随机，双盲，安慰剂对照，25阶段2.5研究Saracatinib（AZD0530），患者经常发育的骨肉瘤局部局部化为肺部

摘要

目的．骨肉瘤是一种罕见的癌症，三分之一的患者已经完成了初级治疗，将发育骨肉瘤复发。SRC途径涉及骨肉瘤的转移行为;约95％的样品检测到表达SRC或具有该途径下游活化的证据。Saracatinib（AZD0530）是一种有效和选择性的SRC激酶抑制剂，其在1期研究中在成人中评价。本研究的主要目标是确定与Saracatinib的治疗是否可以增加在双盲，安慰剂对照试验中经历骨肉瘤肺转移的患者的无进展的存活率（PFS）。患者和方法．对复发性骨肉瘤定位于肺并手术切除所有肺结节的受试者在完全手术切除后6周内随机分组。Saracatinib，或安慰剂，口服175mg，每日一次，持续13个28天的周期。结果．分析中包含三十七个受试者;18项受试者随机接受萨拉卡替尼和19次接受安慰剂。意图对治疗分析表明，在安慰剂治疗组中，在萨拉卡替尼治疗组和8.6个月内展示了19.4个月的中位数PFS（ )．在任何一个手臂中都没有达到中位数操作系统。结论．尽管saracatinib在这一患者群体中耐受性良好，但在该双盲、安慰剂对照试验中，该药物对OS没有明显影响，而且单凭Src抑制可能不足以抑制骨肉瘤的转移进展。根据有限的治疗患者数量，随机接受萨卡替尼治疗的患者无进展生存期更长，这表明有潜在的临床益处。

1.介绍

1．1.骨肉瘤

骨肉瘤是美国和欧洲最常见的恶性骨肿瘤，经常发生在青少年和年轻人身上，以及年龄较大的成年人（> 70岁）。来自国家癌症研究所（NCI）监测，流行病学和最终结果（SEER）报告估计的骨肉瘤发病率为4.4例每100万人，人们年龄在0至24岁时[1］.目前的5年生存率约为65% [2]，自20世纪80年代以来，存活率并没有明显改善[3.那4.］.完成局部骨肉瘤的主要治疗的大约三分之一的患者将产生复发和发展复发的人，五年生存率约为25％[5.那6.］.

1.2。SRC和癌症

原癌基因c-SRC (SRC)是SRC蛋白酪氨酸激酶家族的一员，是一种非受体酪氨酸激酶，介导影响各种细胞功能的信号转导，包括增殖、分化、运动、粘附和存活[7.-9.］.Src可以直接磷酸化其底物，或作为包含SH2结构域的其他信号蛋白结合的对接位点。通过这种双重机制，Src直接或间接影响多种信号通路，包括PI3K/AKT/mTOR、Ras/Raf/MEK/MAPK、STAT3，这些信号通路都影响细胞的增殖和存活。Src还通过靶向底物(包括局灶黏附激酶(FAK)和帕罗西林)来调节黏附[10.那11.］.

Src活性的增加首先在肉瘤中被描述，并经常涉及癌症的发展。对肉瘤肿瘤样本的检查显示，33%的人的酶活性水平比正常组织高出4至10倍[12.］.在乳腺癌中也发现了类似的结果[12.］.随后，在许多常见的固体瘤中发现了Src的活性或表达，包括肺和几种涉及食道，胃，肝，胰腺和结肠的胃肠道肿瘤[8.］.在某些癌症中，Src活性与不良预后相关。

1．3．Src和骨肉瘤

由于其异常表达，Src被认为在人类肉瘤(包括骨肉瘤)的信号转导中具有重要作用[13.］.在一些人类肉瘤组织中，包括高级别骨原性肉瘤和各种肉瘤细胞系(骨原性肉瘤、尤文氏肉瘤、平滑肌肉瘤和横纹肌肉瘤)，总和磷酸化Src被发现增加[14.］.与他们的亲本人群相比，SRC活性也已显示在Anoikis抗性人骨瘤细胞中，SAOS-2抵抗15.］.在骨肉瘤的小鼠模型中，SAOS-2细胞中SRC磷酸化的耗竭导致肿瘤生长减少[16.］.Urciuoli等人最近发表的数据显示，骨肉瘤组织样本中Src总蛋白和磷酸化蛋白表达水平较高，并发现表达的亚细胞位置可能提供预后信息[17.］.

1.4。Saracatinib和Osteosarcoma.

Saracatinib (AZD0530)是一种高选择性、口服生物利用的双特异性Src/Abl激酶抑制剂，对所有测试的Src家族成员具有高效力[18.］.在临床前模型和临床研究中，saracatinib调节癌症的多个关键信号通路并抑制破骨细胞介导的骨吸收[19.-28.］.另外，体外数据显示，SRC在骨肉瘤细胞的动力中起重要作用，该功能可以通过使用SRC抑制剂来消除[14.］.更重要的是，Src和其他参与Src途径的基因在95%的骨肉瘤患者中被激活[14.那17.］.这些数据表明，saracatinib可能是治疗骨肉瘤复发的一种有前途的治疗方法。

2.患者和方法

2．1.病人

2009年6月至2014年4月，主题> 15年和< 75岁与肺的骨肉瘤复发完整手术切除的肺结节或疑似复发的骨肉瘤,但还没有手术资格登记在“Saracatinib的安慰剂对照研究(AZD0530)在骨肉瘤局部复发的患者Lung” (NCT00752206), which was a double-blinded, placebo-controlled trial. Presence of metastases was evaluated by CT chest and technetium bone scan. Those who enrolled prior to surgery were not randomized until inclusion and exclusion criteria were confirmed after surgery. Those not confirmed were considered screen failures and were not randomized. Randomization occurred within six weeks after complete surgical resection of all tumor nodules. Randomization was stratified by the number of recurrences (1^圣与2.ⁿvs.3或更多）和肺转移（1-2 vs.3+）。所有参与机构的机构审查委员会批准了该研究，以及所有参与者或其父母/监护人，酌情提供书面知情同意书。试验协调中心是SARC（通过协作进行研究的SARCOMA联盟）;所有患者均以电子方式注册，并将所有不良事件报告给SARC。需要在转移中骨肉瘤（骨细胞，软骨，纤维囊泡或纤维纤维植物亚型）的组织学诊断。受试者必须先前接受过标准化疗，包括多柔比星，顺铂，IFOSFamide和/或甲氨蝶呤。如果他们在初步部位，非玻利亚位点的转移性疾病中复发，或通过肿瘤大规模破坏胸膜，则被排除在招生中。

2.2。研究目标和治疗

主要目的是确定在这个选定的患者群体中，在肺转移切除术(S + PM)中加入saracatinib是否会增加无进展生存率。附加的次要目标是确定与安慰剂+ PM相比，S + PM是否会导致总生存期和治疗失败时间的增加。

Saracatinib或安慰剂每日口服一次，口服剂量为175 mg，连续28天，每28天为一个周期，共13个周期(共计364天)(图)1)．患者在手术完全切除转移瘤后开始第1周期。在2012年2月，加入了一项交叉设计，以改善先前不良患者累积后的入组。本研究修正案允许对在研究治疗中认为可以完全手术切除的孤立性肺复发骨肉瘤患者进行盲法解盲。那些接受安慰剂的患者在完全手术切除后可以选择saracatinib。索拉卡替尼与最初随机使用索拉卡替尼的患者的用药类似。

２.３.统计方法

本研究的主要目的是确定肺转移切除术中添加萨卡替尼是否会改善无进展生存(PFS)。假设第二次手术完全缓解时，2年无进展生存的概率为33% [5.］.样本量是基于能够在两年内检测到60%的无进展生存率的相对改善(从33%到53%)。假设指数生存曲线，控制臂2年PFS概率对应的危险率为0.0462，即当2年PFS概率为33%时，每个月的失败概率约为0.0462。如果我们假设saracatinib组2年无进展生存率为53%，危险率为0.0265，那么危险比为1.75。在该研究的每组共88例患者中，44例患者需要在48个月的应计期内随机分组，以提供80%的能力来检测两个结果精算曲线之间的差异，采用单边0.10 α水平log-rank检验。

本研究的二级目的是判断是否将萨拉卡替尼添加到手术中会导致整体存活（OS）的改善。当实现第二个手术完全缓解时，3年的OS概率为45％[5.］.选择评估PFS的样品大小将足以在三年内检测OS概率中的56％相对改善（从45％至70％）。假设指数生存曲线，对应于该控制臂的3年OS概率对应的危险率为0.0222，当3年OS概率为45％时，每个月的失效约为0.0222的概率。如果假设3年的OS概率可以为萨拉卡替尼臂的70％，则危险为0.0099，然后导致危险比为2.24。在同一时间框架上进行随机化的88名患者的评价将提供85％的功率，以检测两个由一侧的精算曲线之间的差异，单面0.10α水平对数秩检验。

3.结果

3．1.功效

在2009 - 2014年期间注册了四十六次受试者。八个受试者正在筛选失败;因此，38项受试者随机接受治疗。随后随机进行一次随机受试者进行妊娠期;因此，分析中包含37个受试者（表1)．大多数研究对象为青少年和青壮年(AYA)，中位年龄为22岁(15-55岁)，其中5人年龄小于18岁。大多数为成骨细胞亚型(n= 21)，其次为成软骨细胞(n= 9)，毛细血管扩张(n = 4), and fibroblastic (n= 3)。中位复发次数为1次(平均值= 1.75;范围1 - 3+)，入组时肺结节中位数为1(平均= 1.62;范围1 - 3 +)。

将十八个受试者随机接受萨拉卡替尼，19例被随机接受安慰剂。19名受试者在研究中进行了进展。18名受试者完成治疗（Saracatinib或安慰剂），其中8种显影复发疗法，而在分析时，10次无病。在安慰剂进展后越过的两个受试者，并且在安慰剂上进展后，2撤回了研究后的研究和萨拉奇替尼的交叉下降。通过2014年10月进行的数据锁，意图对治疗分析显示在萨拉卡替尼治疗组和8.6个月内为19.4个月的中位数PFS治疗组，但没有统计差异（生存率较;数字2)．在任一组中未达到中位操作系统，并重叠曲线（ ;数字3.)．由于saracatinib对转移瘤术后PFS或OS状态没有明显影响，数据安全监测委员会(DSMB)建议在2014年终止该研究，原因是进展缓慢和无效。

3.2。安全

总的来说，方案耐受良好。26例患者共发生了358例不良事件。这些主要是1-2级最小临床意义的事件，其中50％的事件被评为可能与药物（实验室异常，胃肠投诉和疼痛有关。研究药物和完全解决有两年级的4年级事件。报告了20年级3年级事件：11与治疗有关并完全解决。注意，4级受试者经历了3级次磷酸血症，被认为与萨拉奇替尼有关并要求补充。研究没有死亡。

4。讨论

尽管saracatinib在该患者群体中耐受性良好，但在该双盲、安慰剂对照试验中，该药物对OS没有明显影响。这与其他一些研究结果相一致，这些研究也表明，作为单一药物，萨卡替尼在其他实体肿瘤类型(非小细胞肺癌、结直肠癌、胸腺恶性肿瘤和前列腺癌)中没有效果[29.-32］.本研究中观察到的毒性概况也类似于其他公开的研究中观察到的那些，包括需要口服补充的次磷血症[30.那31］.

尽管临床前数据表明Src途径与骨肉瘤肺转移的发展有关，但使用Src酪氨酸激酶抑制剂可能不足以预防完全切除后复发的肺转移。2009年，Hingorani等人发表了他们的研究结果，研究了达沙替尼(一种双Src-Abl激酶抑制剂)对骨肉瘤细胞系体外增殖、黏附和侵袭的影响，以及在原位小鼠骨肉瘤模型中防止自发肺转移的发展。作者发现，尽管达沙替尼在体外抑制Src及其下游靶点，并抑制骨肉瘤细胞的粘附和迁移，但在小鼠模型中对肺转移的发展没有影响。他们得出结论，Src激酶活化可能不是骨肉瘤肺转移发展的主要途径。然而，他们进一步得出结论，Src抑制结合抑制一个或多个替代途径，也涉及骨肉瘤的转移行为(ezrin，胰岛素样生长因子- i受体途径和CXCR4)可能是未来临床试验的合理方法[33］.这进一步得到了强调与Src信号相关的复杂通路的文献中的例子的支持，Liu等人在2015年的一篇综合综述中总结了这些例子。[34］.作者的结论是，Src在癌症转移中的多方面作用以及Src和转移抑制因子之间的关系必须同时考虑。他们认为关键的转移抑制因子，如N-myc下游调控基因1 (NDRG1)，在Src对转移病灶发展的影响中发挥着关键作用，针对这些抑制因子的额外治疗干预可能是抗转移治疗的必要组成部分[34］.这进一步证明了达斯替尼对先前治疗的高档高档肉瘤（NCT00464620）的患者的研究结果，其中Dasatinib未能在大多数Sarcoma亚型中显示活性，包括骨肉瘤[35］.

这项试验的一个独特之处在于，在开始时是新颖的，包括了最年轻的15岁的受试者。2009年，当这项研究开始时，它是最早纳入18岁以下青少年的试验之一，标志着监管机构开始接受这种方法，包括机构审查委员会和食品和药物管理局(FDA)。这种方法的成功，部分由于这项研究，已经导致了几个后续的SARC试验纳入了小于18岁的受试者。这种方法使青少年能够更早地获得药物，这可能是有益的，并可能改善治疗成人和儿童患者的研究累积。然而，尽管如此，进行这项研究的主要障碍之一是招募受试者参加这个双盲、安慰剂对照试验的能力。尽管有17个临床中心开展了这项试验，但登记的速度非常慢，这促使了交叉研究设计的改变。尚不清楚添加交叉设计是否对这项研究有影响，因为在改变后，登记人数似乎没有增加。事实上，在服用安慰剂的四名受试者中，只有两名选择交叉使用萨卡替尼。此外，将交叉设计纳入试验设计可能会使某些端点(如操作系统)难以解释。虽然FDA通常需要批准新药申请，但可以认为，过早引入双盲、安慰剂对照研究设计可能会对研究进展和药物开发产生不利影响。 Therefore, careful consideration of study designs in Phase 2 clinical trials is imperative to ensure adequate patient accrual and retention to ultimately yield optimal data collection.

数据可用性

用于支持本研究结果的数据可根据要求可从SARC获取。

信息披露

Robin L. Jones以前隶属于华盛顿大学/弗雷德·哈奇癌症研究中心，西雅图，华盛顿，美国。

利益冲突

Neyssa Marina博士目前受雇于Synthorx。Dr. Sant Chawla has involvement in honoraria, consulting/advisory role, speakers’ bureau, and research funding with the following: Amgen, Roche, GlaxoSmithKline, Threshold Pharmaceuticals, CytRx Corporation, Ignyta, Immune Design, TRACON Pharma, Karyopharm Therapeutics, SARC, and Janssen. Dr. John Goldberg is currently employed by Oncorus, Inc. Dr. Lee Helman serves on advisory boards with Boehringer-Ingelheim, SpringWorks, and Roche; his wife is employed by Viela Bio. Dr. Robin Jones consults for Adaptimmune, Athenex, Blueprint, Clinigen, Eisai, Epizyme, Daichii, Deciphera, Helsinn, Immunedesign, Lilly, Merck, Pharmamar, Tracon, and UptoDate. Dr. Mohammed Milhem consults for Blueprint Medicines, Immunocore, Amgen, Trieza, Array BioPharma, and BioNtech. Dr. Leo Mascarenhas has received speaker fees from Bayer; research grant from AstraZeneca to institution; clinical trial expenses from AstraZeneca, Bayer, Lilly, and Loxo Oncology to institution; consulting fees, travel expenses, meals, and accommodation from Bayer, Lilly, and AstraZeneca to institution; and travel and accommodation from Thermal Fisher Inc.

致谢

作者感谢患者及其家人，参考医生，以及使这项研究的临床支持团队成为可能。作者还感谢Su Young Kim博士和Melinda Merchant博士的贡献。

参考

1. 先知。癌症，“统计事实：骨骼和关节癌”，2015年，https://seer.cancer.gov/statfacts/html/bones.html．视图:谷歌学者
2. 先知。那“SEER cancer statistics review 1975–2012,” 2012,https://seer.cancer.gov/archive/csr/1975_2012/results_merged/topic_survival.pdf．视图:谷歌学者
3. P. a . Meyers, C. L. Schwartz, M. Krailo等，“骨肉瘤:在顺铂、阿霉素和高剂量甲氨蝶呤中加入异环磷酰胺和/或muramyl三肽的随机、前瞻性试验，”临床肿瘤学杂志，第23卷，第2期。第9页，2004-2011,2005。视图:出版商的网站|谷歌学者
4. S. S. Bielack, B. Kempf-Bielack, G. Delling等，“四肢或躯干高度骨肉瘤的预后因素:对1702例接受新辅助治疗的合作骨肉瘤研究组方案的分析，”临床肿瘤学杂志，第20卷，第2期。3，页776-790,2002。视图:出版商的网站|谷歌学者
5. B. Kempf-Bielack, S. S. Bielack, H. Jürgens等，“联合方式治疗后骨肉瘤复发:对合作骨肉瘤研究组(COSS)中未选择的患者的分析，”临床肿瘤学杂志，第23卷，第2期。3，pp。559-568,2005。视图:出版商的网站|谷歌学者
6. G. Bacci, A. Briccoli, A. Longhi等，“复发性骨肉瘤的治疗和结局:Rizzoli对235例新辅助化疗初始治疗患者的经验，”Acta Mocologica，卷。44，不。7，pp。748-755,2005。视图:出版商的网站|谷歌学者
7. g·s·马丁，《猎Src号》自然评论分子细胞生物学，卷。2，不。6，pp。467-475，2001。视图:出版商的网站|谷歌学者
8. t·j·叶特曼，《SRC的复兴》自然评论癌症，卷。4，不。6，PP。470-480,2004。视图:出版商的网站|谷歌学者
9. W. E.Levinson，H. E. Varmus，A.-C。加普辛和J. M.主教，“Rous Sarcoma病毒的DNA：其性质和意义，”科学，卷。175，没有。4017，第76-78,1972。视图:出版商的网站|谷歌学者
10. D. J. Webb, K. Donais, L. A. Whitmore等人，“通过帕罗西林、ERK和MLCK调控粘附分解的FAK-Src信号”自然细胞生物学，第6卷，第2期2，pp。154-161,2004。视图:出版商的网站|谷歌学者
11. m.p. Playford和m.d. Schaller，“Src和整合素在正常和肿瘤生物学中的相互作用，”oncogene.，第23卷，第2期。48，页7928-7946,2004。视图:出版商的网站|谷歌学者
12. C. jacobs和H.Rübsamen，“在成人和胎儿人体组织中PP60C-SRC蛋白激酶的表达：一些肉瘤和乳腺癌的高活性”癌症研究，卷。43，不。4，pp。1696-1702,1983。视图:谷歌学者
13. 陈青，周志强，单林，曾慧华，华玉华，蔡志刚，“Src信号通路在肿瘤中的重要性”，肿瘤的信件，第10卷，第5期。1, pp. 17-22, 2015。视图:出版商的网站|谷歌学者
14. A. C. Shor，E. A. Keschman，F. Y.Lee等，“Dasatinib抑制了不同人类肉瘤细胞系中的迁移和侵袭，并在依赖于SRC激酶的骨肉瘤细胞中诱导细胞凋亡，”癌症研究，第67卷，第5期6、2007年。视图:出版商的网站|谷歌学者
15. C.M.Díaz-Montero，J.N. Wygant和B.W.Mcintyre，“人类骨肉瘤细胞的PI3-K / Akt介导的Anoikis抗性需要SRC活化”欧洲癌症杂志，第42卷，第2期10, pp. 1491-1500, 2006。视图:出版商的网站|谷歌学者
16. A. Sprafico，S. Schenone，T.Serchi等，“新的吡唑诺[3,4-D]嘧啶衍生物SRC激酶抑制剂中的抗增殖和促凋亡活动人类骨肉瘤细胞中，”美国实验生物学学会联合会杂志，卷。22，没有。5，PP。1560-1571,2008。视图:出版商的网站|谷歌学者
17. E. Urciuoli, I. Coletta, E. Rizzuto等，“Src核定位及其在人类骨肉瘤中的预后相关性”，细胞生理学杂志第233卷第1期2, pp. 1658-1670, 2018。视图:出版商的网站|谷歌学者
18. L. F. Hennequin, J. Allen, J. Breed et al., “N-(5-Chloro-1,3-benzodioxol-4-yl)-7-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]-5-(tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy) quinazolin-4-amine, a novel, highly selective, orally available, dual-specific c-src/abl kinase inhibitor†,”药物化学杂志，卷。49，没有。22，pp。6465-6488,2006。视图:出版商的网站|谷歌学者
19. L. N. Puls, M. Eadens，和W. Messersmith，“SRC抑制剂在实体恶性肿瘤中的现状”，肿瘤学家，第16卷，第5期。5, pp. 566-578, 2011。视图:出版商的网站|谷歌学者
20. R. Roskoski Jr.，“SRC蛋白 - 酪氨酸激酶结构，机制和小分子抑制剂”，“药理学研究， vol. 94, pp. 9-25, 2015。视图:出版商的网站|谷歌学者
21. H.-J.Nam，S.-a.我，D.-Y.OH等人，“Saracatinib（AZD0530）的”抗肿瘤活性（AZD0530），C-SRC / Abl激酶抑制剂，单独或与胃癌中的化学治疗剂组合，“分子癌症治疗，第12卷，第2期1，第16-26页，2013。视图:出版商的网站|谷歌学者
22. R. A. Hannon, G. Clack, M. Rimmer et al., “Effects of the Src kinase inhibitor saracatinib (AZD0530) on bone turnover in healthy men: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multiple-ascending-dose phase I trial,”骨与矿物研究杂志，卷。25，不。3，pp。463-471，2010。视图:出版商的网站|谷歌学者
23. R.A.Hannon，R. D.Finkelman，G.Clack等，Saracatinib（AZD0530）对Saracatinib（AZD0530）对我研究前期恶性肿瘤的骨质周转的“SRC激酶抑制的影响”骨，卷。50，不。4，pp。885-892,2012。视图:出版商的网站|谷歌学者
24. M. G.Fury，S.Baxi，R. Shen等，“萨拉奇尼的第II期（AZD0530）用于复发或转移头和颈部鳞状细胞癌（HNSCC）”的患者，“抗癌的研究，卷。31，不。1，pp。249-253，2011。视图:谷歌学者
25. W. C. Horne, L. Neff, D. Chatterjee, A. Lomri, J. B. Levy, R. Baron，“破骨细胞表达与细胞内膜相关的高水平pp60c-src，”《细胞生物学杂志》，第119卷，第2期。4, 1992。视图:出版商的网站|谷歌学者
26. W. C. Horne，A. Sanjay，A. Bruzzaniti和R.Baron，“SRC激酶和CBL蛋白的作用在调节骨质体分化和功能中，”免疫审查第208期1，页106-125,2005。视图:出版商的网站|谷歌学者
27. T. De Vries，M.G.Mullender，M.A.Van duin等，“SRC抑制剂AZD0530可逆地抑制人骨骨骨骨骨的形成和活性”分子癌研究，卷。7，不。4，pp。476-488，2009。视图:出版商的网站|谷歌学者
28. 杨建春，白林，叶淑萍，高爱春，洪军。Kung，和C. P. Evans，“利用PC-3骨模型研究Src家族激酶抑制剂saracatinib对溶骨性病变的影响”分子癌症治疗，第9卷，第5期。6, pp. 1629-1637, 2010。视图:出版商的网站|谷歌学者
29. J.R.Molina，N.R.Foster，T.Reungwetwattana等，“SRC-激酶抑制剂Saracatinib的一期”SRC-激酶抑制剂Saracatinib患者为广泛的阶段小细胞肺癌患者：NCCTG试验N-0621“肺癌，卷。85，没有。2，pp。245-250,2014。视图:出版商的网站|谷歌学者
30. S. M. reddy，S.Kopetz，J.Morris等，“Saracatinib（AZD0530）患者在先前治疗的转移性结肠直肠癌患者中的”II研究“，”临床实验的新药第33卷第3期4, pp. 977-984, 2015。视图:出版商的网站|谷歌学者
31. M.A.Gubens，M. Burns，S.M.Perkins等，“Saracatinib（AZD0530），SRC抑制剂的II期研究，每天给予晚期胸腺恶性肿瘤的患者，”肺癌，第89卷，第89期。1, pp. 57-60, 2015。视图:出版商的网站|谷歌学者
32. E.M.Posadas，R.S.Ahmed，T.Karrison等，将“Saracatinib”是转移性阉割前列腺癌的转移抑制剂：芝加哥第2期联盟大学和DoD / PCF前列腺癌临床试验联盟研究“前列腺，第76卷，第76期3, pp. 286-293, 2016。视图:出版商的网站|谷歌学者
33. P. Hingorani, W. Zhang, R. Gorlick，和E. A. Kolb，“抑制Src磷酸化改变骨肉瘤的转移潜能，而不是在体内，”临床癌症研究，卷。15，不。10，pp。3416-3422，2009。视图:出版商的网站|谷歌学者
34. W.刘，Z.Kovacevic，Z.Peng等人，“转移抑制剂对SRC信号传导和肿瘤的分子效应：新的治疗目标，”Oncotarget，第6卷，第2期34, pp. 35522-35541, 2015。视图:出版商的网站|谷歌学者
35. S. M. Schuetze，J.K.Wathen，D.RC.Lucas等，“SARC009：2阶段2达沙替尼在患者中研究，以前治疗，高档，先进的SARCOMA，”癌症，卷。122，没有。6，pp。868-874,2016。视图:出版商的网站|谷歌学者

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