶和细胞表面标记物如stage-specific胚胎抗原(SSEA) SSEA-3 SSEA-4和肿瘤识别抗原(TRA) TRA-1-60和交易- 1 - 81。免疫细胞化学和流式细胞术可以经常用来分析这些多能性标记的表达。多能细胞则也为其内生表达核转录因子OCT4时,SOX2, NANOG和内源性表达这些因素必须区别因素引入的体内的表达可能是在重组过程。寡核苷酸引物特定内源性或外源性因素可以在设计和使用rt - pcr来解决这个问题。此外,基因表达分析也可以用来测试多能性标记的存在。大部分的特征基因,与多能状态,发现了微阵列使用为研究。因此,这些多能性标记的表达可以通过执行多个标准定量rt - pcr分析,专门的rt - pcr数组,或通过使用微阵列平台。重要的细胞替代疗法,万能干细胞的分化潜能和为其还应该进行测试。 A simple method to check for pluripotency of iPSCs and hESCs is to test for their ability to form embryoid bodies (EBs)在体外而更严格的测试将包括考试的畸胎瘤形成的潜力在活的有机体内(23]。

2.2.6款。神经由万能干细胞分化

使用治疗神经系统疾病的细胞则要求万能干细胞可以分化成神经元亚型有关,应更换或修复的治疗。扩展知识的神经发展提供了一个好机会从万能干细胞生成神经细胞,和神经元的不同部分的神经管已成功生成,包括脊髓运动神经元(74年),中脑多巴胺神经元(75年),脊髓中间神经元(76年],浦肯野和小脑颗粒细胞(77年,78年),下丘脑神经元(79年),和皮质锥体神经元80年,81年]。这些研究表明,ESC神经发生,就像在神经诱导胚胎发育期间,监管的协调行动的骨形成蛋白(BMP), Wnt,纤维母细胞生长因子(FGF)和胰岛素样生长因子(IGF)信号通路。神经诱导的ESCs ESC-derived神经祖细胞和规范遵循相同的信号在活的有机体内,适当时机接触这些因素可以引起定义良好的神经元数量。

几组报告在体外分化的神经细胞从人类细胞则使用身体胚状体的形成方法。最早的可识别的细胞类型神经血统是神经外胚层。人类则包括特定病人的细胞则分化成神经外胚层细胞(82年)已经证明了积极的染色NES (83年),增加PAX6的表情,和神经细胞粘附分子信使rna (31日,84年]。Yamanaka集团也可能表明人类万能干细胞可以分化成βIII-TUBULIN-positive神经元以及GFAP-positive星形胶质细胞(32,48]。

2.2.7。相等的iPSC ESC

ESCs万能和分享的主要属性,如自我更新和多潜能;也就是说,他们有能力生产各种组织和器官的细胞(40,85年]。ESCs万能,有类似的表型,因为他们的基因表达模式和表观遗传化妆是高度相似的(86年,87年]。比较人类和小鼠的ESCs的最近的研究,然而,表明被表型相似并不包括他们在功能上是等价的。因为多能性是由不同的信号通路在人类和小鼠的ESCs,他们不能被认为是功能等效(88年]。相反,然而,它已经证明了人类和为其可能的细胞则依赖于相同的信号通路(89年),以确保其多能性和早期的细胞命运的决定是由类似的控制机制(90年]。因此,这些研究表明,人类则和ESCs在功能上是等价的。

3所示。则来自于神经系统疾病患者

人类万能的生成提供了模型和治愈人类疾病的新方法。公园et al ., 2008年首次创建的病人,以及针对疾病的万能皮肤成纤维细胞的患者患有多种遗传疾病,包括腺苷脱氨酶deficiency-related重度联合免疫缺陷症(戈谢病类型III,杜氏营养不良症(DMD)和贝克尔肌肉萎缩症(BMD),帕金森病(PD),亨廷顿氏病(HD),幼年发病,1型糖尿病,唐氏综合症(DS) /称21三体综合症,承运人的Lesch-Nyhan综合症(82年]。同样,男性患者的骨髓间充质细胞Shwachman-Bodian-Diamond综合症被用来创建万能。特定疾病遗传缺陷有万能干细胞来自患者的特点是受单基因疾病。针对病人的细胞则分享主要形态学、分子和发育特征与人类的ESCs,他们在免疫缺陷小鼠形成畸胎瘤,显示multilineage分化能力(82年]。特定的细胞则分化成特定的神经细胞,然而,并没有调查研究公园et al。(2008)。随后,几组也成功地生成各种万能患者遗传、代谢,心脏和血液疾病101年,102年]。神经障碍的列表,包括神经发育和神经退行性疾病,是用于生成特定的iPCSc总结表1。

3.1。早发性遗传神经障碍

某些单基因神经疾病的特点是年轻的儿童,如脊髓性肌萎缩(SMA)和家族性神经异常(FD)。这些疾病常染色体隐性遗传,是由一个特定基因功能的丧失,和快速的疾病进展发生在生命的最初几年。SMA是一组常染色体隐性疾病引起的损失或突变运动神经元存活(SMN)基因(24]。1型脊肌萎缩症是由于生存运动neuron1基因的突变(SMN1),导致SMN蛋白水平降低和运动神经元的选择性障碍,尽管这种疾病的发病机理和对脊髓运动神经元的特异性并不完全理解。最近,艾伯特等人成功建立了万能1型SMA患者和他的母亲影响,强劲,显示特定的细胞则扩大在文化和保留能力产生分化的神经组织和运动神经元同时保持选择性运动神经元死亡的疾病基因型和表型(91年]。虽然这些细胞的行为在活的有机体内还有待确认,针对病人的细胞则代表了小说,并承诺资源研究SMA的机制。进一步功能研究,包括与运动神经元电生理实验和coculture研究来源于SMA-iPSCs和肌肉纤维,是必要的。已经提出,更多的iPSC克隆其他病人和控制情况下将减少担心,观察表型可能是内在iPSC变异的结果(24,91年]。

李和同事最近建立了从另一个致命的神经退行性疾病的细胞则,FD,结果从一个异常剪接IkB激酶的复杂联系蛋白质(IKBKAP) [92年]。FD,也被称为第三遗传性感觉和自主神经病变(HSAN-III)或Riley-Day综合征,是一种感觉和自主神经病变,影响感官的发展和生存,交感和副交感神经元(103年]。李等人表明iPSC-derived神经嵴前体细胞从三个FD患者低水平的IKBKAP表达和展示神经元分化和迁移缺陷(92年]。此外,比较转录组分析显示显著降低的几个转录表达水平FD-derived万能干细胞相比,人类控制万能。候选人通过定量PCR验证,许多基因参与了外围神经发生和神经分化92年]。

Ku等人报道的推导特定病人的万能两弗里德希氏共济失调患者的皮肤成纤维细胞转录因子重组(94年]。弗里德希氏共济失调是一种常染色体隐性FXN的神经退行性疾病引起的突变基因编码线粒体蛋白frataxin [104年]。背根神经节的神经退化,伴有外周感觉神经纤维的丧失和退化的后列的脊髓,是疾病的一个标志,负责具体的典型症状和体征的组合弗里德希氏共济失调(105年]。突变FXN基因含有棉酚·TTC三个一组内重复hyperexpansions第一个内含子。长棉酚·TTC重复导致heterochromatin-mediated frataxin表达的基因沉默和损失在FD患者。Ku等人表明FXN基因镇压是维护在FD患者则来自成纤维细胞(94年]。使用这些细胞,骨等人的沉默表明,错配修复酶MSH2防止重复扩张,提供一个可能的分子弗里德希氏共济失调的原因重复不稳定。

针对病人的细胞则也被来自疾病基因组印记的影响,哪些是伴有神经症状(97年,98年]。:Angelman综合征的损失结果孕产妇的副本E3泛素连接酶(UBE3A)和与精神发育迟滞、癫痫、睡眠障碍、共济失调。氏综合症,妹妹综合症是由类似的损失从父本遗传基因和母本印记。这种综合症是一种神经紊乱,表现为新生儿张力减退,未能茁壮成长,性腺机能减退,身材矮小,轻度至中度精神发育迟滞,强迫性摄食过量导致病态肥胖儿童早期(98年]。张伯伦等人则来自:Angelman氏综合症,患者提供一种很有前途的细胞模型,这些neurogenetic障碍(97年]。作者能够区分功能性神经元的三个iPSC线。IPSC来源于二氏综合症患者维持高水平的DNA甲基化的印记中心孕产妇等位基因和显示伴随减少变异小核仁的RNA的表达hbii - 85 / SNORD116 [98年]。

两个研究小组最近建立了万能唐氏综合症患者(DS),经常在人类精神发育迟滞的遗传原因,发生在1 700年出生的82年,99年]。这种综合症是一种常染色体染色体异常引起的额外的21号染色体第三份的存在,也被称为称21三体综合症。源于皮肤成纤维细胞的细胞则两DS患者显示特征称21三体综合症异常(82年]。门敏等人注射产生的细胞则在免疫缺陷小鼠身上DS个人(99年]。由此产生畸胎瘤显示称21三体综合症,导致抑制血管生成,同时控制小鼠由于血管形成相当大的肿瘤生长。这些实验提供了一种解释大多数实体肿瘤的发病率相对较低,在DS患者。一致,DS候选区域1的表达(DSCR1),编码一个蛋白质,抑制血管内皮生长factor-mediated钙调磷酸酶通路血管生成信号,提高在DS组织(99年]。

3.2。晚发性遗传神经障碍

除了早发性遗传病,患者也被从患者获得的细胞则晚发性神经退行性疾病包括高清、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症。有趣的是,成纤维细胞从老年患者可以获得重组效率获得类似年轻患者(62年,95年]。公园等人显示扩展的存在受到多麸醯胺酸(CAG) n三联体重复序列的近端部分杭丁顿蛋白(http)基因在细胞则来源于HD患者(82年]。高清是一个主要继承了致命的神经退行性疾病引起的CAG重复扩张计画的第一外显子基因。神经元的基因型和表现型源自HD患者最近的细胞则广泛调查Zhang et al。93年]。目前没有治愈高清。HD-specific iPSC线研究了张等人最初源自一个高清72重复CAG患者呼吸道在公园等的研究。82年]。HD-specific万能干细胞可以分化nsc,进一步纹状体神经元表现出特定的基因型和表型变化高清(93年]。内生高清突变坚持所有细胞类型,和nsc CAG三核苷酸重复的稳定性和striatal-differentiated神经元来自确保一致性和再现性的细胞则使用这些细胞作为HD模型。nsc源自HD-specific显示增强的半胱天冬酶活性和细胞毒性的3/7的细胞则在生长因子提取相比,正常控制nsc [93年]。

高清相比,绝大多数的ALS和PD是零星的病例。然而,这些神经退行性疾病的研究罕见的家庭形式也可以提供宝贵的信息与年龄相关的零星的形式的ALS和PD的发病机制作为家族和零星病例分享共同的表型性状,如特定神经元的参与和损失的亚种。ALS是一个逐步致命的神经退行性疾病影响上下运动神经元。2008年,生成特定的细胞则来源于Dimos等人皮肤成纤维细胞的两个老姐妹ALS-associated突变基因编码超氧化物歧化酶(SOD1) [95年]。的一个病例临床表现出ALS的迹象。使用一个在体外差异化协议,作者区分从特定的细胞则形成的拟胚体运动神经元。在同一文化中胶质细胞也可以被识别。基因型分析显示L144F SOD1基因的多态性在特定的细胞则和iPSC-derived运动神经元(95年]。然而,针对疾病的表型病理分化的神经元和胶质细胞仍有待确定。后一代的万能零星的PD患者的皮肤成纤维细胞公园et al .,另一项最新研究显示,一代的万能五零星的PD患者的皮肤活检材料(62年,82年]。作者成功地分化iPSC行成人类多巴胺能神经元。使用相同的iPSC行,一项最近的研究进一步优化差异化协议获得人类腹侧中脑多巴胺神经元(96年]。

4所示。神经系统疾病与特定的细胞则建模

在神经学,大多数当前疾病相关知识的神经元表型收集后期研究因为获得生活脑组织是有限的。这就产生了一个问题对理解疾病进展和发展,因为后期样品只代表疾病的终末期。此外,方面的病理观察到这些样本可能继发而不是忠实地反映具体的疾病表型细胞水平(24]。因此,了解人类的神经病理异常和疾病的进展过程中同样是有限的。种间差异很难准确模拟人类神经系统疾病动物模型。因此,疾病建模关键技术的疾病表型在体外在定义细胞群是一个重要的进步,才有可能理解神经退行性疾病的细胞机制(23]。的体细胞重编程从罕见,单基因neurogenetic障碍或家庭和零星的多因子的神经退行性疾病背景为特定的研究提供一个独特的机会,为在细胞水平上研究在体外(25,82年]。自然,多因子疾病的调查更有挑战性,因为它们更复杂的遗传背景,因为他们通常受环境因素的影响24]。许多研究已经报道,包括iPSCs-derived神经细胞的生成,但只有少数人能够概括iPSC-derived神经疾病的表型的人口。

不完整的疾病建模使用第一次被报道在常染色体隐性神经退行性疾病的细胞则通过艾伯特等人表明SMA-iPSCs-derived神经细胞接受选择性神经元死亡,这可能是逆转通过添加已知化合物提高SMN蛋白(91年]。然而,功能齐全的神经元表现出疾病表型不能生产。虽然这些细胞显示数量减少的mRNA转录,无法证明在SMN蛋白水平降低成人细胞类型。这项研究是万能的概念验证研究技术,而是一个不完整的疾病模型本身(91年]。FD IKBKAP记录的异常剪接,结果最近被建模的使用具有万能(92年]。在这项研究缺陷IKBKAP拼接减少神经发生和影响迁移的细胞则派生神经前体细胞。然而,类似于SMA研究,减少蛋白质生产无法观察到完全成熟细胞(92年]。

随后,万能也建立了晚发性神经退行性疾病患者。Dimos等人成功地从细胞定向分化的细胞则产生两个家族的ALS患者。万能干细胞能够分化成运动神经元表达适当的运动神经元标记如Hb9和胰岛但没有观察到疾病表型(95年]。生成特定的万能零星的ALS情况下到目前为止还没有被报道。Jaenish和他的同事们报告说,多巴胺能神经元可能来源于生成的细胞则从零星的PD患者62年]。然而,没有多巴胺能神经元的损失总额的报导,表明可能需要额外的压力与迟发性的揭示神经退行性疾病的表型。PD的绝大多数情况下是零星的;然而,研究罕见的家庭形式的相关的疾病与特定的基因突变可以在一般疾病的机制提供有价值的信息,这可能是相关的零星的形式。不同的基因包括α-核蛋白(SNCA)、帕金和DJ-1与家族性帕金森病病例。这将是有趣的,看看万能干细胞或其衍生品产生家族性帕金森病病例可能表现出特定的疾病基因型和表型在体外。

5。药物筛选与特定的万能干细胞及其衍生品

另一个潜在的影响人类iPSC研究是使用特定病人的细胞对药物发现的过程。

分析药物反应的能力在体外提供了一个宝贵的工具,测试候选人neurotherapeutic代理在特定的iPSC-based疾病模型(106年]。

药物发现过程需要耗费大量的时间和成本,因为较高的人员流失率和长时间的研究和开发周期。许多候选药物产生重大影响动物模型在临床试验中未能显示显著的好处(29日]。测试基于人体细胞会避免潜在的种间变异,因此,更精确地预测任何潜在的不利影响在人类24]。高通量药物筛选使用永生的人类细胞系是前进了一大步发展的新的药物疗法。尽管不灭的很便宜,容易生长,可再生的,他们不可能准确反映出正常的生理条件29日]。因此,人类万能干细胞及其分化衍生品举行了获得新的见解的巨大希望人类神经系统疾病的机制和药物筛选。针对病人的细胞则具有很大的优势,因为他们忠实地反映患者的遗传背景,受影响的细胞类型,以及发展时间24]。

的可行性探索候选药物对人类神经系统疾病的治疗作用在体外使用特定的万能型。艾伯特等人的研究提供了一个概念验证使用iPSC的药物筛选利用SMA患者或其衍生品的细胞则91年]。在这项研究中iPSC-derived运动神经元接受丙戊酸或妥布霉素,两种药物,增加的表达SMN蛋白的全长和截断版本。SMA-specific万能干细胞治疗这两种药物也有显著提高SMN蛋白水平比未经处理的控制细胞。这个令人振奋的观察表明,类似的方法可以用来测试候选药物的功效让病人服用。随后,李et al。(2009)测试三个候选药物的影响异常IKBKAP拼接,神经元分化,迁移FD-specific万能干细胞缺陷和神经嵴前体细胞(建成)来自这些万能(92年]。植物激素激动素导致显著降低的突变体IKBKAP拼接形式而儿茶素或tocotrienol接触没有提供显著的改善。kinetin-mediated降低的突变体IKBKAP与正确拼接IKBKAP水平和增加的比例正常变异成绩单(92年]。尽管短期(1到5天)激动素治疗FD-iPSC-derived建成并没有导致神经元分化显著增加或改善神经元迁移,长期(28天)激动素治疗诱导分化神经元的百分比显著增加。然而,激动素没有影响建成迁移暗示一个不完整的恢复疾病的表型(92年]。这些结果显示了巨大的潜力的患者在药物筛选的细胞则人类神经系统疾病的治疗。

可能的候选药物的毒性作用往往错过了啮齿动物细胞和动物模型由于特定的相互作用与人类生物学过程,不能准确地重现在这些试验系统29日]。人类则也因此毒理学测试的药物的一个重要工具和环境因素的识别107年]。当前的挑战是缺乏黄金标准的人类细胞毒性测试。教训hESC-based化验可能价值的标准化和优化iPSC-based neurotoxicologic化验。在这种背景下,重组因子的选择用来重组细胞,选择重编程因子交付,靶细胞类型的选择,重新编程的细胞条件和文化条件应该是经过深思熟虑的建立iPSCs-based毒性试验(107年]。旁边建立质量控制标准、技术的挑战,如低效率、高非均质性和可变性,耗时和昂贵的生成和维护的方法则需要解决。它还有待确定人工在体外系统,如iPSC-based化验可以忠实地预测药物在一个复杂的毒性在活的有机体内设置(29日]。

6。在神经系统疾病治疗潜在的患者则

正如上面总结的,最近的进步推导万能患者提供新的和令人兴奋的可能性对于生物医学研究和临床应用程序,因为这些细胞可以用于自体移植在神经系统疾病。

有两个主要的策略用万能干细胞治疗神经系统疾病。首先是产生新的神经元来代替那些在疾病进展了。第二个是产生胶质细胞可以保护神经元免受持续退化表达和分泌至关重要的体液因素,例如,生长因子。公园等人表明增长factor-expressing胶质细胞可以促进在肌萎缩性侧索硬化症小鼠运动神经元保护。这项研究强调了重要的事实(微)环境条件也应该被认为是在细胞治疗和可能包括胶质细胞与神经元的交付。

总结过,则来自慢性神经系统疾病患者可以成功地分化成不同类型的神经细胞,神经元亚型,或神经细胞的前体在体外(13,62年,91年- - - - - -93年,95年,115年]。此外,的结果在活的有机体内移植实验研究表明道neurospheres源自人类细胞则能够区分不同类型的神经细胞,如神经元,星形胶质细胞,少突胶质细胞在胚胎小鼠的中枢神经系统114年]。在移植到老鼠胎儿大脑,npc来自老鼠则迁移到不同的大脑区域和分化成神经胶质神经元,包括glutamatergic gaba ergic,含有儿茶酚胺的亚型(110年]。或其衍生物的细胞则是因此能够融入现有的功能性神经电路在中枢神经系统。神经元电生理记录和形态分析表明,接枝显示正常的神经活动和大脑功能集成到主机。这些结果支持了这样的观点,即万能干细胞的移植或iPSC-derived nsc可以有效地用于治疗慢性神经系统疾病或neurorestoration急性慢性阶段的神经系统疾病,如中风和创伤。事实上,最近的一些研究,在中风的实验模型测试了这个想法,PD,科学表明人类和啮齿动物的治疗潜力万能(表2)。一些研究还表明,移植的结果或其衍生物的细胞则是能够参与和结合现有功能的神经元电路在中枢神经系统。

胎儿组织移植对PD被细胞替代疗法对神经退行性疾病(116年]。帕金森病主要是由中脑黑质多巴胺能神经元的变性和累进的多巴胺能神经传递损失neostriatum(尾状核和壳核的117年]。病人表现出的运动障碍如地震、刚性,动作迟缓,以及干扰睡眠与认知。迄今为止,左旋多巴和多巴胺受体激动剂提供救济的早期主要症状但只有有效的疾病。脑深部电刺激丘脑底核的额外的PD患者的治疗选择,但需要手术干预。而所有这些治疗方法提供症状缓解,没有人能够改变这种疾病的进程或抑制其发展(5,117年]。因此,需要有一个清晰的恢复和再生方法,包括细胞疗法。多巴胺能神经元的修复PD患者通过植入胚胎中脑组织被从动物实验到临床应用,但显示效果有限。最近的研究从几组报告的有益作用万能干细胞移植在6-hydroxydopamine行为赤字——安非他命(6-OHDA)损伤大鼠作为评估——和apomorphine-induced旋转不对称108年- - - - - -110年]。人类iPSC线,PD-specific万能,或鼠标则被用于这些研究。移植人类iPSC-derived中脑多巴胺能细胞长期存活贪污地区和催生了中脑多巴胺神经元108年]。的PD-specific iPSC-derived多巴胺神经元存活在高数,显示分枝,介导的功能影响6-OHDA-lesioned老鼠(109年]。然而,只有少数发达预测进入宿主纹状体DA神经元移植后16周而PD-specific iPSC-derived nondopaminergic神经元轴突预测送到附近的特定和远程目标在成年人的大脑区域。Wernig等人采取不同的策略和移植小鼠iPSC-derived多巴胺能神经元110年]。未分化的细胞则和随后的畸胎瘤形成的污染移植后主要并发症是显示在这项研究。他们得出的结论是,未分化的细胞污染的最可能的原因是病毒成绩单没有发现畸胎瘤组织。肿瘤形成的风险最小化了移植细胞分离污染未分化的多能细胞使用fluorescence-activated从犯神经细胞细胞排序(110年]。移植后人类iPSC-derived多巴胺能神经元6-hydroxydopamine-lesioned老鼠,没有观察畸胎瘤的形成(19]。这些结果表明发展阶段的重要性或移植细胞的分化程度成功的秘诀在于其细胞代谢的研究。

尽管医疗和外科治疗的进展,目前临床治疗SCI是有限的。SCI可以影响相对年轻的人常常对自己成为一个巨大的负担和社会由于高昂的医疗成本在他们的生活。依据治疗使用干细胞科学包括更换受损神经元和神经胶质细胞,分泌的营养因素,调节胶质增生和疤痕形成,增强轴突再生的14]。然而,临床上合适的细胞来源为人类应用程序的可用性受到技术和伦理问题(15]。万能的秘诀在于其细胞代谢的潜在疗效SCI最近所示信太郎等人在小鼠脊髓contusive损伤模型(114年]。当作者排序安全(没有污染的未分化的细胞则)iPSC-derived neurospheres并移植到老鼠contusive损伤脊髓9天后,这些细胞引发了所有三个神经血统没有形成畸胎瘤和其他肿瘤。

此外,也是导致内源性remyelination移植细胞,诱导的羟色胺纤维轴突再生和轴突的主机,并促进了运动功能的恢复。相比之下,移植iPSC-derived neurospheres排序是不安全表现出畸胎瘤的形成,甚至有不利影响在SCI后的功能恢复114年]。万能干细胞在创伤性脑损伤的治疗潜力还有待开发。

急性中风的第二个或第三个最常见的原因是死亡和全世界发病率和长期的神经障碍的主要原因。fda唯一批准的治疗中风是使用溶栓代理,tissue-plasminogen活化剂。这种疗法是非常有限的,由于一个狭窄的治疗时间窗和出血性并发症的风险。脑损伤后的再生活性甚至几周后中风发生,这可能会提供一个理性的替代疗法(116年]。移植的干细胞源性干细胞或祖细胞长期以来一直被视为治疗解决方案来修复受损的大脑和证明在缺血性中风动物模型是安全有效的。然而,仍然缺乏确凿证据的患者。因为只有小随机对照试验与缺血性中风患者存在。因此,过早知道干细胞移植可以改善功能结果和综合,需要精心设计的试验(10]。人类细胞则可能提供一个新的可能性的推导stroke-induced脑损伤的细胞疗法。在大鼠中风模型(大脑中动脉阻塞),陈等人表明,直接注入到受损区域和大鼠皮层的细胞则明显减少梗塞大小和改善运动功能评价的动物表现rotarod和把握任务(111年]。此外,硬膜下移植细胞则与纤维蛋白胶混合作为一种微创交付路线也可以有效降低总梗塞体积,极大地改善脑缺血大鼠的行为。这种治疗方案也有积极的影响衰减由于脑缺血炎症细胞因子的表达。然而,相反结果在另一项研究中使用类似的脑缺血模型在老鼠中,这是无法显示任何鼠标iPSC移植(产生的有利影响112年]。

此外,移植未分化的细胞则形成tridermal肿瘤发生在脑缺血小鼠大脑,提出促进和促进缺血后微环境的影响肿瘤的发展。万能干细胞移植到缺血大脑形成畸胎瘤与更高的概率和较大的体积相比形成完整的脑组织。矩阵metalloproteinase-9和磷酸化的表达血管内皮生长因子中显著增加receptor2 iPSC-derived肿瘤在大脑缺血性鼠标(113年]。缺血后微环境对肿瘤发生的影响可能是特定于移植细胞的分化状态显示为类似hESC-derived npc (118年]。这些结果表明,万能的安全应该批判性的评估不仅在正常条件下,而且在特定的病理条件如实验性脑缺血。Daadi等人,显示了人类的潜力ESC-derived nsc在新生儿大脑缺氧动物模型(119年]。在新生儿缺血脑损伤是脑瘫的主要原因,神经障碍和癫痫。干细胞治疗有可能拯救和替换缺氧缺血性脑损伤引起的缺血性组织和神经系统的恢复功能120年]。这些发现使用万能的相关性还有待研究。万能的生成人类新生儿组织可能提供一个有前途的替代疗法在婴儿的细胞来源121年]。

7所示。iPSC技术的局限性

7.1。生成的iPSC的局限性

如前所述,iPSC-based疗法的主要限制是它的致瘤的潜力。目前的分化方法不够高效转换所有的万能,和未分化的细胞仍在准备110年,122年,123年]。这个问题可以通过设计克服了正选择使用fluorescent-activated细胞排序(流式细胞仪)或药物的选择方法(114年]。

大多数患者已经生成的细胞则通过慢病毒或含有重组逆转录病毒因素,都导致基因组整合的转基因和可能不会得到有效沉默在多能阶段。此外,激活沉默在重新编程细胞转基因可能会导致不良的副作用。因此,避免基因推导的集成可能是一个关键的一步安全万能细胞替代疗法,可以通过提高transgene-free或病毒的方法124年,125年]。

几组付出相当大的努力在研究病毒交付方法,比如使用的化学物质可以提高效率以获得万能(52,70年,126年,127年]。其中的一个研究表明,化学方法可以显著改善(200倍)病毒的效率iPSC代从人类成纤维细胞因此向更安全的发展提供一种方式,更有效率,和病毒的人类体细胞重编程的方法128年]。

对于再生医学,人类和为其的细胞则是有前途的细胞来源。他们有共同的能力分化成三个胚芽层;然而,最近的一项研究表明,异质性在基因表达水平比在为hiPSCs之间的更大。也表明,人类则占据另一个更不稳定多能性状态。此外,人类则显示经济增长放缓动力学和受损的定向分化为[相比129年]。

根据最近的研究,许多老鼠万能也容易表观遗传异常和维持一个瞬态表观遗传记忆的供者细胞(130年,131年]。因此,一起发展,优化分化方法,仔细分析基因组和表观遗传完整性的人类细胞则需要生成同质成人细胞的能力在活的有机体内函数。此外,可变性一直观察到不同人类ESC行可以更大的人类则因为他们的不同来源和不同模式的推导过程132年]。因此,人类之间的差异则需要具体协议的发展几乎每个iPSC线生成。在最近的两项研究中,神经元被导演来自成纤维细胞重编程没有中介ESC-like状态(133年,134年]。除了细胞重编程不回归多能干细胞状态,在活的有机体内重组也被报道(135年]。因此,更好的理解控制体细胞重编程的机制,如分化转移熊更快和更广泛的实际应用潜力比则可能在细胞疗法。

iPSC技术的另一个挑战是,特征明显的过程,仔细验证iPSC线代是一个耗时的过程。启动重组和细胞之间的延迟交付给病人可能呈现过程不适合治疗的应用,例如在急性器官衰竭或损伤124年]。

除了孤立的困难最优潜力最好的移植细胞类型,可怜的存活率,有限的自我更新,和有限的导航/移植后移植应该考虑改善细胞则为本(136年,137年]。

7.2。临床局限性神经紊乱的万能

万能细胞疗法还处于幼年期。因此,必须克服许多障碍之前,可以在临床应用中使用。

迄今为止,万能干细胞技术已经被用于调查无性生殖的神经退行性疾病和一些有前途的数据已经出版提供一种新的方式了解疾病的病理。然而,多因子的神经退行性疾病建模尚未执行。造型iPSC-based疾病有关的一个问题是晚发性疾病如AD和PD可以有效地完成在体外在几天内的细胞培养或是否接触不同类型的环境因素或遗传压力显示所需的疾病表型的细胞是必要的。与帕金森病相关的一项研究显示,来自零星的PD患者的细胞则不显示明显异常与野生型相比神经元(62年]。大部分的神经退行性疾病发展noncell-autonomous方式要求不同的细胞之间的相互作用(4,138年]。最近的研究表明,星形胶质细胞可能扮演一个角色在特定的脊髓运动神经元变性肌萎缩性侧索硬化症(139年,140年]。不同的细胞对疾病发展的影响进行了研究在老鼠和人类ALS模型。ESCs工程把ALS-specific SOD1突变和分化成运动神经元和星形胶质细胞应该在疾病发展互动。造成的两种细胞类型coculture著名在运动神经元细胞死亡表明星形胶质细胞的病理生理学ALS (141年- - - - - -143年]。Noncell自治机制也涉及其他神经退行性疾病如脊髓小脑的共济失调(144年,145年]。因此,高效coculture系统应该被开发来测试这些影响。然而,当前技术的分化细胞则仅限于几个功能细胞类型和不是很有效。遗传信息,由万能干细胞在神经退行性疾病建模环境,所有参与神经退化衰老过程,从而实现相关条件在体外将是至关重要的。

8。未来前景

尽管大量的研究现状,iPSC技术仍处于起步阶段。之前有很多局限性,必须解决临床试验治疗神经紊乱可以执行。为单基因疾病,需要基因打靶来修复突变的等位基因,需要开发新的目标策略与此同时[One hundred.]。最近的一项研究报道,锌指核酸酶的使用可以纠正基因缺陷则通过同源重组效率高,为(146年),可能是一个适当的和有效的方法修正人类细胞的遗传缺陷。

技术需要标准化的细胞则为了创建与医学有关的细胞。万能的翻译为治疗和临床应用,当前良好生产规范(cGMP)也将是必要的106年]。科学界、政府和/或私人机构负责指导方针的实现。这是必须加快全球运动对安全则在学术、临床或私人部门。

到目前为止,大部分的万能线接触过动物产品在直接或间接的方式,这将使这些细胞移植的不当。

因此,cGMP标准构建标准化动物任意方法的推导iPSC线(106年]。人类可以在血清和馈线剥离条件下生成的细胞则将万能更接近临床应用[迈出的重要一步21,147年]。

另一支线文化游离方法建立了利用自体皮肤成纤维细胞来源于同一个病人,它提供了一个适当的支线细胞来源(148年,149年]。此外,以及发展中血清/ feeder-free条件和自生馈线细胞,有效低温贮藏过程中促进细胞银行未来的应用程序来说都是必不可少的(150年]。

病毒和transgene-free重组方法已经显著提高,但安全的致癌潜力则仍然需要评估在临床前动物模型应用在人类身上。除了小动物如小鼠和大鼠,iPSC疗法需要验证在大型动物模型解剖和生理上更贴近人类。已经生成的细胞则从猴子151年- - - - - -153年)和猪(154年,155年)临床移植研究更好的模型。

神经退行性疾病的细胞疗法的安全性和有效性还取决于细胞的方法管理。一项研究表明,经细胞可能通过血脑屏障156年,157年]。因此,这种非侵入性方法细胞传递到中枢神经系统则需要进一步探讨。

9。结论

以来的第一代人类万能,大量的患者iPSC行开发。最近,iPSC研究爆炸,这些细胞在建立疾病的潜在应用模型、药物筛选、细胞transplantation-based疗法已被广泛认可。则有其独特的优势在hESC如缺乏道德的限制和移植的免疫排斥反应。除了直接使用在细胞替代疗法,治疗疾病建模是最有可能的最重要方面iPSC技术。则是病人自己的细胞,因此细胞移植治疗提供最好的来源,他们的遗传程序可以改变神经退行性疾病的治疗。人类则蕴含着巨大的希望治疗无法治愈的神经发育和神经退行性疾病。此外,iPSC-based细胞疗法可能导致neurorepair在慢性阶段急性中风和创伤等中枢神经系统损伤。然而,iPSC技术仍然面临着特定的低效率和高可变性等困难。最后,iPSC-based治疗策略需要评估在临床前动物模型的神经系统疾病的临床试验。

利益冲突

作者声明没有竞争的经济利益。

承认

作者感谢Stefan大惊小怪关键论文的阅读和语言编辑。

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