文摘
目的。恶性周边神经鞘肿瘤(对于)激进的软组织肉瘤。结合一半抑制剂增强内质网应激与抑制mTOR导致戏剧性的对于收缩转基因对于小鼠模型。Ganetespib注射有效的小分子抑制剂的一半。西罗莫司口服mTOR抑制剂。我们试图确定安全性、耐受性和推荐剂量的ganetespib和西罗莫司耐火肉瘤和评估患者临床益处不可切除的患者/耐火对于。患者和方法。在这多,非盲、1/2 ganetespib和西罗莫司的研究阶段,患者≥16年组织学证实耐火肉瘤(阶段1)或对于(阶段2)是合格的。传统的3 + 3剂量升级设计用于第一阶段。药代动力学和药效学措施进行评估。第二阶段的主要目标是确定的临床受益率(CBR)对于这种组合。Patient-reported结果评估疼痛。结果。二十个病人登记每阶段(10)。毒性是可控的;最常见non-DLTs腹泻,肝转氨酶升高,和疲劳。ganetespib的推荐剂量为200毫克/米2静脉注射1天、8、15与西罗莫司4毫克,每日口服一次,第一天负荷剂量12毫克。在第一阶段,一个平滑肌肉瘤患者取得了持续的局部反应。在阶段2中,没有观察到的反应。治疗周期的平均次数是2 (1 - 4)。病人不符合定义的临床效益标准/协议。疼痛评分下降或稳定。结论。尽管有前途的基础原理和联合治疗的耐受性,没有观察到的反应,这项研究并没有满足对于参数进一步评估。这个试验是注册(NCT02008877)。
1。介绍
恶性周边神经鞘肿瘤(对于)高度侵略性的软组织肉瘤。唯一已知的治疗治疗对于完成手术切除与宽负利润(1- - - - - -5),这通常是不可行的位置,大小,和转移。一半的患者对于开发神经纤维瘤病1型(NF1),常见的常染色体显性肿瘤易感性综合症(1,6]。负责NF1的基因编码的蛋白质neurofibromin。NF1的neurofibromin水平下降导致Ras特异表达和肿瘤发生。NF1损失也出现在大多数的零星对于,建议在所有对于NF1是一个重要的肿瘤抑制(7]。对于发病机制的理解,增加可用性的靶向制剂和复杂的临床前模型有促进发展的理性对于临床试验。
哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)已经被报道在NF1-deficient hyperactivated肿瘤由于异常的Ras信号(8]。使用一个NF1 /p53-mutant对于模型,证明mTOR Cichowski实验室(mTORi)强有力的抑制肿瘤的生长,但抑制细胞生长的方式(9),最终成为抵抗治疗。识别替代策略结合mTORi可能是有益的。内质网(ER)压力时诱导的蛋白质积聚在ER (10]。致癌RAS也导致ER应激(11),当ER应激水平变得不可逾越的,细胞死亡随之而来,这表明代理加强ER应激可能作为抗癌药物开发。一半寿命提高ER应激使用抑制剂加上mTORi导致转基因对于老鼠肿瘤收缩模型,这与深刻的损害ER和细胞死亡12]。这只是在肿瘤治疗组合,但不是仅在肿瘤暴露在代理。以前,没有能够引起肿瘤靶向制剂在转基因对于小鼠模型或回归人类MPSNT试验。
Ganetespib是一种新型可注射的小分子抑制剂的一半。它有一个良好的安全性,包括眼部毒性最小,和有前途的抗癌活性广泛肿瘤类型(13]。西罗莫司是一种口服商用mTORi有着悠久的安全记录和证明效力在癌症模型(14- - - - - -16]。临床数据支持这种组合在其他骨骼和软组织肉瘤提供理由在阶段1组件(包括所有肉瘤17- - - - - -21]。基于强大的基础原理,我们试图确定ganetespib与西罗莫司的结合将是安全的,可以忍受,导致耐火材料对于患者肿瘤回归。
2。材料和方法
2.1。患者人群
患者年龄≥16岁组织学证实不可切除的/耐火肉瘤(第一阶段)和对于(阶段2)与可衡量的疾病/标准(22];东部合作肿瘤0到2组性能状态;足够的骨髓、肝、肾功能;空腹血清胆固醇和甘油三酯≤300 mg / dL;和QTcF≤480 ms是合格的。患者从先前的所有治疗中恢复过来。NF1患者,诊断标准NF1记录(23]。
这个试验是通过肉瘤研究联盟协调协作(不仅)由美国国防部资助的临床试验。Ganetespib Synta提供的药品,西罗莫司购买商业,通过研究提供。研究机构审查委员会批准后从所有参与网站,和所有病人参与前提供书面知情同意。
2.2。研究设计
第一阶段是一个标准的3 + 3剂量升级研究,以确定最大耐受剂量(MTD)或推荐阶段2剂量与西罗莫司(ganetespib RP2D)。在缺乏dose-limiting毒性(dlt),三个在每个剂量组患者治疗。dlt被定义为4级血液毒性,任何等级≥3 nonhematological毒性除了三年级恶心和呕吐的< 3天时间,三年级腹泻≤3天时间,三年级丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST) 7天内,返回≤1级的研究药物中断,三年级发热或感染< 5天,任何三年级电解质失衡对口服或静脉注射。任何二年级nonhematological毒性持续≥7天,被认为是医学上重要的或无法忍受的病人和任何需要中断的研究药物的副反应≥7天或复发药物挑战也是剂量限制。毒性分级是根据国家癌症研究所共同术语标准的不良事件(CTCAE)(版本4.0)。下面的MTD立即被定义为剂量水平的剂量≥33%的患者群体体验DLT第一个治疗周期。病人被认为是可评价的MTD如果至少85%的处方剂量西罗莫司是除非毒性。
Ganetespib管理静脉注射(IV)超过一小时1天,8、15每28天的周期,和西罗莫司口服每天一次连续后第一天负荷剂量。阶段总结在表1剂量水平1。只有一个计划剂量升级ganetespib在200毫克/米2是计划。没有计划升级单以外的推荐剂量的代理。病人在第二阶段都在RP2D治疗。第二阶段试验的主要目的是确定的临床受益率(CBR) ganetespib结合西罗莫司对于定义为患者CR、公关或SD≥4个月使用标准ganetespib结合的西罗莫司对于患者。二级目标评估药效学参数的变化在血液和疼痛使用patient-reported结果(优点)。
2.3。评估
患者评估期间历史和物理实验室评估周期为每周1,然后在每个周期与实验室评估执行每隔一周在随后的周期。心电图进行基线;周期1天2;然后之前每一个奇怪的循环。疾病影像学评价肿瘤评价前进行基线和奇怪的周期。患者经历了疾病进展基于标准但觉得收到好处/治疗调查员被允许继续治疗,只要他们有稳定的疾病/ RECIST 1.1标准(24),没有见过任何其他治疗标准。
优点评估疼痛和疼痛干扰使用两个验证量表进行基线,然后在每一个奇怪的循环。数值评分Scale-11 (NRS-11) [25从0到10)评估疼痛程度(4 - 6 =中度疼痛;7 - 10 =严重疼痛),短暂的痛苦库存(BPI) [26)评估疼痛的影响日常活动的总得分的均值七项额定清廉。临床上,有意义的变化是≥2和≥1点,分别为(27,28]。
2.4。药效学(PD)
PD标记在外周血单核细胞的变化之前进行治疗和周期1天15,6小时后ganetespib管理。免疫印迹分析一种蛋白激酶,磷(p一种蛋白激酶,eiF2α,peif2α,ps6和Hsp70。放射自显影图的信号强度是量化使用微扫描和分析使用ImageJ软件(National Institutes of Health),马里兰州贝塞斯达)。记录每个磷蛋白质的吸光度巷,蛋白质含量测定正常化后的相应的总蛋白水平。组蛋白H3被用作蛋白质加载控制。
2.5。药物动力学
药物动力学所需的所有患者在第一阶段部分和可选的第二阶段的病人。收集血液样本(3毫升)治疗前1天,然后在周期1天15捕捉稳态西罗莫司的水平。Ganetespib样本收集在小时0,1(输液结束),2,4,6,8,24。西罗莫司样品收集在小时0,1,2,4,24。药代动力学样本ganetespib评估在Synta制药和西罗莫司的辛辛那提儿童医院。药代动力学进行了分析使用noncompartmental方法使用凤凰®WinNonlin 6.2.1软件版本。
2.6。统计方法
描述性数据报告为频率、比例意味着,中位数,和范围。一个病人可评价的分类是一个应答器(成功)的主要终点如果病人达到公关,CR,或稳定的疾病在≥4个月作为定义的标准。CBR的目标是25%,和CBR≤5%被认为是无趣的。使用西蒙的优级二期设计,第一阶段所需的10位病人,没有进一步的权责发生制如果10 0患者反应。如果≥1/10患者反应,权责发生制将继续直到共有20名患者已经登记。如果≥3/20病人的反应,这种组合会被认为有足够的活动。假设成功二项分布的数量,这个设计的片面的α为0.07和88%的功率检测一个真正成功的概率至少25%和5%或更少的零假设的成功率。
PD端点使用GraphPad prism 6.0统计软件进行分析。使用双向方差分析值进行了计算。一个值< 0.05被认为是表示一个具有统计学意义的结果。数据归一化在每个病人组最高价值。
由于小数量的患者达到他们的后续,职业评估由于进行性疾病,个人疼痛分数的变化,意味着整体变化从基线到他们最后的职业评估。
3所示。结果
二十个病人登记,10在每一个阶段。表中列出的基线特征2。异构肉瘤人口登记在第一阶段,包括3 NF1-associated患者对于。大多数病人转移性疾病(90%)和前治疗包括手术、化疗和放射治疗。在阶段2中,有一半NF1-associated对于。
3.1。确定RP2D
没有dlt ( )在第一个剂量水平。在剂量级别2 ( ,1病人unevaluable),一个病人的前三个参加这个群有一个DLT 4级血小板减少症。三个额外的病人登记到这群没有额外的dlt确认R2PD ganetespib 200毫克/米2第四天1、8、15西罗莫司4毫克口服每天一次连续的周期1天1负荷剂量12毫克。所有的病人在第二阶段RP2D治疗。
3.2。毒性
年级≥3毒性表中列出3。毒性是可控的,最常见的non-DLT毒性腹泻,肝转氨酶升高,和疲劳。没有明显的视觉或心脏毒性相关的代理。等级1和2 ganetespib-related观察输液反应( ),但所有患者成功地管理与苯海拉明和类固醇,所有患者接受后续没有剂量减少剂量。所有第二阶段患者必须接受术前用药法与苯海拉明ganetespib输液前和类固醇。两名患者在第二阶段从治疗由于毒性。第一是由于4级AST并没有恢复所需的时间框架协议内,和其他展出三年级脱水回收,但随后发达胆红素升高而治疗和不符合参数重新启动所需的时间框架内治疗协议。
3.3。药物动力学
除了一个病人参与药物动力学在阶段1。一个病人DL2并不包含在分析中由于剂量减少前集合。由于采样时间不一致性和检测灵敏度,大多数药代动力学参数(AUC,C马克斯、Vss间隙)不能可靠地确定。均值(SD)西罗莫司槽在剂量1级( )是12.1 (3.6 ng / mL)和12.5 (8.9)ng / mL剂量级别2 ( )。这些范围通常被认为是对西罗莫司治疗(14]。均值(SD) ganetespibt1/2是6.4和6.0(0.9)(2.1)小时小时。虽然无法确定完成药代动力学参数,西罗莫司的水平和半衰期ganetespib符合之前的单药和联合研究发现29日,30.]。
3.4。Patient-Reported结果
13个主题在阶段1和2组结合对于完成prestudy疼痛评估;10的13(77%)认为有某种程度的疼痛。在基线,意味着(SD、范围)整体疼痛强度、肿瘤疼痛强度,和疼痛干扰得分是4.8 (3.9;清廉清廉),5.1(3.8),和3.9(3.0,清廉),分别。四的13个主题完成基线和pre-cycle 3评价(一个达到pre-cycle 5)。其他研究受试者起飞9由于疾病进展( ),毒性( ),和死亡( )之前达到周期3。在这个小群体中,我们观察到在临床上有意义的改善总体和肿瘤疼痛强度和疼痛干扰得分从基线pre-cycle 3或5评价平均差为2.75、2.5和3.35,分别(表4和5)。所有的病人有进步的疾病。
3.5。响应
在第一阶段,病人收到2的平均周期(范围、2-34)。一个病人有一个确认,持续的局部反应和循环研究,由于调查员选择34。这痛苦的历史进步的平滑肌肉瘤患者也有一个戏剧性的临床反应,疼痛和功能有所改善。十个病人登记在第二阶段的第一阶段,没有临床效益作为定义的协议实现。这项研究并没有证明活动能充分开放的第二阶段。治疗周期的平均次数是2 (1 - 4)。一个病人被认为是nonresponder后标准4个周期的治疗。病人有三个目标病变的两个目标测量稳定增加疾病和一个目标展示≥25%区域,因此会议进展/世界卫生组织的定义。每RECIST标准在评估病人稳定疾病的总和所有三个目标,最大的尺寸和治疗医生觉得病人接受通过减缓发展中获益。这项研究是修改允许患者继续治疗,直到每RECIST进展。 The patient continued until progression per RECIST after 8 cycles of therapy. Of note, this patient also had clinically significant decrease in tumor pain intensity (−3) and BPI (−3.57) from baseline. Three patients with MPNST had shrinkage in some targets but growth in other target lesions leading to an overall PD by the WHO.
3.6。药效学
西罗莫司和ganetespib的组合的影响以及抑制mTOR通路的生物标志物检查患者PBMC样品11同意,并提供足够的标本进行分析(图1)。我们观察到一致的抑制ps6 (mTOR通路抑制读出)白天15在所有患者(平均56%的抑制;范围25 - 79%)。p一种蛋白激酶在稳态水平之间存在着显著的差异,从抑制超过4倍增加到83%。尽管与西罗莫司抑制mTOR的负反馈循环,的变化pakt不能与响应或毒性。我们观察到一致的和显著的抑制peif2α(读出UPR激活)在所有样本。整体水平的Hsp70(读出一半抑制)变化很大程度上有六个病人表现出增加了91%在15天,以最小的变化,两个和三个显著减少。这些变化不能与响应或由于少量毒性。
4所示。讨论
我们建立了一个RP2D 200毫克/米21 /第四剂量的ganetespib天,8,与西罗莫司和15 4毫克口服连续(第一天负荷剂量的12毫克)28天为一个周期。这是RP2D的代理作为单一疗法,这表明组合没有无法忍受重叠的毒性。虽然无法完全确定完整的药代动力学参数,西罗莫司槽内水平预期的治疗水平和ganetespib的半衰期与先前的研究是相一致的。西罗莫司似乎并不影响ganetespib药物动力学。有一致的抑制ps6在稳态PBMC,反射可能有效的治疗暴露在西罗莫司。Upregulation Hsp70,一半抑制的公认的生物标志物,很大差异之间的病人,与先前的研究一致ganetespib [29日,31日]。最常见的不良事件是腹泻,这是可控的洛派丁胺治疗。输注相关反应与术前用药法进行ganetespib频繁但可控的。
这多不仅协调研究成功的实现一个非常罕见的疾病。第一阶段完成后及时与有限的病人。第二阶段的初始阶段完全应计6个月。不幸的是,我们的研究没有达到所需的参数打开第二阶段,和这种组合决心不足活动对于前进。
到目前为止,与noncytotoxic靶向治疗临床试验尚未证明客观反应对于使用传统影像学测量如RECIST或谁(32]。测量结果用于确定响应在这个研究是CBR使用标准(22]。这些标准被使用,因为对于通常很复杂nonspherical肿瘤,和二维的测量可能反映出更好的肿瘤大小的变化,但主要是选择允许一个一致的比较与先前对于第二阶段试验,也使用世卫组织标准。世卫组织标准过程定义为一个≥25%的增长在一个或多个可衡量的病变或出现新病灶。因此,有可能是产品的总和减少,但病人进展符合标准的基础上增加一个病变。几个病人证明了异构反应放射学,很多已经改善疼痛症状,临床上有意义的职业疼痛评分的变化。更严格的标准可能会找到任何感兴趣的信号的进一步追求这种疾病在更高的标准比其他主要使用RECIST活动第二阶段试验。主要结果的标准响应测量是最优的小说在这个病人人口不知道代理。因此,其他测量结果应评估纳入临床试验等优点和功能成像摄影或磁共振成像等表观扩散系数。更频繁地使用这些类型的成像生物标志物评估响应肉瘤和似乎与组织学反应比1 d和2 d测量(33- - - - - -36]。
我们高度耐火材料进行预处理人口可能影响肿瘤反应和微环境。PD代孕血液标记在这个小样本集展示了抑制mTOR一致,但变化p一种蛋白激酶是高度可变的。虽然在我们的差别不一致,或对这些样品,pakt通常被认为是西罗莫司mTOR的负反馈循环抑制和可能也导致了缺乏反应。Hsp70变化也高度可变,这项研究可能没有实现生物有效ganetespib的水平,尽管增加剂量可能会被容忍。重大挑战留在一半抑制的直接测量,和未知的机制也可能干扰效果。为了更好地理解目标抑制和耐药机制不同病人和小鼠模型中,肿瘤组织和代理标记应收集和评估,包括额外的客户端蛋白质可能包含更多的信息。应该尝试收集优点和PD标记所有的病人,在更早的时间点,作为采样不会允许不一致得出有意义的结论。
总的来说,患者能够容忍以及抑制mTOR的联合治疗。我们能够确定推荐剂量的联合治疗。然而,没有观察到的反应,这项研究并没有满足对于参数进一步评估。
5。结论
尽管有前途的基础原理和联合治疗的耐受性,没有观察到的反应,研究不符合参数进一步评估这个组合的人口。这个试验是成功的快速收益和执行,并洞察未来的设计和开发对于靶向治疗。进一步迅速发展和翻译最有前途的治疗在这个正在积极的肉瘤。
数据可用性
使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。
信息披露
这项工作提出了部分在美国临床肿瘤学会年会2016年在芝加哥举行。赛斯斯坦伯格癌症研究中心的博士,NCI,贝塞斯达,MD,只要输入这个试验的统计设计。意见、解释、结论和建议是作者和不一定是国防部的批准。
的利益冲突
d·格兰特Reinke报告来自国防部和其他支持Synta药品。p . Wolters报告持有从Bristol-Meyers施贵宝公司,和神经纤维瘤治疗加速度的资助计划在提交工作。美国拉报告其他安进的支持,罗氏公司,葛兰素史克,阈值制药、CytRx公司Ignyta,免疫设计,TRACON制药,Karyopharm疗法,不仅和詹森外提交的工作。r .丘格报告从AADi赠款,诺华、礼来公司,Medivation, Plexiconn,辉瑞公司Advenchen, Morphotek, Mabvax;从Epizyme赠款和个人费用;和个人费用从詹森和免疫设计外提交的工作。布莱恩·蒂娜报道赠款从辉瑞和默克和其他支持从詹森,第一三共Epizyme蓝图医学免疫设计,詹森,Caris,莉莉在这工作。没有潜在的利益冲突披露其他作者。
确认
这项研究受到了办公室负责健康事务的助理国防部长通过神经纤维瘤下研究项目奖。w81xwh - 13 - 1 - 0072。本研究在一定程度上是由国家癌症研究中心的校内的研究项目。