Tissue-Derived干细胞和祖细胞

文摘

各种干细胞的特性和隔离人群,通过tissue-derived从胚胎干细胞,使干细胞研究领域的快速增长。这些研究成果往往被相关的标记,确定一个选择细胞群经常进行分析,以确定它们的表达在细胞不同的器官/组织。在本文中,我们将扩大目前的研究涉及选择tissue-derived干细胞数量包括肝脏、中枢神经系统和心脏组织的成功和挑战的例子在这一领域的研究。最后,将讨论临床治疗的挑战,因为它适用于这些独特的细胞群。

1。介绍

干细胞是广泛定义为细胞能够经历无数的细胞分裂周期,保持未分化状态,并分化成专门的细胞类型的能力。他们往往会通过不对称分裂的干细胞创造了自身的一个副本和一个女儿细胞分化的能力1]。干细胞是进一步分为三个类别:全能的,多能,或多功能体细胞。一个全能细胞能够形成一个完整的器官(例如,一个受精卵)。多能干细胞缺乏形成胚胎外的组织的能力,因此无法生成一个胎儿。多能细胞的例子包括胚胎干细胞可引起的任何细胞类型(即三个生殖细胞层。内胚层、中胚层和外胚层)。成体干细胞和间充质干细胞(msc)是孤立的多能干细胞的例子从成熟的组织和分化成其他类型的组织。多能成体干细胞能够分化成多种细胞内组织密切相关,但缺乏分化成其他组织的能力。更多功能成体干细胞的研究区是造血干细胞(HSC),生成的子细胞,进而分化成造血细胞的亚种群(如红细胞、血小板等)(2]。

几个挑战坚持当调查单个干细胞的数量(3]。这些障碍包括识别独特的标记细胞,分离细胞的能力和潜在的法律和道德问题在这一领域的研究。上有一些技术方法获得囊胚的胚胎干细胞和成长在文化(4]。后续的研究已经证明这些细胞可以诱导各种不同的细胞亚型根据当地环境(5- - - - - -8]。胚胎干细胞研究的挑战来自生物和监管领域。胚胎干细胞的增殖和多功能特性相关的发展畸胎瘤、一个显而易见的问题在设计临床治疗(9]。从监管的角度来看,之前有联邦法律限制某些胚胎干细胞的使用;最近的法律的变化放宽这些限制。

识别和隔离体干细胞成熟的器官是一个更大的挑战。多能细胞被认为存在于大多数成年组织,但其低频和缺乏识别独特的细胞表面标记很难分离这些细胞。维护这些干细胞的未分化状态,甚至指挥他们分化需要了解自然发生的信号通路在细胞的细胞外环境中(例如,“干细胞利基”)。当地的环境提供了关键信号大多数干细胞种群继续自我更新(10]。在退出利基这些细胞开始分化成定型细胞(11- - - - - -13]。最近的工作涉及干细胞信号通路使研究人员重组体细胞表现出基本特征的胚胎干细胞(14- - - - - -16]。这一技术的收获可体细胞(例如,造血细胞或组织),然后诱导他们到其他组织类型(即是一个活跃的区域调查。诱导多能干细胞)。干细胞分化成的功能表型心脏,肝脏,胰腺,神经系统,和肠道正在积极调查。以下概述总结研究干细胞生物学和其潜在的临床应用在选择字段。

2。胰腺

2.1。解剖和功能的组织

人类胰腺腺体器官,内分泌和外分泌功能。外分泌胰腺腺泡的组成的,泡心,管细胞。这些细胞生产和分泌酶和碱性液体进入肠道,促进消化。内分泌胰腺由混合的胰岛细胞集群产生荷尔蒙分泌到血液中。细胞类型特异的荷尔蒙,这些包括胰岛素和胰高血糖素葡萄糖监管至关重要。其他激素产生的胰岛包括生长激素抑制素在消化调节是很重要的。

2.2。临床组织工程的必要性

胰腺被牵涉进很多疾病(17),在葡萄糖调节中起着特别重要的作用。1型糖尿病发生继发于多种因素导致胰腺癌的缺乏在胰岛细胞。这使得个体无法调节血糖水平,而无需使用外源性胰岛素,目前在全世界影响将近500万人(18]。胰岛细胞移植已被誉为治疗这些患者的治疗(19,20.]。不幸的是移植的胰腺组织供应有限和正在进行的免疫问题是两个主要的障碍阻止了更广泛的成功,这种疗法(20.]。

2.3。潜在的胚胎干细胞的组织

胰腺的胚胎发育密切研究,已知介质和转录因子在胰腺癌发展已确定。苯丙酸诺龙,(纤维母细胞生长因子2)FGF-2镇压声波刺猬表达介导从背内胚层与pre-pancreatic发展(17]。这些因素引起(胰腺和十二指肠同源框1)Pdx1表达被认为是主监管机构进一步胰腺癌发展(17]。随后测定胰岛素生产细胞发生的顺序表达转录因子Nkx2.2,我们,NKx6.1, MafQ, Pax6, Pdx1 [21]。知识的途径使得研究人员专注于开发功能性胰岛素生产细胞的多能干细胞通过操纵细胞培养基(6,22]。

人类胚胎干细胞已成功培养创建胰岛细胞产生胰岛素和c -肽对葡萄糖刺激的反应。江泽民等人描述一个隆重的协议,包括混合人类胚胎干细胞(为其体外与Pdx1 Ptf1a / p48、苯丙酸诺龙、FGF顺序的方式驱动分化成胰岛细胞功能(23]。体内体外c -肽水平测量但功能没有了。这个协议被重复在其他组织细胞培养基的细微变化和转录因子(24- - - - - -27]。这些努力和其他细胞培养操作引发的争论可能的污染物是导致细胞分化的印象。

2.4。潜在的组织的成体干细胞

识别和隔离定义胰腺干细胞形成的能力β细胞已经有些争议。已经有一个正在进行的争论围绕的持久与再生通过自复制的成人胰腺干细胞群betacells [21,28- - - - - -33]。证据表明导管细胞能够分化的族群,但细胞数量小,获得这些细胞功能调查很困难(18,34]。当前计划旨在识别描述胰腺干细胞的分子标记和促进他们的隔离。

2.5。临床研究

一些最先进的临床研究来自骨骨髓来源干细胞的使用。Karnieli等人表明,骨髓干细胞诱导Pdx1和其他因素可以功能类似于胰腺细胞(25]。骨骨髓来源的细胞与Pdx1已经插入诱导肾包膜下移植后糖尿病治疗动物和动物成为normoglycemic操纵细胞(35]。相似的结果已经证明了在小鼠体内的病毒载体注射后制造的胰岛素生产细胞从骨髓干细胞25]。

总的来说,临床需要适当治疗1型糖尿病的治疗是明确的。病人的数量进行胰腺或胰岛细胞移植的数量仍然有限,相对于病人患有这种疾病。在干细胞研究的广度努力通过成人多能胚胎干细胞细胞已经成功在动物模型。在临床试验中平移的努力将是明显的糖尿病治疗领域的关键一步。

3所示。心脏

3.1。解剖和功能的组织

人类的心脏是一个肌肉器官,负责抽含氧血液从肺部外围组织。心脏组织由三层组成。最里面的一层是心内膜线内的心脏。围绕这是由心脏的心肌细胞(即。无意识的横纹肌细胞)。而这些细胞收缩电刺激。纤维心外膜函数作为框架来提供形状和形式到心脏。血液供应到心脏组织通过冠状血管。

3.2。临床需要

心脏病死亡率在美国的头号原因。发生心肌梗死二级的堵塞冠状血管供应心脏细胞。细胞死于缺血性事件反应从而形成瘢痕组织。震惊的效果是一个地区或周围心肌“冬眠”。敏锐地死于心肌梗塞的可能性降低了30%,在过去的20年里,由于管理的改善心脏病。然而,心脏功能受损患者的数量几乎翻了一番(同期36]。新诊断充血性心力衰竭患者的死亡率20%在第一年和50%在两年内(37]。心脏病的患病率和病理生理学发展新的治疗方法,使其成为一个主要的目标。调查的地区包括干细胞的作用在心肌梗死后心脏保护和/或重构。

3.3。潜在的胚胎干细胞的组织

Cardiac-myocyte-like细胞从胚胎干细胞诱导通过coculture内胚层的支线层和/或生长因子。这些诱导细胞群形成收缩组织表达肌钙蛋白和其他标记显示在成熟的心脏细胞(38]。胚胎提取心脏细胞目前正在探索他们的治疗潜力的受伤心肌(39]。

3.4。潜在的组织的成体干细胞

心脏移植受者的研究表明,宿主细胞从造血的起源可以重新填充新的心肌40]。这是作为证据来支持这个想法,骨髓衍生祖细胞(bmc)可能提供援助受伤的心。心肌细胞祖细胞也被确认在心脏心外膜。这些细胞被认为在心脏的损伤和动物模型评价心肌梗死后的治疗效果(41,42]。Bearzi等人发现的一类人c - kit艾滋病患者心肌细胞具有干细胞的基本性质:他们是自我更新,单独使用,多功能。当这些细胞被局部注射免疫缺陷小鼠心肌梗塞的人类心脏干细胞生成一个嵌合的心(41]。

3.5。临床研究

大规模研究的有效性评估骨髓干细胞移植后心肌梗塞包括再输注浓缩祖细胞和梗塞重构在急性心肌梗死(REPAIR-AMI)和骨髓转移到提高st段抬高梗塞再生(提高)试验。在REPAIR-AMI试验中,经历过心肌梗死的患者被随机分配接受冠脉内骨髓细胞或安慰剂后传统血管再生过程(例如,支架)。主要测量结果:左心室射血分数(LVEF),经常性的MI,额外的血管再生过程,心脏衰竭和死亡。LVEF改善随着时间的推移在BMC接受者组和安慰剂组,但改进也显著大于在骨髓移植组(4个月)[43]。死亡,心肌梗死复发,住院检查在一起也降低BMC组后1年()[43]。鉴于这种治疗的安全性和有利影响患者的左心室功能受损最严重的,大规模的研究是必要的检查这个新方法的潜在影响在死亡和并发症的风险大的急性心肌梗死患者左心室收缩功能和沮丧(43]。

提高试验,如REPAIR-AMI试验,包括急性ST段心肌梗死患者接受经皮冠状动脉介入(PCI)。患者前瞻性随机获得最佳药物治疗或药物治疗+骨髓细胞移植44]。6个月后,作者观察到0.7%的射血分数绝对改善对照组和6.7%改善骨髓移植组()。然而,LVEF的改善并不是维持在18个月(44]。

正在进行的试验研究干细胞注入的交付和时间与心脏事件。而移植的最佳时间尚未划定在随机试验中当前数据表明之间最有效的交货时间可能缺血性事件后5 - 8天(45]。

研究涉及embryonic-derived心脏细胞显示一些功能成功,但到目前为止一直限于动物模型(39]。敏等人描述直接注入胚胎心脏细胞衍生领域的手术诱导心肌梗死后受伤的心。在32周随访的老鼠接受干细胞注射证明改善左心室功能和总体存活率相比,虚假的组。通过组织学,干细胞组更高密度的周围血管梗塞的面积表明干细胞可能在受伤的心肌增强新血管形成。

4所示。肝

4.1。解剖和功能的组织

人类的肝脏是人体的主要代谢器官。它是由多种细胞类型包括肝细胞、cholangiocytes,枯氏细胞、星状细胞和内皮细胞。在其许多功能蛋白质的生产,调节血糖水平,酶促降解体内的毒素。

4.2。临床组织工程的必要性

由于肝脏的重要监管和合成功能,肝衰竭是一种威胁生命的疾病。虽然通过终末分化肝细胞肝再生可能发生,这种再生能力仍不足在大多数的疾病和病人可能随后需要肝移植。由于缺乏可用的器官,需要终身免疫抑制,正在进行的研究都集中在策略,通过细胞移植肝肝细胞具有正常功能。

4.3。潜在的胚胎干细胞的组织

胚胎干细胞作为细胞移植重建的一个潜在来源的肝(46]。胚胎干细胞的研究利用文化操纵引起转换成“hepatocyte-like细胞”(46,47]。一个挑战在处理多能胚胎干细胞是潜在的一些细胞保持未分化状态。当这些未分化的细胞移植的无节制的增长潜力和畸胎瘤的形成。当前的努力旨在最大化功能能力和稳定的诱导肝细胞移植47,48]。

4.4。潜在的组织的成体干细胞

努力确定一个somatic-derived多能细胞在肝脏导致的发现几个多功能细胞类型。多功能细胞的例子包括hepatoblast和椭圆形细胞。在胎儿肝脏,hepatoblasts作为肝细胞前体以及cholangiocytes。这些细胞具有特定的细胞表面标记包括甲胎蛋白(AFP), EpCAM,细胞角蛋白17和1949]。这些细胞在胚胎发生,大部分晚期分化成肝细胞或胆道细胞。然而,不同的细胞群保持自我更新和分化能力表明肝干细胞存在于胎儿组织(48]。

在成人肝脏,bipotent祖细胞能够形成肝和胆道上皮细胞已被确认。这些细胞,称为椭圆形细胞,位于终端成人肝脏胆管,并维护一个核质比高(50- - - - - -52]。他们表达的标记不成熟的肝、胆道上皮包括甲胎蛋白(AFP)和CK19,分别。椭圆形细胞在急性肝损伤后增加,被认为扮演一个角色在其再生能力51,53,54]。

成人派生肝祖细胞是另一种细胞类型中发现肝脏和本地化的“运河鲱鱼。“他们出现有别于hepatoblast遇到或椭圆形细胞没有前损伤组织。进一步的调查将需要执行理解重叠在各种肝的人群中(55,56]。

4.5。临床研究

肝细胞获得成人肝脏已经用于临床试验治疗肝脏疾病从暴发性肝衰竭遗传性代谢疾病(57,58]。不幸的是这些细胞的供给和生存能力是有限的47]。最近的实验研究涉及adult-derived肝祖细胞或胚胎干细胞可能扩大的潜在来源细胞移植(59- - - - - -62年]。

初步研究使用胚胎肝细胞以及诱导多功能干细胞细胞在动物模型。Kumashiro等人证明了改善肝功能与化学诱导小鼠肝损伤与胚胎干细胞移植后肝细胞(47]。同样,其中包括造血诱导多能细胞,骨髓脂肪形成的,起源已被证明在选择改善肝纤维化动物模型(63年]。虽然一些动物研究已经初步成功,大规模人体试验涉及干细胞和肝功能衰竭尚未实现。目前的这些研究涉及限制保证干细胞移植的稳定和安全的方法。

5。神经系统

5.1。解剖和功能的组织

神经系统,一个神经元网络和支持细胞,解释和回应刺激,分为两个隔间。中枢神经系统(CNS)是由大脑和脊髓。少突胶质细胞的髓鞘细胞创建围绕中枢神经系统的神经元。髓鞘形成保护神经元和艾滋病在信号传输的速度。周围神经系统(pn)供应和四肢的感觉和运动信息。雪旺细胞周围神经系统的神经的髓磷脂。

5.2。临床组织工程的必要性

而周围神经有再生能力,损害中枢神经系统通常会导致永久性残疾。因此,退行性疾病如帕金森病和多发性硬化症是毁灭性的诊断。同样,创伤性脊髓损伤通常导致不可逆转的瘫痪。治疗这些条件历来是限于支持性疗法。最近的调查显示人口的多能细胞在中枢神经系统内,负责修复和再生。最近的努力指向利用这些细胞治疗使用的潜力。

5.3。潜在的胚胎干细胞的组织

胚胎干细胞可以被诱导形成神经元和其他功能的神经组织。驻等人证明了功能性神经细胞可能是来自灵长类动物胚胎干细胞的使用基质馈线coculture神经系统感应与连续接触感应信号,如声波刺猬(嘘)和FGF-8。这种方法控制多巴胺能规范在胚胎发生。这些细胞移植后免疫抑制大鼠保持功能稳定的12周(64年]。在灵长类动物模型的帕金森病高木涉等人证明了稳定的胚胎衍生dopamanergic细胞(65年]。其他调查人员创建和移植胚胎衍生少突细胞祖细胞(信息公开化。小鼠脊髓损伤了remyelination增加和改善运动注入胚胎衍生信息公开化的受伤后网站(66年]。这些以前的实验研究,多发性硬化症和其他脱髓鞘疾病正在评估作为信息公开化的治疗靶点。

5.4。成体干细胞的潜力

在开发过程中,大脑神经上皮干细胞起源于一层早期神经管腔的周围。最近的调查表明,多功能神经干细胞继续行脑室前脑的成人的大脑。这些细胞已经被分离出来并生长在文化。当移植到神经组织,多功能神经干细胞分化成神经元和神经组织支持包括寡树突胶质细胞和神经胶质细胞67年]。

5.5。临床研究

胚胎的临床应用和躯体神经干细胞治疗正在接受调查,曾经被认为是不可逆转的疾病(如帕金森病、多发性硬化症和创伤性脊髓损伤)。以下是当代描述在这一领域的进展。

帕金森病的结果从毁灭黑包含神经元和生理表现为刚性,动作迟缓,震颤,姿势不稳定。医学治疗增加多巴胺功能疗效有限由于治疗的副作用和耐用性。有前景的结果使用基于干细胞疗法已经被一些团体报道使用临床前模型,但临床安全性和长期结果尚未证明(68年]。高木涉等人在一项研究中,展示了一种有效的方法来创建多巴胺能细胞从胚胎干细胞。随后证实移植细胞的稳定性以及灵长类动物模型中的运动行为功能改善帕金森病的65年]。

目前脊髓损伤治疗的努力是针对限制疾病的进展,而不是修复现有的损伤。隔离的神经祖细胞从成人或胚胎组织可能代表一个新颖的治疗方法(67年]。2005年,embryonic-derived少突细胞祖细胞(信息公开化)移植到小鼠脊髓损伤。接受治疗的小鼠显示了remyelination增加和改善运动(66年]。多发性硬化和其他脱髓鞘疾病也被研究作为信息公开化的治疗靶点。

干细胞移植的神经组织的限制包括低水平的集成和派生细胞的稳定性。因此,这些细胞移植的一个可行的数量导致持久的功能移植将需要解决临床试验的启动。

6。细胞生存

在所有的描述研究领域,关键因素之一涉及到理解的过程,使干细胞再生或者区分。在成人组织中有相对较少的干细胞在一个给定的器官。利用这些细胞能够扩大和保持未分化状态可以实现大规模治疗之前是很重要的。净化细胞和防止畸胎瘤的形成是至关重要的,以确保干细胞疗法的安全性。最初使用forkhead 0 (fox0)家族的转录因子表明这些因素可能参与细胞周期阻滞,分化和细胞凋亡69年]。进一步调查了解这些机制是必不可少的前可以实现全部潜能的干细胞。

7所示。结论

干细胞研究领域继续扩大人口特征和隔离各种干细胞的胚胎干细胞tissue-derived细胞数量。胚胎干细胞的临床应用受限于道德问题和潜在的畸胎瘤的形成。多能细胞存在于成熟的器官也针对细胞移植和器官再生。最近的理解干细胞利基和推动干细胞分化的信号通路使调查人员能够诱导现成的细胞如脂肪细胞和造血细胞到其他组织类型派生而来。

在本文我们讨论了四个器官系统,胰腺、肝脏、心脏和神经系统。这些选择将他们的大小对社会疾病负担。然而,它应该认识到干细胞临床研究也在整形外科领域的(70年],眼科[71年),和造血疾病。

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