文摘

1型神经纤维瘤病(NF1)是一种常染色体显性肿瘤良性的丛状纤维瘤的综合症的风险转变成恶性周边神经鞘肿瘤(对于),一个非常罕见的软组织肉瘤。对于患者的预后很差,大多数研究报告< 50%存活5年。然而,研究报告评估对于有限和异构的结果。因为没有MPNST-specific循证治疗指南存在,个别机构的经验非常丰富。本研究的主要目的是调查和报告对于预后的临床和基因生物标记从我们机构的矫形手术治疗20例从1992年到2017年服务经验。大多数患者接受切除和辅助辐射。延长随访,平均11.4年(范围1.1 - 25.1),显示优秀的五年生存率:70%,总体为60%,转移性疾病。S100 B immunonegative肿瘤表型与一个十分糟糕的结果比对于积极S100 B染色。此外,NF1基因突变分析27日有NF1的家庭中至少有一个发达对于家庭成员的影响。的27NF1遗传突变,五大跨越(或几乎横跨)基因缺失(18.5%),大大超过这样的删除NF1一般来说,符合对于此类案件的风险增加。

1。介绍

1型神经纤维瘤病(NF1)是一种无法治愈的进步的常染色体显性遗传疾病。尽管NF1的发生率1 3000人,第一个有效的系统性治疗MEK抑制剂selumetinib只是最近FDA批准,2020年(1]。NF1是杂合的遗传突变造成的NF1基因,其中超过5000人已确定生成大的轨迹。NF1的临床特点是纤维神经瘤,良性周围神经鞘许旺细胞肿瘤。病人可以开发一些一生中成千上万的纤维瘤。纤维瘤被归类为“皮肤”是肤浅的,涉及皮肤的神经末梢;通常更大、更深的“丛状纤维瘤”包括周围神经(2]。丛状纤维瘤被认为是先天性的起源和发生在大约50%的患者(2]。丛状纤维瘤可以长很大,估计有10 - 30%的恶性风险转变为恶性周边神经鞘肿瘤罕见类型的软组织sarcoma-particularly如果他们有结节性表型(2]。对于非常罕见,只影响到100000年的1.4人,一半的此类案件发生在NF1患者(3]。对于不报道显示偏好向一个特定的解剖区域的身体。皮肤对于被描述的情况下,但他们不通常发生在NF1患者(4]。总的来说,一生的风险对于NF1病人估计12 - 15% [5]。在报道的研究中,对于5年生存率通常报告为不到50% (6),因此预后通常被认为是贫穷。

因为它的稀有,很少有专门为对于患者和临床试验的信息自然历史文献和对治疗的反应是稀少的。通常,对于管理对软组织肉瘤治疗方案,协议具体对于尚未建立(7]。早期手术已被证明是一种有效的治疗(8)与广泛切除肿瘤时的目标或负利润。辅助放疗或化疗方案也被使用在不同的机构来降低局部复发的风险或治疗系统性疾病(7]。迄今为止,尽管近期试验的新靶向治疗被证明无效,复发性与恶性肿瘤相关基因突变,NF1患者,如polycomb压制复杂2 (PRC2)核心组件,胚胎外胚层发育蛋白质(EED),和抑制zeste 12同族体(SUZ12),可以作为未来治疗目标(9- - - - - -12]。在文献中关于生殖系有一些争议NF1突变影响开发对于的风险。一些研究报道删除横跨整个发病率更高NF1轨迹和周围的基因NF1的病人比NF1人口总体开发一个对于[13),而其他报告没有发现这种趋势(14]。

有有限数量的出版物报道对于生存,大多数小案例数量和变量的结果,不是意想不到的这样一种罕见的肿瘤。因此,从机构管理经验对于患者很重要的领域的知识15]。我们的研究的目的是评估和临床NF1突变的数据对于人口在我们机构确定预后因素。

2。材料和方法

2.1。临床和人口数据收集

佛罗里达大学的机构审查委员会批准的,一个回顾性病历回顾1992年至2017年从1992年到2017年收集的数据对我们机构的分工骨科肿瘤治疗对于患者的经历。数据从史诗中提取电子病历服务和从Enneking / Anspach研究中心数据库的矫形手术和康复。入选标准对于诊断(1),(2)确定的治疗表现在我们的机构,和(3)至少12个月的随访数据。人口统计学和临床信息收集包括性别、自我报告的民族,年龄初始诊断、肿瘤最初诊断阶段,时间复发,NF1的诊断,NF1的家族史,治疗的历史,从病理免疫组织化学S100 B数据服务,和生存状态。

2.2。NF1基因突变分析

NF1突变分析进行DNA样本IRB-approved华莱士遗传学银行来自27个NF1家庭至少一个对于轴承发生。现有的数据包括一些NF1cDNA Sanger测序,虽然目前的测试包括PCR和测序的13个外显子(4、5、11、13、14、16、18、20、22、26、28日,32岁,40岁和46)57个外显子的轨迹(NCBI基因序列:NG_009018.1)中所描述的方法(16,17])。此外,所有样本筛选使用四个TaqMan大型删除NF1人类在基因化验(ThermoFisher;Hs05477010 Hs06413401 Hs05512625, Hs03960106)(药物基因组学中心核心,佛罗里达大学临床和转化研究所)。

2.3。统计分析

所有的数据进行了分析使用统计软件(IBM SPSS 25日有限公司位于纽约阿蒙克市)。分析的显著性水平先天的在 。描述性统计计算了人口统计学和临床变量。生成评估kaplan - meier生存曲线的总体生存研究人口和人口之间的比较,临床、生存,和病态的变量。

3所示。结果

共有二十个科目(14雄性和雌性6)胜任这项研究是回顾性的图表总结。人口特征提供了表1。

关于种族、12、6和1主题(s)是白人,黑人,和西班牙裔,分别。种族没有确定一个主题的医疗记录。后续的平均总长度是136.9个月。整个研究人口的存活率约70%(图1)。

两个受试者局部复发,和五个后续转移。同时,局部复发和转移时间分别为134.9和113.6个月,分别。受试者接受放射治疗局部复发。在最后随访的所有主题,14和6是已故还活着。两个开发的五个受试者随后转移还活着在最后随访(2018)和平均存活197.9个月(范围85.7 - 309.8)后转移的诊断。四个肺转移目标,和一个主题发达大脑中转移。转移性疾病患者的五年生存率是60%。

女性的性别与更好的累积生存结果,差异不显著( )。黑色主题被发现有更好的累积比白人和西班牙裔主体生存的结果;然而,差异不显著( )。这类患者中最常见的主要对于位置是下肢(n= 11)和上肢(n= 8),其次是颈部(n= 1)。六个受试者NF1的诊断。五个受试者NF1-negative,九个科目的NF1的地位是不确定的。虽然受试者负面NF1生存状态被发现有更好的累积结果,差异不显著( )。

肿瘤分级分类较低(n= 2)、中级(n= 3),高(n= 15)。低级的肿瘤被发现有更好的累积比中间值和高生存,尽管差异不显著( )。与8日教育阶段分类的病人是如下:IA = 2, 2 = 4, iii a = 8,希望= 6。第二阶段IA和肿瘤患者都活在最后随访。整体比较阶段未能揭示累积生存率显著差异( )。S100 B免疫组织化学状态积极报道9肿瘤,- 4,不能确定7。主题积极S100 B生存状态被证明有一个更好的累积结果( )(图2)。

三个受试者仅切除治疗(1随后开发转移),15人接受切除和辅助辐射,和两个受试者接受切除手术和化疗。只有一个行截肢。当比较累积生存在接受化疗的对照组(n= 2)对受试者没有接受化疗(n= 18),这两个对象接受化疗了贫困的结果,虽然这是不重要的( )。当比较估计总体生存接受辐射的对照组(234.1个月)对那些没有(193.9个月),受试者接受辐射最好的生存,但差异不显著( )。

堆积的dna中,有27个NF1情况下对于开发和/或有一个积极的对于家族史。如表所示2,生殖系NF1突变其中27个家庭分布如下:废话(9),错义(4)、移码(5),拼接(5),删除生成的大部分基因(1),和whole-gene删除(4)。

4所示。讨论

本研究的目的是评估患者的临床预后因素和基因生物标记物对于治疗机构。作为一个学术三级护理机构,我们的机构是癌症患者的转诊中心,包括那些与对于整个美国以及国际。最相似的研究报道对于五年生存率小于50% (18- - - - - -30.]。我们组的平均随访时间11.4年和5年生存率为70%,后者优于任何之前报道的研究(范围38.3 - -62.5年)(18,19,22- - - - - -30.]。

符合之前的报道,我们指出,受试者S100B-positive肿瘤明显更好的结果比那些S100B-negative肿瘤(12]。S100 B是一个成熟的许旺细胞蛋白质,和损失的疣状与细胞分化较差是一致的。需要进一步调查来评估这种表型分层患者风险的使用,以及其他组织化学染色标记对于最近的兴趣如polycomb阻遏复杂2表观遗传标记H3K27me3 [31日]和HMGA2 [32]。

whole-gene删除的频率(14.8%),27生殖系NF1突变与对于我国人口高于4 - 5%的删除NF1患者一般(33]。这个频率更大,包括删除大部分的基因样本,扩展超出了3′末端为一个未知的距离。我们的结果与先前的报道是一致的建议个人这样删除对于[风险更大13,34,35]。然而,这种风险可能与许多这样的病人(丛状神经纤维瘤负担的增加33]。

虽然生存的显著差异不存在基于NF1诊断,患者NF1趋势走向贫困的结果,尤其是男性:一个在最后随访还活着在转移后314.8个月,但三个(包括一个与转移性疾病)生存5年以下(52.43个月转移后,13.74个月后诊断,诊断和17.23个月后,分别)。两个NF1女性受试者都还活着(转移后108.78个月和256.61个月后诊断)。本研究动力不足检测种族之间的关系,性别,和其他因素对生存。类似的研究与更大的群组研究中发现个别变量与生存相关,如肿瘤大小(18,19,22,29日),边缘状态(18,24- - - - - -28),NF1诊断状态(19,22,26,29日,30.肿瘤分级[],19,21,22,28]。

我们的研究有一些限制,最重要的是样本容量和另一个在早些时候情况下缺乏NF1的地位。虽然更大样本量可能帮助确定额外重要的预后因素,重要的是要报告个人机构由于缺乏经验对于建立以证据为基础的治疗方案。信息机构更好的结果可能是非常有用的其他组织。为了实现这个目标,我们排除了患者接受了之前对于治疗以外的机构。虽然这使得生存的评价结果完全基于护理我们的机构,更多样的主题组可能是更具代表性的整体我们对于病人的经验。

5。结论

鉴于罕见和缺乏对于临床试验数据,治疗参数和生存数据从多个机构需要朝着改进治疗和预后。关键是罕见的肿瘤,如患者对于被称为机构经历了这样的癌症。我们机构的经验对于病例治疗在整形外科肿瘤学服务,有利于手术切除治疗和辅助辐射,表现出杰出的五年存活率为70%。这项工作还强调了潜在的预后中使用B S100免疫染色。此外,我们的研究增加了证据表明whole-gene生殖系NF1删除与对于风险增加有关。

数据可用性

本研究利用数据来自病人的记录在我们的机构;因此,公开发布的数据是不可用的。所有相关与hipaa兼容的数据发表在相应的表和数据。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突对这项研究。

确认

作者感谢佛罗里达大学医学院医科学生研究项目的总价值在执行这项工作的支持。突变分析工作是支持通过神经纤维瘤治疗加速计划(NTAP)股价资金。作者也感谢李华博士的技术援助;她的贡献,股价的部分也支持由国防部授予股价(奖# w81xwh - 20 - 1 - 0355)。