对于后续的转移在局部骨肉瘤的发展预后因素：文学差距的系统评价和鉴定

摘要

目标。探讨儿童和年轻成人患者的局部骨肉瘤的预后因素可以预测随后的肺转移和铅的发展的能力，以危险分层治疗。我们进行了自1990年1月出版的文献进行了系统回顾，以建立共同的证据为基础的预后因素。方法. 进行了PubMed和Embase搜索（1990年1月至2018年8月）。两位评论员独立地为局部骨肉瘤伴随后转移发展的患者选择论文，然后对方法的质量和预后因素进行评议。结果。数据库搜索产生216倍独特的效果。经过筛选，27全文文章进行了深入研究，有9个项目完成预定的入选和排除标准。年龄，肿瘤部位，肿瘤的大小/体积，以及组织学反应在大多数的研究进行独立的预后价值。结论。在这些研究中，一些预后因素似乎是一致的，但研究人群的异质性和较小的规模使得汇集结果变得困难。需要对更大的患者群体进行标准化，并对预后因素进行一致的定义/截断，以进一步评估一致的预后因素和有待开发的潜在预测模型。

1.介绍

高档骨肉瘤占所有儿童恶性肿瘤的5％左右以每百万4.4箱子在0-24岁[患者的发病率1]。从历史上看，患者局部的疾病，只有手术切除治疗有不良后果有20％的3年无病生存（DFS）2]。自20世纪70年代以来，在局部控制手术中加入辅助和新辅助化疗后，总生存率从约15%-70%上升[2]。一个影响生存率的最重要的预后因素是转移的存在[3]。转移性疾病最有可能的转移部位是肺，但也有可能转移到骨骼等其他部位。在被诊断为骨肉瘤的患者中，大约有50-60%的患者出现了异时转移，20%的患者出现了同步转移[4]。如果在最初诊断时出现转移，或在随后的随访评估中出现转移，生存率也会受到类似的影响[五]。

无论用于转移性疾病的发展的定时的，用于治疗那些患有转移性疾病是困难的。尽管同步性病变的治疗方案一直忍受，但没有增加生存或无事件生存率（EFS）以非转移性百分比[6]。护理转移性疾病的现行标准保持相同，与新辅助化疗局部疾病，原发肿瘤的切除，和辅助化疗。虽然肺转移的10％将化疗后解决[7]，多数需要手术切除化疗完成之后。护理方案的这个标准有改善生存，以约70％[2]，而且已被证明有显著后期效果，如心功能不全，听力下降和不孕[8]。

对于总体存活（OS）时护理化疗的标准化疗方案的含铂剂，阿霉素，大剂量甲氨蝶呤，和异环磷酰胺几种不同的预后因素，使用在文献中已经讨论[9-11]. 虽然已经评估了患者发生后续转移的危险因素，但尚未对这些因素进行系统的回顾。

我们系统回顾的目的是确定文献中最常见的危险因素的趋势，这些危险因素在诊断局限性疾病的患者中可能导致转移的异时发展。早期识别这些患者可以改善危险分层和明智地使用化疗。

2.方法

对MEDLINE和Embase进行了搜索，以寻找1990年1月至2018年8月以及搜索前一个月期间发表的符合条件的英文研究。我们使用了以下搜索策略:骨肉瘤和转移以及风险和因素和(人类[Mesh]和(婴儿[Mesh]或儿童[Mesh]或青少年[Mesh]))，仅限于人类研究。如果患者<41岁，诊断时初步诊断为非转移性高级别骨肉瘤，则纳入报告。如果纳入≥41岁的患者(无论是否单独报告年龄组)或诊断时存在转移性疾病，则排除研究。回顾性病例对照研究、随机对照试验和回顾性队列研究纳入本次综述。

根据明确的纳入和排除标准以及研究中明确的队列（包括诊断时有局部疾病并随后发生转移的患者），完成质量评估，评估原稿。风险因素的定性审查由Basile和Greengard完成，并指派第三名审查员（Spector）解决不一致的审查。然后对符合特定标准的研究进行回顾，以确定后续肺转移性病变发生风险的相关性。

3.结果

经过搜索，共找到217份出版物，删除重复出版物216份。206条记录在有英文摘要后被筛选，179条记录在摘要审查中被排除。在27篇评估资格的全文文章中，有19篇被排除在外，原因是没有评估随后的转移，没有对局部疾病患者进行隔离分析，讨论了多种肿瘤类型，但没有对骨肉瘤进行隔离，或者没有全文可供查阅。这留下了9项研究包括在定性综合(图1）。重复提交人注意，但重叠的患者人群不存在应详细审查。

3.1。包括研究及预后因素的特点

大多数研究都是回顾性的，和样本大小从19到2680例变化。一项研究[12]是一项前瞻性研究。这导致了样本量的显著异质性，而且大多数样本量都很小。所有其他文章的主题来自一个单一的机构患者群体或国际合作数据集[12，13]。有异质性之间进行评价它们与随后的转移相关联的是，临床预后因素，但几个因素在大多数的研究进行了评价：年龄，性别，肿瘤部位，肿瘤的大小/体积，组织学亚型，和组织学反应（表1）。当单变量意义注意到在评审的论文进行多变量分析（MVA）。

在这些常见的因素，出现了在定义实质变化和切断用于感兴趣的变量的测量值。年龄范围研究中差别很大。肿瘤位置的定义往往非常宽泛或非常具体的;例如，香港等。[14]使用肱骨VS其它，而Ward等人。[19]划定由骨和近端区域VS远端。研究在使用任一肿瘤大小或肿瘤体积测量的变化，并且所使用的截止值来评估风险变化研究，以研究。组织学评价为每在所有情况下病理诊断，但像肿瘤位置，类型要么有些广泛，（成骨细胞VS nonosteoblastic）或稍微特定（成骨细胞VS成软骨VS毛细血管扩张等）。％的坏死是相对一致的使用90％的单个分层点;然而，一些研究进一步在90％以上进行分层而其他进一步substratified基于所述萨尔泽-Kuntschick分级量表[21]。

3.2。年龄/性别

大多数研究评估诊断时年龄为异时性转移发展的危险因素。这些研究采用了各种年龄的截断他们的分析。孔等人[14]和Bispo的初级和卡马戈[15]使用了15年的单一截止时间，而Smeland等人。[12]的年龄界限是11岁或12岁，以区分女孩和男孩中的儿童和青少年。Hauben等人[13]用5年的增量分层转移复发的风险。年龄与转移发展风险的关系不是研究中是一致的;然而，它被认为是MVA后显著因素EFS在被列入了一个前瞻性研究12]，这表明年轻患者的生存改善。性别被列入9项研究的6，但并未显示出与转移的单因素分析（UVA）发展任何预后意义。

3.3。肿瘤位置/肿瘤大小/组织学亚型

大多数研究（7/9）也评估了原发肿瘤的位置，但其对异时转移发展的估计影响存在差异。Kim等人的研究。[16]和Smeland等。[12]表明，在肱骨近端原发肿瘤位置有转移的风险增加。

肿瘤的大小/体积显示出比肿瘤位置的略强关联。研究中的三大证明转移的MVA后的风险增加。然而，有在用于分析测量和截止两种类型的差异。使用量的两个研究;然而，香港等。[14]，而Smeland等人[12评估相关骨体积的1/3的相对截断。Kim等人[16]使用最大肿瘤直径评估和列线图发展，在诊断时使用预后因素评估异时转移的风险。

这些高度病变的组织学类型没有出现是决定后续转移的风险显著。研究的七个执行UVA只有两个表示冲击。后MVA，只有Bispo的初中和卡马戈[15]表明成骨细胞亚型具有转移性的发展雪上加霜率相比，成骨细胞比其他亚型的转移生存（MFS）的效果。这项研究并有24名患者非常低的样品，只有分层亚型为成骨细胞和nonosteoblastic。

3.4条。手术边缘/组织学反应

病理复核不参与手术切缘历来被认为是重要的改善成果骨肉瘤[13，16，22]。四项研究评估了与Kong等人的相关性。[14]和Ward等人。[19UVA和MVA都有显著性。这两项研究都使用了涉及/不涉及利润率的二元方法，而Bispo Junior和Camargo [15]评估边缘为2 mm，Smeland等人。[12]采用“宽/根治性、边缘和病灶内”的定性测量。显示显著性的研究与以前的合作组研究一致，这些研究表明，只要在具有骨科肿瘤学经验的中心进行明确的活检/切除，边缘的宽度似乎并不显著[23，24]。

其中6项研究评估了新辅助化疗的组织学反应的预后因素，所有研究均以坏死/细胞死亡百分比至少为90%作为评估的截止值[12-14，16，19，20]。其中五项研究发现了MVA的持续影响。孔等人[14]显示了UVA上MFS的变化，而Hauben等[13] 没有。这预后因素可能难以评估因病理学家对病理学家变异评估。此外，给定的变化（即使在一个单一的机构研究的研究和新辅助治疗方案，例如由Ward等人的异质性。[19)或该条并无澄清[14]。Smeland等人[12]采用甲氨蝶呤、阿霉素和顺铂的当前护理标准进行前瞻性研究，在EFS和总生存率分别提高到54%和71%后，该标准被接受为护理标准。

3.5。其他预后因素

在这些研究中还评估了其他一些因素，但在9项研究中没有超过3项纳入。病理性骨折(3项研究)、保肢与截肢(1项研究)、求医时间(1项研究)、碱性磷酸酶(ALP)升高(1项研究)、Bcl-2表达升高和p -糖蛋白表达升高(1项研究)在这些个体研究中均未显示出任何显著变化。

4.讨论

这次审查的目的是系统地从1990年评估文献提出划定可用于潜在预测哪些患者的局部骨肉瘤更容易开发后续转移患者的临床/病理危险因素。大多数研究都是回顾性的，而一些旨在解决影响预后的因素，直接和其他人没有这种直接故意。这些研究了那名同伙能够进行审查，但不包括在荟萃分析主要是由于在定义上的异质性/不同的预后因素的临界值，以及治疗方案是不同的或不清楚。Also, while our initial intent was to concentrate on pediatric patients (i.e., <20 years of age at diagnosis), we subsequently opted to include studies that had patient populations less than 40 years of age due to rarity of the disease and to help increase the yield of the literature search. The studies were limited to primary osteosarcoma in order to reduce the risk of confounding by secondary disease. Histological response appeared to be the most consistent factor in prognosis for MFS in our study with suboptimal response to neoadjuvant therapy (<90% necrosis), carrying a significant increase in the risk of metastases development. The significance of this response is echoed in the recent Children’s Oncology Group Study AOST0331 as the aim of the study was to intensify therapy in those patients with suboptimal response with the addition of ifosfamide and etoposide. However, therapy intensification did not improve outcomes and led only to increased toxicity for the subjects [12]。

它通过MVA表现出显着性的其他因素包括年龄，肿瘤部位，肿瘤大小/体积。年龄是很难确定与研究中的任何一致性，鉴于研究之间使用的是不同的临界值。此外，我们的这些研究的包容与老年患者可倾斜在那些年龄截止组的数据。

肿瘤的部位没有发现在大多数有人在Kim等人评估研究的显著因素。[16]和Smeland等。[12]显示出对肿瘤部位的意义;然而，Smeland等。[12]结合肱骨近端和股骨近端，使其更难描绘效果。有趣的是，这两项研究同样证明了年龄的重要性，提出了表现年龄与原发病变部位之间是否存在关联的问题。研究中使用的位置定义的变化也可能使这一风险因素更难评估。一些研究对位置有非常广泛的定义，而另一些研究对某些骨骼的切片更为具体。这些变化可能解释了为什么不良的预后因素，如轴向骨骼和骨盆原发性病变，在这些研究中可能被低估[25]。

原发性肿瘤负担不仅在测量标准（体积与大小）的形式上有不同的定义，而且在使用类似测量形式的研究之间也有不同的界限。如前所述，一些使用固定测量（150 ml）[14]，而其他人则采用相对测量(<1/3的受累骨)[12]。后者将是儿科，给定的患者的潜在大小的差异的更适当的措施;然而，这将使数据收集可能不太一致，更主观。

有趣的是，在UVA上发现了两个分子/遗传因素具有重要意义，但在我们的研究中仅在两项研究中进行了评估。文献中还发现了其他一些分子/遗传因素可能在骨肉瘤患者的预后中发挥作用，但显然缺乏共识。根据我们的排除标准，这些研究中有许多被忽略了，因为没有关于随后的转移病灶发展的数据/分析，或者在诊断时患者已经转移。在我们的综述中包括的研究中，Ferrari等人[17]发现p53突变和缺失的ErbB-2用的复发降低自由间隔（RFI），但只有在UVA和在19名患者一个小样本大小相关联。Zhou等人。[18]能够证明骨肉瘤细胞浆中HER-2的表达增加了转移发展的风险。HER-2目前正被评估为骨肉瘤的治疗靶点，在一项使用嵌合抗原受体的1期研究中Ť-细胞 [26]。虽然可能有治疗潜力与这种受体，将其列入作为预后因子异时性转移的发展不能根据目前的文献研究确定。

在我们回顾的文献中发现的没有意义的因素中，在诊断时出现病理性骨折多少有些令人惊讶。病理性骨折已被证明在不影响总体生存率的同时，有可能增加随后转移的风险[27]。然而，我们的研究中没有包括许多文章，因为在诊断时没有明确转移状态，或者在异年代和同步转移之间没有区别。这极大地限制了我们真正评估病理性骨折对异位转移发展的潜在风险的能力。

预测列线图由Kim等人的发展。[16是一项令人鼓舞的研究，并将预后因素考虑在内，这些因素与我们的研究结果一致。虽然nomogram在预测实际的EFS方面似乎是准确的，但它只是通过从用于开发nomogram的人群中提取的队列来引导的。虽然人口来自单一机构，在几个潜在的混杂因素中尽量减少异质性也导致较小的样本量被用作nomogram的基础。Kim等人[28是另一个韩国小组，试图使用预测nomogram，并增加使用ALP和荚膜入侵。然而，他们也有类似的缺陷，样本数量很小，只有141名患者，而且还是由一个单一的种族群体组成[28]。这些列线图与较大的和最低限度异质群体的外部确认是必需的。建立合作研究团体，如欧洲和美国的骨肉瘤研究（EURAMOS-1），最终将导致更多的标准化研究人群，并允许这些预后因素的前瞻性的方式进行评估，有可能作为新的列线图或基础为建立一个列线图验证资源。

来预测患者的局部骨肉瘤转移性疾病的风险的能力将在以下几个原因是有益的。最值得注意的是是列线图可用于治疗分层与潜在备用低危患者以我们现在的护理方案的标准有关的相当大的毒性。然而，这些患者的识别已经很难，主要是由于问题与标识一致的预后因素制定一个类似Kim等人开发了一种分层的列线图。[28和Kim等人[16]. 在我们的文献检索和回顾中，有几个因素在对一种罕见疾病进行系统回顾或潜在的荟萃分析时变得明显，强调了潜在的问题。首先，两项研究之间的患者数量差异很大，而且往往不足以得出关于特定预后因素的显著且一致的结论。在我们的综述中，除了Smeland等人，大多数文献都是这样。[12)的研究。大型合作研究，如EURAMOS-1和儿童肿瘤学小组进行的研究，对于获得大量罕见疾病患者是绝对必要的。虽然进行这些前瞻性研究很重要，但是进行系统回顾/荟萃分析以最大限度地利用所有现有研究的数据来得出更准确的结论并为随后的试验开发提供信息是至关重要的。

影响到分析相结合公布的数据能力的第二个主要问题是测量临界值的差异，并用于多种预后因素的定义。我们建议将来的研究使用下面的预后因素一致的定义根据我们的文献综述和经验：（1）年龄应性确定的断裂被用来由于两性间增长加速的平均年龄典型的差异。Smeland等人的[12儿童、青少年和成年人的年龄界限不是太窄，不会导致更小的样本量，但确实能区分骨骼生长/成熟水平的差异。此外，Jun等人[29确实有证据表明，在诊断时生长速度加快，与较差的结果相关。（2）肿瘤部位应具有股骨/胫骨，其他肢骨的类别包括肱骨，和中轴骨骼。位置近端/远端和干骺端/骨干也应包括在内。（3）Ťumor size should be determined by a consistent tumor length cutoff of <8 cm or ≥8 cm [16]，其中所涉及的骨的相对长度（大于/小于骨的1/3）也包括在内。（4）骨肉瘤亚型应该通过常规的成软骨，成骨细胞的常规，其它常规，毛细血管扩张，小细胞，及高档表面骨肉瘤[的组织学亚型被分类12]。（五）手术边缘的确定应与最初由Enneking等人定义的肌肉骨骼肿瘤协会（MSTS）一致。[三十]，和该系统进行分类切缘为病灶内（在边际宏观或微观肿瘤），边缘（切除通过肿瘤周围的假包膜或反应区），宽（肿瘤/假包膜和余量之间的正常组织的存在下），或自由基（整个解剖隔室切除）。（六）用于新辅助化疗的充足组织学应答截止应继续依据病理确定为90％的肿瘤坏死。组织样本的中央审查应在今后的临床方案结合，以减少从病理学家多的观察者之间的差异，以病理学家越好。

转移瘤的发展是骨肉瘤成功治疗的一个困难障碍，不仅在疾病的持续性方面，而且在需要更多的强化治疗方面。如果能够预测哪些患者在前期治疗后发生后续转移的风险增加，则可能允许在采取局部控制措施后进行治疗分层。不幸的是，文献缺乏评估明确的预后因素的大规模研究，限制了这一罕见疾病预测模型的建立。组织和国家之间朝着大规模合作研究的方向发展，有望使未来能够发展预测模型，最终导致更有效的治疗。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

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