高档骨肉瘤占大约5%的儿童恶性肿瘤的发病率4.4岁的病人情况下每百万0-24 [ 1]。历史上,局部疾病患者只有手术切除治疗贫穷的结果20% 3年无病生存期(DFS) [ 2]。总体存活率增加了自1970年代以来从大约15% -70%的辅助和新辅助化疗局部控制手术 2]。最重要的预后因素影响生存率的存在转移( 3]。最有可能的目的地肺部转移性疾病,尽管其他地方如骨是可能的。大约50 - 60%的人被诊断为骨肉瘤发展metachronous转移和20%发展同步转移( 4]。生存的影响同样如果转移在最初诊断或如果他们在随后的后续发展评估 5]。

不管时间的转移性疾病的发展,患有转移性疾病很难治疗。虽然同步病变的治疗方案已被接受的,他们没有增加生存或风平浪静存活率(EFS) nonmetastatic百分比( 6]。目前的标准治疗转移性疾病是相同的与新辅助化疗、局部疾病切除原发肿瘤,和辅助化疗。尽管10%的肺转移将解决化疗后( 7),大多数需要完成化疗后手术切除。这个标准的护理方案改善了生存大约70% ( 2),但也已被证明有明显的后遗症,如心脏衰竭,听力损失,不孕 8]。

不同预后因素对总生存期(OS)的护理标准化疗方案包含白金代理商,阿霉素,使用大剂量甲氨蝶呤,和异环磷酰胺,讨论了文献[ 9- - - - - - 11]。虽然后续的发展转移的危险因素的患者已经评估,这些尚未系统地回顾了。

我们的系统综述的目的是确定趋势最常见的文学评价metachronous发展转移的危险因素在这些患者局部疾病的诊断。这些患者的早期识别可能导致改善风险分层和明智地使用化疗。

MEDLINE和Embase是寻找合格的英语研究发表在1990年1月至2018年8月,一个月前搜索运行。我们使用以下搜索策略:骨肉瘤转移和风险因素(人类(网)和(婴儿(网)或儿童(网)或青少年(网)))和有限的人体研究。报告包括如果患者< 41岁与初始诊断nonmetastatic高档骨肉瘤的诊断。研究被排除在外,如果他们包括病人≥41岁(无论年龄组分别报告了)或者出席诊断转移性疾病。回顾性病例对照研究,随机对照试验和回顾性队列研究包括在审查中。

基于定义的质量评估是评估完成手稿包含和排除标准以及明确军团在当地的研究,包括病人疾病诊断和发展后续转移。风险因素的定性评审完成后和格林加德第三个审稿人分配(Spector)解决不和谐的评论。研究满足指定的标准被审查协会后续的风险发展的肺转移病灶。

搜索结果共有217出版物和216副本后删除。206条记录筛选后提取可用英语和179年被排除在抽象的评论。27个全文文章评估资格,19日被排除在外不是评估后续转移和分离分析当地疾病患者,讨论多个骨肉瘤的肿瘤类型没有隔离或没有全文可供审查。这左9研究中定性综合(图 1)。复制作者指出,但重叠的患者群体不在详细审查。

本综述的目的是系统地评估从1990年至今的文学描绘的临床/病理风险因素可能被用来预测哪些局部骨肉瘤患者更有可能转移的后续发展。大多数研究是回顾性本质上,虽然有些是为了解决直接和其他预后因素没有直接的意图。这些研究群体,能够被审查,但不包括荟萃分析主要是由于不同的异质性在定义/短裤预后因素以及治疗方案是不同的或不清楚。同时,我们最初的目的是专注于儿科患者(即。,<20.years of age at diagnosis), we subsequently opted to include studies that had patient populations less than 40 years of age due to rarity of the disease and to help increase the yield of the literature search. The studies were limited to primary osteosarcoma in order to reduce the risk of confounding by secondary disease. Histological response appeared to be the most consistent factor in prognosis for MFS in our study with suboptimal response to neoadjuvant therapy (<90% necrosis), carrying a significant increase in the risk of metastases development. The significance of this response is echoed in the recent Children’s Oncology Group Study AOST0331 as the aim of the study was to intensify therapy in those patients with suboptimal response with the addition of ifosfamide and etoposide. However, therapy intensification did not improve outcomes and led only to increased toxicity for the subjects [ 12]。

其他因素表明意义通过MVA年龄、肿瘤位置、和肿瘤大小/体积。年龄是很难确定一致性的研究中,考虑到研究之间使用不同的达标。同时,我们与老年患者可能包含这些研究影响这些年龄截止组中的数据的准确性。

肿瘤位置没有发现大多数研究的一个重要因素的评价。金等。 16)和Smeland et al。 12]显示肿瘤位置的意义;然而,Smeland et al。 12)合并肱骨近端和股骨近端使它更加难以描绘的效果。有趣的是,这是相同的两个研究表明意义关于年龄、提高年龄之间是否有关联的问题表示和网站的主要病变。研究中使用的定义位置的变化也可能使这种风险因素更难以评估。一些研究已经非常广泛定义的位置,而另一些更具体的一些骨头。这些变化可以解释为什么可怜的预后因素,如轴向骨骼和骨盆主要病变,可能是被低估了在这些研究[ 25]。

原发肿瘤负担不仅有不同的形式定义测量标准(vs体积大小),但也有不同的研究之间的短裤,并使用类似形式的测量。正如前面提到的,一些使用固定测量(150毫升) 14)当别人用相对测量(<参与骨的1/3) 12]。后者将更合适的测量对于儿科,给予病人的潜在规模的差异;然而,这将使数据收集潜在的不一致和更主观。

有趣的是,两个分子/基因因素被发现在UVA是有意义的,但只有在两项研究评估我们的搜索。还有其他几个分子/基因因素,发现文献中可能发挥作用在骨肉瘤患者的结果,但显然缺乏共识。基于我们的排除标准,这些研究很多都省略了因为没有数据/分析出现在随后的转移病灶发展或患者转移的诊断。研究中包括在我们的审查,法拉利等。 17]发现p53突变和缺失ErbB-2有关与降低复发免费间隔(RFI),但是只有在UVA和在一个小样本大小19病人。周et al。 18)能够证明细胞质her - 2的表达在骨肉瘤转移发展的风险增加。her - 2目前正在评估作为骨肉瘤的治疗目标在第一阶段研究中使用嵌合抗原受体 T肽( 26]。虽然可能有治疗潜力的受体,其包容发展的预后因子metachronous转移不能确定基于当前文学研究。

的因素被发现没有意义的文献,综述了,呈现在诊断与病理骨折是有点意外。病理骨折已被证明有可能增加后续的风险转移而不影响整体的生存 27]。然而,很多文章都不包括在我们的研究中,在诊断转移性状态是未指定或没有区分metachronous和同步转移。这大大限制了我们真正的能力评估潜在风险,病理性骨折可能metachronous转移的发展。

发展预测列线图的金正日et al。 16)是一个令人鼓舞的运动和预后因素考虑在内在意义是一致的与我们的审查。而诺模图似乎是准确预测实际EFS,只有引导人口的军团被用来开发列线图。虽然人口从一个单一的机构,减少异质性在几个潜在的混杂因素也导致了一个更小的样本容量被用作计算图表的基础。金等。 28)是另一个韩国团体试图使用一个预测计算图表和添加到高山和荚膜入侵。然而,他们有类似的缺陷小样本容量的141名患者,再次由单一民族 28]。外部验证这些大的诺模图和最低限度的异质种群是必需的。合作学习小组的建立等欧洲和美国研究骨肉瘤(EURAMOS-1)最终将导致更多的标准化研究人口和允许这些预后因素评估潜在的方式,可能作为新列线图或确认的基础资源建立了计算图表。

的能力来预测局部骨肉瘤患者的转移性疾病的风险将是有益的原因有几个。最明显的是诺模图可用于治疗分层可能闲置低风险患者相当大的毒性与我们目前的标准治疗方案。然而,识别这些患者的困难,主要是由于问题识别一致的预后因素开发分层计算图表类似于一个由金等。 28和金等。 16]。在我们的文献检索和审查,几个因素,强调潜在问题在执行系统回顾或潜在的荟萃分析的一种罕见的疾病。首先,患者的数量之间的研究有很大的差异和通常不足以得出显著的和一致的结论关于一个特定的预后因子。这是适用于大多数的文学包含在我们的评论,除了Smeland et al。 12)的研究。EURAMOS-1等大型合作研究和那些由儿童肿瘤协会是绝对必要的获得大量的罕见疾病患者。在执行这些前瞻性研究是很重要的,关键是执行系统评价/最大限度地利用所有可用的数据的荟萃分析研究得出更准确的结论,并告知后续试验发展。

第二个主要问题影响的能力结合的分析发表数据的差异测量短裤和定义用于几个预后的因素。我们建议未来的研究使用一致的定义下面的预后因素基于我们的经验和文献综述: (1)

年龄应该使用在性别得到鉴定打破由于典型的两性差异平均年龄增长加速。Smeland et al。( 12)年龄达标为儿童、青少年和成年人是不太窄导致较小的样本大小但并区分不同的骨骼的生长/成熟度级别。另外,小君et al。 29日)并证明证据的增加增长速度与较差的预后相关的诊断。

转移是一个艰难的发展障碍的成功治疗骨肉瘤不仅在持久性的疾病,还需要更多的强化治疗。能够预测哪些病人前期治疗后增加后续的风险转移,可能会使治疗分层后局部控制措施。不幸的是,文献缺乏大规模研究评估定义的预后因素,限制了这种罕见疾病的预测模型的创建困难。运动对大型组织和国家之间的合作研究有望使预测模型在未来的发展,最终导致更有效的治疗。