成红血球细胞摘出术

文摘

即使生产正色的成红血球细胞可以扩大规模以满足临床需求,摘出术仍然是至关重要的病原反应步骤生产transfusable红细胞。哺乳动物红细胞挤压他们的核进入循环之前,可能赋予的灵活性和提高能够遍历毛细血管红细胞大小的一半。最近,有很多的进步我们哺乳动物红细胞摘出术的理解机制。本文总结了这些进展,讨论了未来可能的方向,和评估的前景改善体外红细胞的生产。

1。介绍

输血是一种常见的实践来治疗严重贫血和休克。尽管发达国家总的来说有足够的transfusable血液供应,增加并发症的发生率同种异体的免疫反应提供了动力寻找替代品,免疫原性较低(1- - - - - -3]。此外,发展中国家和第三世界国家战斗血液短缺单位输血(4]。接受调查的另一个选择是血红细胞的体外推导自体造血干细胞/祖细胞。除了加强transfusable血液的供应,这种方法可能会降低同种异体的免疫反应的发生率在慢性transfusion-dependent病人。人类胚胎干细胞,从脐血CD34 +细胞,成人造血干/祖细胞、外周血CD34 +细胞,或人为多能干细胞(iPS细胞)都可以用作合成源红血球(5]。然而,在所有这些系统,去核效率低。摘出术是一个重要的标准,因为有核成红血球细胞没有有效的氧气运输,因为他们可能会发生溶血遍历狭窄的毛细血管。阐明细胞也提供的利益缺乏DNA和分裂的能力,这样就引入恶性肿瘤的风险到收件人(6,7]。

摘出术仍然是体外红细胞的重要病原反应步骤合成。陆等人取得了60%的去核成红血球细胞来自人类胚胎干细胞(他的细胞)。产生表示主要是胎儿和胚胎的血红蛋白和红细胞表面与正常红细胞表面的氧传递(8]。最近,Lapillonne等人报道的生产从人类“诱导多能性”细胞红细胞。虽然大部分的文化由正色的成红血球细胞,红细胞表面无核的只占4 - 10%的文化9]。因此,有很长的路要走的去核体外达到100%。本文将总结当前机械摘出术的理解,提出一种新的模型,并讨论未来的研究方向。

2。定义成红血球细胞摘出术

哺乳动物进化到阐明成红血球细胞,而其他动物维持循环的红血球凝聚致密的细胞核。然而,值得注意的是,哺乳动物的早期胚胎的循环包括原始红细胞有核细胞。这些细胞成熟的胚胎之间的血液中的天14.5 (E)和E16.5小鼠妊娠并最终阐明可能在胎儿肝脏(10]。明确的红细胞生成,独家生产的无核的网织红细胞,从妊娠中期开始。红血球来源于权威红细胞生成源自胎儿肝脏或骨髓根据胎儿的年龄(11]。

在所有情况下,成红血球细胞是从造血干细胞(hsc)。第一个单元格承诺向红色的血统是破裂形成unit-erythroid (BFU-E),这也进一步加剧,成熟的克隆形成单位E (CFU-E)。BFU-E阶段是最分化增殖的部分程序CFU-E阶段紧随其后。收购EPO受体发生在BFU-E的中后期阶段,当这些细胞达到CFU-E阶段最大数量的促红细胞生成素受体存在表面(12]。在这个时期,细胞完全依靠促红细胞生成素(EPO)对他们的生存13]。然后CFU-E经历一系列成熟的步骤叫原红细胞,嗜碱成红血球细胞,多色成红血球细胞,并最终正色的成红血球细胞,此时他们退出细胞周期。的时候,细胞达到后期多色成红血球细胞阶段的细胞都是相互独立的促红细胞生成素生存(14]。可能需要其他细胞因子和肱骨因素促进分化以外的多色阶段尚未发现尽管自分泌一些细胞因子已经被观察到的生产(15,16]。这些细胞因子是否提供必要的信号终端分化包括摘出术还不清楚。整个分化程序,红色的祖细胞和成红血球细胞经历无数的形态变化。其中包括(1)细胞大小,减少核凝结(2),(3)胞质核比的增加。

随着红细胞成熟,染色质浓缩,和转录抑制。染色质网络因素和组蛋白修饰蛋白可能有助于这一过程。例如,非组蛋白的核内蛋白成熟红细胞核终止阶段特定的蛋白质(表示“状态”)已被证明能够促进染色质凝聚和核崩溃在终端鸡红细胞的成熟阶段17]。同样,condensin二世亚基mCAP-G2压制转录我招聘类组蛋白去乙酰酶抑制剂(hdac)和促进终端分化的哺乳动物细胞(18]。在小鼠成红血球细胞的成熟,组蛋白H3 (K9) dimethylation被发现增加而组蛋白H4 (K12)乙酰化作用显著下降(19]。符合要求减少乙酰化作用、治疗的小鼠成红血球细胞HDAC抑制剂trichostatin或丙戊酸阻塞染色质凝结和去核19,20.]。此外,击倒HDAC2导致冷凝和核一块突出的挤压。最近的研究进一步mir - 191的差别表明对这些发生在正常分化,导致染色质缩合通过允许Riok3 upregulation,一个典型的蛋白激酶,和原癌基因Mxi1拮抗剂(21]。Downregulation所需的myc似乎不是为细胞周期阻滞,而是允许核凝结和组蛋白脱乙酰作用[22]。这些研究表明,染色质凝结成红血球细胞成熟不可或缺的一部分。

最后退出细胞周期后,正色成红血球细胞的细胞核是细胞的极化到一边。这些细胞最终阐明形成网状细胞和“pyrenocyte”挤压核薄边缘的细胞质包围质膜(10,23]。Pyrenocytes被巨噬细胞吞噬erythroblastic群岛在胎儿肝脏和骨髓。在终端分化,细胞接受多种细胞过程包括蛋白质排序、自噬、膜成熟,贩卖泡,细胞骨架重塑。该领域的重要问题包括以下(1)这些过程有助于摘出术到什么程度呢?(2)摘出术需要哪些步骤?(3)此时的微分连续摘出术开始吗?(4)可以摘出术发生在一个细胞,并不是完全的成熟,如多色成红血球细胞?(5)可以摘出术进行核凝结之前完成?在这一点上,它并没有被证实摘出术是否可以发生在一个不成熟的成红血球细胞。基于该模型,染色质缩合是摘出术的先决条件(19,20.,24),然而,人们会认为这是不可能的。检查核吞没在转基因小鼠巨噬细胞在成熟的一块成红血球细胞可能有助于回答摘出术是否可以发生在成红血球细胞除了正色的成红血球细胞。自核凝结和其他形态变化是进步的过程,从原红细胞通过正色的成红血球细胞,红细胞表面由于原始和低等动物有核外周血红细胞表面凝结核,对于本文的目的,我们将认为摘出术是一个原子核的过程,始于极化正色的成红血球细胞。

3所示。去核机制

3.1。不对称的胞质分裂,细胞凋亡或其他?

摘出术的历史上有两个著名的模型:细胞凋亡和不对称的胞质分裂。部分核溶解和核物质泄漏的存在用电子显微镜观察到细胞质中支持细胞凋亡模型(25]。额外的证据包括普遍的模型,晶状体上皮细胞和角化细胞进行类似程序性细胞死亡的机制,消除他们的核26,27]。直接测试这个是否需要细胞凋亡摘出术,如何判定等人研究了影响siRNA-mediated半胱天冬酶击倒在摘出术,发现有一个无核细胞减少50%的降价条件与控制。然而,作者指出,成熟是阻塞原红细胞和嗜碱成红血球细胞之间的阶段,还存在暗示作用在成红血球细胞发展的早期阶段28]。此外,克劳斯等人发现关键的核结构,如核基质蛋白NuMA(核有丝分裂器)和Sm和SC35拼接因素,以及核纤层蛋白B之间的交互与核膜和DNA保存在晚成红血球细胞发展摘出术之前,符合半胱天冬酶活动的缺失(29日]。此外,治疗阐明成红血球细胞pan-caspase抑制剂没有块摘出术(23]。在一起,这些研究结果有力地表明,细胞凋亡没有参与摘出术本身。

cytokinetic模型假定核挤压是一种细胞分裂,细胞核的分离细胞质中由一个活跃的过程,涉及cytokinetic机械。根据这个定义,阐明细胞应该有一个明确的卵裂沟,收缩肌动球蛋白环和完成阶段与离层[30.]。事实上,许多研究包括ultra-structural观察从1960年代支持这个模型。例如,Skutelsky和Danon和其他人注意到pyrenocytes细胞质包围的薄边缘完整的质膜(23,25,31日- - - - - -34),这一发现证实了细胞核不是挤压或胞吐,而是精心组织的过程中分离。此外,你可以看到一个收缩的表面像卵裂沟阐明成红血球细胞(32,33,35,36]。此外,有许多研究表明,细胞松弛素D, actin-depolymerizing代理哪些块丝状肌动蛋白的形成,抑制摘出术的成红血球细胞体外(23,33,35,37]。也被免疫荧光显示,肌动蛋白积累在该地区的细胞核和细胞质之间接近解剖收缩区(33,38,39]。最后,优雅与小鼠初级成红血球细胞的研究已经证明Rac1 Rac2功能通过mDia2为肌动蛋白积累在收缩区(36]。虽然这些发现提供了强有力的证据来支持成红血球细胞成熟的肌动蛋白细胞骨架的作用,目前尚不清楚有关特定角色肌动蛋白在摘出术,包括是否与nonmuscle肌凝蛋白II形成类似于胞质分裂的收缩肌动蛋白环(图1)。

除了肌动蛋白细胞骨架微管,扮演着重要的角色在细胞分裂包括卵裂沟形成(30.]。Koury等人的研究表明,抑制微管与各种毒素如秋水仙碱、长春花碱和紫杉醇并不影响摘出术33]。霁等人表明,摘出术并不取决于RhoA活动,使用占主导地位的消极的RhoA和C3胞外酶突变体,一个特定抑制剂RhoA [36]。众所周知,RhoA参与卵裂沟的形成和进入。RhoA卵裂沟激活积累时,进一步激活下游效应器包括ρ激酶(岩石),citron激酶,LIM激酶,甲酸精40- - - - - -43]。因此缺乏角色RhoA和微管在摘出术显示解剖收缩区可见阐明细胞实际上可能不是一个卵裂沟。

中间丝呢?使用小鼠脾成红血球细胞感染anemia-inducing的朋友病毒(FVA) Koury等人发现,成红血球细胞接近去核的表达下调表达波形蛋白(33]。此外,雪et al .,通过免疫荧光技术,观察到波形蛋白锚定核板中心的细胞以及质膜边缘,并表示在一段12日24和36小时FVA体外文化但失去36-48小时(39]。这个波形蛋白的损失可以释放细胞核,使肌动蛋白能够推动它对细胞的一端接近等离子体膜。值得注意的是,循环鸟类红细胞继续完整波形蛋白,可能的原因之一他们抵制摘出术44]。

测试是否肌动蛋白功能作为核挤压收缩肌动球蛋白环,Keerthivasan等人治疗小鼠和人成红血球细胞主要在不同的时间点和化验blebbistatin影响细胞分裂和去核34]。Blebbistatin是一种特定nonmuscle肌凝蛋白II atp酶抑制剂,块cytokinetic细胞肌动球蛋白环的收缩性和结果的多倍体细胞分裂而不影响肌动蛋白细胞骨架的形成(45]。Keerthivasan等人表明blebbistatin强有力地抑制摘出术当添加到文化在24小时内,当大多数的细胞进行细胞分裂。在这种情况下,blebbistatin导致细胞周期阻滞和多倍体细胞的积累。相比之下,blebbistatin摘出术时添加到几乎没有影响细胞在38小时,当大多数细胞postmitotic [34]。这些发现表明,尽管肌动蛋白积累在该地区在晚期成红血球细胞细胞核和细胞质之间,地位类似于胞质分裂的收缩肌动球蛋白环在摘出术是有问题的。

离层的最后阶段是胞质分裂和涉及走私的囊泡中体地区和这些囊泡的融合导致分离的子细胞(46,47]。在胞质分裂,膜提供进步的卵裂沟和离层网站通过高尔基体和回收endosome-derived囊泡(48,49]。几行泡走私的证据支持模型直接导致摘出术,在很大程度上通过提供方便的分离膜的pyrenocyte网织红细胞。首先,电子显微镜显示囊泡和u型管在该地区之间的核和初期的网织红细胞25,34,50]。其次,是转铁蛋白的积累拉登囊泡/液泡细胞核和细胞质之间的地区34,50]。第三,破坏泡贩卖的电池化学抑制剂抑制这些囊泡和积累成红血球细胞阻塞摘出术(34]。最后,siRNA-mediated击倒的网格蛋白抑制人类主要成红血球细胞[摘出术34]。这些发现有力地表明,泡成红血球细胞贩运是一个关键组成部分摘出术,至少一部分的核挤压过程类似于离层(图1)。

3.2。蛋白质排序和去核

一个重要的事件在摘出术是蛋白质的微分排序pyrenocyte和网织红细胞。Geiduschek和歌手研究这一现象的免疫荧光技术和凝集素受体的分布和血影蛋白通过红细胞分化。他们发现,血影蛋白完全排序的网织红细胞而伴刀豆球蛋白受体被限制到质膜挤压周围的核(51]。使用小鼠红白血病(MEL)细胞,帕特尔和Lodish说阐明从纤连蛋白细胞分离矩阵由于纤连蛋白受体的损失而带3和锚蛋白都是丰富的网织红细胞(52]。转铁蛋白被发现不同排序pyrenocyte膜而血型糖蛋白/ TER119将网织红细胞膜(53,54]。抑制泡贩卖MiTMAB (dynamin抑制剂)避免排序的转铁蛋白受体(CD71)对pyrenocyte侧膜的阐明成红血球细胞(34]。因此,蛋白质和去核的分类似乎是耦合的,都需要泡贩运。原始成红血球细胞也不同种类蛋白质,如TER119(网织红细胞)α4-integrin (pyrenocyte)的方式类似于明确成红血球细胞(55]。这种差异在pyrenocyte和网织红细胞的细胞膜的合成可能协助pyrenocytes附着在巨噬细胞,同时允许网织红细胞进入循环。

此外,核定位,摘出术的一个重要组件(图1可以推测),取决于蛋白质排序和泡贩运。有趣的是,观察Skutelsky和Danon [31日和et al。56]关于核定位支持了这一观点。前者,使用固定的部分,注意到一些成红血球细胞有突出的质膜以及核的一部分。他们看到各种大小的突出,包括在一些细胞细胞核完全占据了腔内。使用这些固定部分的观察,他们建造了一个模型的核最初占有偏心位置相邻细胞膜和细胞质突出随之而来带核,直到完全突出细胞核。霁等人观察到类似的过程在小鼠胎肝成红血球细胞使用活细胞成像。这些发现表明,可见表面收缩区阐明成红血球细胞确实是一个枢纽地区的质膜分离pyrenocyte和网织红细胞的膜。膜,是注定要附上pyrenocyte接近原子核缺乏肌动蛋白细胞骨架,血影蛋白和其他关键蛋白质,因此可以可视化气球不抵制施加的压力细胞骨架活动(图2)。

3.3。巨噬细胞和去核

Pyrenocytes逐渐开始表达磷脂酰丝氨酸的表面,为巨噬细胞提供一个“吃我”的信号,它吞噬他们(23]。在溶酶体吞噬核然后消化DNase II消化吞没了细胞核内的DNA (57]。这个途径继续红细胞生成的重要性凸显了DNase II基因敲除小鼠的表型,这死在子宫内胚胎致命的贫血。当DNase II零胎儿肝脏祖细胞移植到致命辐照接受者,祖细胞产生正常的红细胞,显示缺陷noncell自治,归因于巨噬细胞。巨噬细胞的重要作用摘出术还支持视网膜母细胞瘤(Rb)表型的肿瘤抑制基因敲除小鼠。突变体胚胎展出摘出术的缺陷,这是归因于缺乏抑制Id1 Rb (helix-loop-helix蛋白质)的巨噬细胞(58]。体内,最终红细胞生成erythroblastic岛屿内进行。巨噬细胞存在的中心岛,与成红血球细胞不同分化阶段分层在外面(59- - - - - -61年]。Hanspal Hanspal发现成红血球细胞和巨噬细胞之间的交互需要成红血球细胞的正常增殖以及摘出术(62年]。这种交互是由电磁脉冲(成红血球细胞巨噬细胞蛋白质),哪些功能,防止细胞凋亡发展成红血球细胞(63年]。虽然这些研究巨噬细胞在红细胞生成指向一个至关重要的角色,但许多组织表明成红血球细胞培养的巨噬细胞在体外没有接受完整的分化包括核挤压(16,64年]。因此我们可以得出结论,摘出术正式没有巨噬细胞可以发生。然而,体内巨噬细胞似乎在摘出术和红细胞内稳态中发挥重要作用。

3.4。自噬和去核

另一个重要的现象,发生在摘出术是自噬,细胞的过程组件等细胞器和蛋白质总量是异化65年- - - - - -67年]。自噬在多个步骤所得。首先,双膜发展在细胞质货物被自噬降解。这双膜可以来源于内质网(68年,69年)或质膜(70年,71年]。融合这些膜的另一个扣押货物形成自噬体,进而与多泡体/晚期内体/溶酶体融合,导致货物和退化的内部双分子层双层膜。这包含消化泡胞质内容叫做autophagolysosome [72年- - - - - -74年]。

在成红血球细胞,线粒体间隙已被证明是通过自噬(75年]。多个研究表明Nix (Bnip3L), bcl - 2家族成员,需要线粒体间隙在网织红细胞Nix的缺失可导致贫血(76年,77年]。提出了缺乏间隙的结果有缺陷的线粒体进入自噬体(77年- - - - - -79年]。尽管损失Nix并不影响摘出术(77年,80年),有趣的是考虑自噬泡上贩卖的依赖。autophagolysosomes泡贩卖阻塞形成的抑制,导致摘出术的缺陷(G。K。W、JDC未公开的数据)。进一步研究自噬的关系,泡贩卖,摘出术可能揭示红细胞额外的成熟。

3.5。可能摘出术中肌动蛋白的角色

肌动蛋白在细胞多个角色,包括细胞分裂、迁移、结形成,染色质重塑,转录调控,贩卖泡,细胞形状规则(81年]。在阐明细胞,肌动蛋白可能参与维持细胞的形状,和/或维护极性的核。肌动蛋白也可能协助内吞作用的囊泡的形成和运动(82年,83年]。事实上,提出了肌动蛋白调节囊泡的短程运动,可能与肌凝蛋白V和VI和驱动蛋白家族成员84年),直接泡在摘出术。肌动蛋白是由Rac蛋白在板状伪足的形成中发挥作用,丝状伪足,膜褶边,和细胞运动85年]。综上所述,肌动蛋白可能参与红细胞成熟到原子核极化,通过促进囊泡/液泡的积累和聚结,并通过诱导离pyrenocyte网状细胞的迁移。

4所示。去核的模型

成红血球细胞摘出术是一个独特的过程,包含了多个方面的胞质分裂和泡贩卖(图2)。首先,一个或多个细胞信号启动摘出术的过程。至少一个研究表明p38增殖作用(MAP)蛋白激酶(MAPK)信号参与红细胞分化晚期和摘出术(86年]。然而,如果细胞外因子分泌的骨髓基质或成红血球细胞自己扮演一个角色在吸引然而不明受体启动一个细胞内的信号级联/ s导致信号分子如p38MAP激酶的活化和/或Rac-1 GTPase可能开始去核过程仍有待确定。一旦启动过程中,肌动蛋白细胞骨架极化稠环,无中间丝状体附件,细胞的一侧。注意,这种极化不需要随机,可能存在的小说因素,确定极性。在这个时候,该地区靠近细胞核质膜的产量形成一个小挤压,包括细胞核的一部分。我们推测,泡贩运和其他protein-sorting途径提供额外的膜pyrenocyte地区,允许扩张和细胞核的进一步挤压。随后的u形渠道和囊泡的形成和聚结,积累了在该地区的核和初期的网织红细胞允许pyrenocyte的网状细胞的分离。体内,这个过程可能是补充的附件pyrenocyte到附近的巨噬细胞加上actin-mediated离pyrenocyte网状细胞的运动。因此,多种途径,包括染色质缩合、肌动球蛋白马达,和泡贩卖协同工作,以确保策划终端红细胞的成熟。

5。未来的发展方向

虽然有很多的进步在过去的十年里,摘出术的几个方面尚不清楚。首先,什么是触发的信号通路摘出术体内和体外?第二,什么(如果有的话)因素决定在阐明细胞极性吗?第三,巨噬细胞的贡献是什么,如何利用这些细胞来改善体外摘出术?最后,马达蛋白是负责协调的运动核和胞质囊泡吗?很可能在未来10年将回答这些问题的研究。

确认

作者感谢Laure Gilles劳伦Diebold和援助的手稿。本文从NIDDK支持格兰特(R01 DK074693)。

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