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Eric Nadler, Kathleen Aguilar, Chuck Wentworth, Marley Boyd, E. Susan Amirian, Scott Barker, Pearl French, Thomas Wilson, Lisa M. Hess， ＂美国社区实践中晚期或转移性软组织肉瘤患者的治疗模式和医疗资源利用"，肉瘤， 卷。2020， 文章的ID1765319， 9 页面， 2020． https://doi.org/10.1155/2020/1765319
美国社区实践中晚期或转移性软组织肉瘤患者的治疗模式和医疗资源利用
埃里克·纳德勒
，1
凯萨琳Aguilar，2
查克•温特沃斯，2
马利博伊德，2
e .苏珊Amirian，2
斯科特•巴克，3.
珍珠法国，3.
托马斯•威尔逊，2
和
丽莎·M·赫斯3.
1德克萨斯州肿瘤，达拉斯，德克萨斯州75246，美国
2麦克森生命科学公司，美国德克萨斯州伍德兰，邮编77380
3.礼来公司，美国印第安纳波利斯46285
摘要
介绍本研究旨在描述晚期或转移性软组织肉瘤（STS）患者的人口学和临床特征，并在美国社区肿瘤实践环境中研究该患者群体的治疗和医疗资源利用模式。方法和材料．美国肿瘤网络(USON)进行了一项回顾性观察研究。如果患者被诊断为晚期或转移性STS，并在2015年7月1日至2018年8月31日期间在USON接受治疗，那么他们就符合资格。对整个研究人群的人口学、临床和治疗特征进行了描述。通过时间段(2016年10月之前和之后)对患者进行比较T连续变量检验和分类变量卡方检验。截至2018年8月31日，数据可供分析。结果．符合条件的研究队列的人口学和临床特征(N = 在2016年10月之前和之后开始治疗的患者之间相似（所有 ）.在一线研究中观察到43种独特方案，其中占主导的方案(吉西他滨+多西他赛)占33.2% (n= 125)患者。2016年10月前，45.4%的患者接受一线吉西他滨+多西他赛治疗，而2016年10月后接受该方案的患者为29.0%。结论.虽然人口统计学和临床特征相似，但治疗模式在2016年发生了变化。未来的研究应评估药物批准和临床试验结果的变化对未来治疗模式的影响。
1.介绍
在美国，软组织肉瘤(STS)被认为是一种相对罕见的癌症，占所有恶性肿瘤的不到1% [1，2］.预计2018年新增病例少于1.5万例，相关死亡约5000人[2］.STSs起源于间充质组织，可在身体任何部位发展，但最常出现在四肢、躯干和腹膜后、头部或颈部[3.- - - - - -5］.STS有50多种不同的亚型，最常见的是未分化多形性肉瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、脂肪肉瘤和平滑肌肉瘤[6，7］.
对于晚期、不可切除或转移性非gist STS患者，系统性化疗，特别是含有蒽环类药物的化疗，已经成为几十年来的标准治疗方法[1，5，8]然而，随着新的靶向和生物疗法的批准，晚期和转移性STS的治疗前景正在改变。截至2020年1月，有6种药物获得美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗非GIST ST：达克霉素、盐酸阿霉素、甲磺酸依利布林、甲磺酸伊马替尼、盐酸帕唑帕尼和特拉贝丁[9］.
国家综合癌症网络(NCCN)指南(4.2019)推荐了20种不同的治疗非特异性组织学STS的方案[1］.这些方案中的大多数都给出了2A类推荐，这意味着NCCN委员会推荐的治疗是基于较低水平的证据。然而，Trabectedin被推荐用于治疗脂肪肉瘤和平滑肌肉瘤(l型)，而eribulin被推荐用于治疗脂肪肉瘤。
在美国以前对诊断为STS的患者的观察研究中观察到治疗的高度异质性。基于2001年至2011年在一家三级学术癌症护理中心接受转移性或复发性STS治疗的99例患者的医疗记录回顾，大多数患者接受了基于蒽环类或吉西他滨的方案，但在任何疗法中都没有一个主要的治疗[10］.类似地，Villalobos等人(2017)对2006-2015年美国一项大型医疗保险计划的索赔数据进行了回顾性研究，报告称，在一线至一线的环境中，超过31%的患者没有接受单一治疗方案[11］.
Olaratumab是一种单克隆抗体，选择性结合血小板来源的生长因子受体和阻断配体结合[12］.2016年10月19日，FDA加速批准olaratumab与阿霉素联合使用，用于治疗不能通过放疗或手术治愈的STS患者，并具有一种含蒽环类药物的STS类型的患者。加速批准是基于II期试验结果，该结果显示，接受olaratumab和阿霉素联合治疗的转移性STS患者的中位总生存期为26.5个月，而单独接受阿霉素治疗的患者的中位总生存期为14.7个月[13］.
然而，olaratumab和阿霉素的临床益处并未在随后的III期ANNOUCE试验中得到证实[14］.在这项试验中，无法切除的局部晚期或转移性STS患者随机接受奥拉拉单抗或安慰剂联合阿霉素治疗。在整个研究人群和平滑肌肉瘤患者的亚人群中，两组间的中位总生存期均无显著差异。与接受安慰剂的患者相比，接受olaratumab的患者中位无进展生存期较低( ）.因此，2019年1月，该公司宣布，III期试验未证实olaratumab联合阿霉素与单用阿霉素相比的临床效益，因此该药物随后退出市场。
本研究旨在描述美国基于社区的肿瘤实践网络中诊断为晚期或转移性STS患者的当前临床和人口学特征、治疗模式和医疗资源利用(HCRU)。这些因素在2016年10月fda加速批准olaratumab之前和之后的队列中进行了比较。
2.方法
2．1.设置和数据来源
一项回顾性观察队列研究对美国肿瘤网络(USON)中新诊断为晚期或转移性STS的成年患者进行了研究。USON是一个由全美450多家社区肿瘤诊所组成的网络[15]。超过1400名医生隶属于USON，每年治疗近1000000名患者。该研究方案被美国肿瘤机构审查委员会授予了一项例外和知情同意豁免。
来自USON的电子健康记录(EHR)和目标图表审查的结构化和非结构化变量都被用于建立研究数据库。USON的EHR, iKnowMed (iKM)，捕捉社区护理下患者的门诊实践经历，包括但不限于:患者的人口统计数据，如年龄和性别;疾病诊断、诊断阶段、表现状态信息、实验室检测结果等临床信息;和治疗信息，如USON内的治疗和治疗管理部门。USON的索赔和汇款数据库被用来评估USON内部提供的服务。
我们进行了一项有针对性的图表回顾，以捕获预计在结构化电子病历领域中记录不佳的关键变量的信息。这包括捕获一些仅在非结构化领域可用的数据，包括在研究观察期间发生的住院和急诊(ED)的信息，以及组织学亚型和肿瘤位置。通过使用安全的、基于网络的电子病例报告表格，并由经过培训的肿瘤专业人员进行图表审查。这些图表审阅者捕获的信息明确记录在医疗记录中;中央病理检查并没有用于验证医生在患者记录中记录的内容。该图表评估是针对2015年7月1日至2017年8月31日之间开始一线治疗的符合条件的患者进行的。
2．2．研究人群
符合条件的患者年龄至少为18岁，有记录的诊断为STS，并在2015年7月1日至2018年8月31日期间开始一线治疗。此外，在全面实施EHR系统iKM的诊所开始一线治疗后，患者需要在USON内至少进行两次随访。纳入临床试验的患者或诊断为其他原发癌症的患者被排除在分析之外。额外的排除标准包括:尤文氏肉瘤、骨肉瘤或卡波西肉瘤的诊断，以及接受提示参与临床试验或诊断为非肉瘤的治疗(例如，沙利度胺、利妥昔单抗、阿法替尼、比尼美替尼、达非尼、瑞格拉非尼和利博昔布)。
2．3.研究观察期间
从开始一线治疗到研究结束(2018年8月31日)或USON最后一次访问日期，对患者进行随访。所有的研究变量和结果都进行了评估，而不考虑最大的随访数据，直到研究期结束。基线变量在一线治疗开始前60天和一线治疗开始后30天进行评估。如果患者在2015年7月1日至2016年10月18日期间开始一线治疗，则在2016年10月前队列中进行分类，如果患者在2016年10月19日至2018年8月31日期间开始一线治疗，则在2016年10月后队列中进行分类。如果患者被纳入2016年10月前队列，但在2016年10月19日之后进入二线治疗，则仍属于2016年10月前队列。
２.４.统计分析
描述性统计用于检查患者在一线和二线的人口统计学、临床和治疗特征。分类变量(例如，性别和表现状态)报告为频率和百分比。连续变量如年龄被报告为平均值、标准差、中位数和范围。在缺失观测值的情况下，报告缺失值的数量和百分比。根据开始和停止日期，以及iKM中预定义的治疗指标，应用程序逻辑对治疗序列进行分类。
当每组中至少有5名患者时，卡方检验或Fisher’s exact检验用于评估类别变量之间的差异。F测试中,T连续变量采用Kruskal-Wallis检验(非正态分布数据)。在本研究中，alpha水平小于0.05是统计意义的主要标准。比较了2016年10月前后队列的结果。
3.结果
３．１．病人的特点
共有376例患者符合资格标准并纳入分析;其中211例患者被选中进行图表复查，而其余165例患者仅提供结构化数据。在整个研究人群中，有97例患者在2016年10月前开始一线治疗，279例在2016年10月后(在olaratumab加速批准之前和之后;表格1）.在这些患者中，196人接受了二线治疗，其中77人在2016年10月前接受了二线治疗，119人在2016年10月后接受了二线治疗。
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1 l,一线;2 l,二线;BMI，身体质量指数;东部合作肿瘤组;分钟,最低;马克斯,最大;SD,标准差。在选择进行图表审查的患者中评估变量(n= 211)。 |
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整个研究人群的中位随访时间为7.3个月(范围0.0,79.6;数据未显示)。2016年10月前开始一线治疗的患者中位随访时间为12.5个月(范围0.0,79.6)，而2016年10月后开始一线治疗的患者中位随访时间为5.6个月(范围0.0,22.8)。
表中列出了开始一线治疗和接受二线治疗患者的基线人口学和临床特征1．一线治疗开始时，研究人群的中位年龄为62岁(范围20,90岁以上)，其中48.4%为男性，76.3%为白种人。大约75%的人群有东部合作肿瘤组(ECOG)的工作状态评分为0-1。大多数患者被报告为肉瘤，没有进一步的诊断资料(56.6%)，其次是平滑肌肉瘤(22.1%)和子宫肉瘤(13.8%)。超过60%的患者在诊断时有转移的证据，39.6%的患者在基线时有肺转移。
在EHR的结构化区域中没有记录肿瘤的组织学和位置，因此，仅对选择进行图表审查的患者进行捕获(表)1）.211例患者中，最常见的组织学亚型为平滑肌肉瘤(n= 87)，其次为未分化多形性肉瘤(n = 脂肪肉瘤(n= 16)，血管肉瘤(n= 11)，其余各10名或更少的患者。47例患者有下肢肿瘤，45例子宫肿瘤，20例腹膜后肿瘤，16例上肢肿瘤，在其他有记录的部位有肿瘤的患者均不超过10例。
196名接受二线治疗的患者中位年龄为60岁(范围21,86)，其中45.9%为男性，73.5%为白种人(见表)1）.约78%的ECOG性能状态评分为0-1。开始二线治疗的患者被报告为没有进一步诊断资料的肉瘤(54.6%)、平滑肌肉瘤(23.0%)或子宫肉瘤(15.3%)。超过70%接受二线治疗的患者在基线时有转移记录。
总体而言，2016年10月前后队列患者的人口统计学和临床特征相似(见表)1）.转移证据是观察到的唯一统计学差异:2016年10月前开始一线治疗的患者有转移记录的比例高于2016年10月后开始治疗的患者(分别为83.5% vs. 56.6%; ）.与2016年10月后队列相比，2016年10月前队列中有骨、淋巴结和肺转移记录的患者比例更高(对于所有)。在二线研究中，2016年10月前队列中有较高比例的患者发生肺转移( ）;两组之间未观察到其他显著差异。
３.２．治疗模式
表格2介绍在本研究中观察到的治疗方案分布。在2016年10月前后，在一线观察到43种独特方案，在二线观察到38种方案，在三线观察到31种方案。在整个研究期间，2016年10月前后，吉西他滨+多西他赛是最常见的一线方案(n= 125, 33.2%)，其次为奥拉拉单抗+阿霉素(n= 64, 17.0%)，吉西他滨(n= 27, 7.2%)、阿霉素+异环磷酰胺(n= 25, 6.6%)，阿霉素单药治疗(n= 24。6.4%)，其余各一线方案的接受率均低于研究人群的5%。50名患者(13.3%)接受了一种一线方案，但被归为“其他”类别，因为接受该方案的患者总数少于5人(在一线方案中，有33种独特方案被归为该类别)。
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1 l,一线;2L，二线3L，三线。在研究人群中，少于5例患者接受的方案被归入这一类别。在1L的情况下，33个独特的方案分别由少于5名患者接受。在2L组中，28种独特的治疗方案分别被少于5名患者接受。在3L组中，有27种独特的方案，每一种方案只有不到5名患者接受。__在研究人群中少于5例患者接受的治疗顺序被归入这一类别。总共有112个独特的1L至2L治疗序列，每个序列接受的患者少于5人。 |
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2016年10月前期间，45.4%(n = 44）例患者接受一线吉西他滨治疗 + 多西紫杉醇，13.4%(n= 13)阿霉素，7.2% (n= 7)阿霉素脂质体(表2）.2016年10月后开始一线治疗的患者中，29.0% (n= 81)给予吉西他滨+多西他赛22.9% (n = 64）奥拉图单抗 + 阿霉素和7.9%(n= 22)吉西他滨。
在USON研究期间，总共有180名患者（47.9%）未接受二线治疗，291名患者（77.4%）未接受三线治疗（表1）2）.包括未接受二线治疗的患者，在两个时间段内观察到117个独特的一线至二线治疗序列。2016年10月之前开始一线治疗的患者共观察到55个独特序列，2016年10月之后开始一线治疗的患者共观察到85个独特序列。在接受二线治疗的患者中，观察到的最常见的一线至二线治疗序列是吉西他滨+多西他赛，其次是奥拉拉单抗+阿霉素(5.2%)(n= 5) 2016年10月前队列患者，5.0% (n= 14)在2016年10月后队列中)。
在2016年10月后期间，该研究数据集中的111名患者在一线至三线治疗环境中接受了olaratumab单独或联合其他药物治疗。2016年10月前开始一线治疗的一小部分患者(6.5%)在2016年10月后继续接受二线olaratumab +阿霉素治疗(图)1）.
在2016年10月后开始一线治疗的患者中，22.9%和15.1%的患者在一线和二线治疗中分别接受了奥拉拉单抗+阿霉素(图)1）.2016年10月前后开始一线治疗的患者中，接受吉西他滨+多西他赛的患者比例较高(45.4% vs. 29.0%)。相比之下，在2016年10月后开始二线治疗的患者中，接受吉西他滨+多西他赛的比例更高(31.9% vs. 14.3%)。
３．３．医疗保健资源利用率(HCRU)
在211例接受病历回顾的患者中，有116例(55.0%)住院，83例(39.3%)急诊，42例(19.9%)手术。表格3.）.在一线和二线队列中，与2016年10月后队列相比，2016年10月前队列中有这些HCRU事件记录的患者比例明显更高(对于所有)。
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在选择进行图表审查的患者中评估变量(n= 211)。1 l,一线;2 l,二线;艾德,急诊科;ESA, erythropoietin-stimulating代理商;G-CSF，粒细胞集落刺激因子;分钟,最低;马克斯,最大;SD,标准差。 |
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与2016年10月后队列患者相比，2016年10月前队列患者的门诊就诊和实验室检查程序利用率相似（表1）3.)。2016年10月之前的队列中粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的使用率明显较高(第一行和第二行)。在整个研究队列中，3.5%的人有右唑恶烷的使用记录。
4.讨论
该研究的结果为2016年10月19日olaratumab加速批准之前和之后不久在美国社区实践环境中诊断为晚期或转移性STS的患者提供了患者特征和治疗模式。在一线治疗开始时，研究人群的基线特征与其他现实世界研究中观察到的相似[10，11，16］.具体来说，研究人群的中位年龄(60岁)和男性患者比例与其他研究一致，这些研究中位年龄在52至62岁之间，约50%为男性。平滑肌肉瘤和未分化多形性肉瘤是本研究中观察到的最常见的组织学亚型，这与其他报道的组织学频率一致[6，7］.在2016年10月前开始治疗的患者中，有更高比例的患者有转移的证据;另外，2016年10月前后开始一线治疗的患者的基线人口学和临床特征无显著差异。
正如之前发表的关于晚期或转移性STS患者的观察性研究中所观察到的，在本研究中，跨治疗线观察到高度的治疗异质性[10，11，17，18].在这项研究中，观察到43种独特的方案，117种一线至二线治疗序列。与Villalobos等人（2017年）的报告类似，接受最常见方案（吉西他滨）的患者不到35% + 多西紫杉醇）[11］.在STS中观察到的治疗方法的多样性可能是由于疾病特征的潜在差异和缺乏主要的指导方案建议[1，19，20.］.未来的研究应考虑这种治疗异质性对临床结果的影响，以及治疗算法如何帮助提供者决策。
在olaratumab加速批准后的大约2年时间内，111名患者(29.5%)在一线、二线或三线接受了olaratumab治疗。在2016年10月前开始一线治疗的患者中，45%接受了一线吉西他滨+多西他赛。2016年10月后期间，吉西他滨+多西紫杉醇的一线使用率为29%，奥拉拉单抗+阿霉素的一线使用率为23%。这些发现表明，olaratumab正在社区实践环境中用于护理晚期或转移性STS患者。考虑到olaratumab批准后有限的随访期，数据不够成熟，不足以支持生存分析。没有足够的数据来检验III期研究结果之后治疗模式的转变。
GeDDiS试验是在本研究观察期间发表的，可能影响了2016年10月后一线吉西他滨+多西他赛的低使用量[21］.在GeDDis试验中，局部晚期或转移性STS患者随机接受一线阿霉素或吉西他滨+多西紫杉醇治疗。虽然两组之间没有发现生存期或无进展生存期差异，但接受吉西他滨+多西紫杉醇治疗的患者由于毒性而经历了更多的剂量调整和治疗中断，以及较低的生活质量评分。虽然GeDDiS试验没有报告两组治疗组之间无进展生存期的统计学显著差异，但一些医生可能将此解释为吉西他滨+多西紫杉醇仍然是可行的治疗选择[22］.
USON数据库中约50%的患者没有接受二线治疗;然而，部分原因可能是研究人群的随访有限。这些分析没有考虑到最近中断一线治疗的患者，在数据库结束时仍在接受一线治疗的患者，或者在USON之外寻求额外治疗的患者。在类似的限制下，数据库中约60%的二线治疗患者没有接受三线治疗。
与2016年10月olaratumab批准前开始一线治疗的患者相比，那些在2016年10月后开始治疗的患者在EHR中记录的观察到的住院、急诊和手术更少(这可能是由于在2016年10月前开始治疗的患者大约有7个月的额外随访(中位数为12.5个月vs. 5.6个月的随访)。
本研究的数据来自USON的EHR数据库，其中包含了常规患者护理过程中记录的信息，并不是为了研究目的而收集的。因此，数据输入错误和不完整的记录既不能核实也不能纠正。某些感兴趣的变量记录的不一致。为了增强研究数据集，对研究人群的一个子集进行了图表回顾，以捕获在EHR的结构化领域中未得到很好代表的信息，包括组织学和肿瘤位置。同样，在USON之外执行的服务信息，如住院和急诊科访问，被限制在记录和病程记录中，只有接受病历复查的患者才能获取。如果仅从利用iKM全部EHR能力的USON获取数据，该研究的通用性可能也会受到限制，该队列不能推广到整个美国人口。
5.结论
这项对在大型社区肿瘤网络中接受治疗的晚期或转移性STS患者的真实回顾性研究提供了有关临床试验环境之外的患者特征和治疗模式的数据。观察到的人口统计学和临床数据与之前的研究一致。治疗模式数据表明，随着奥拉单抗的加速批准，动态治疗格局发生了变化。尽管在研究期间奥拉单抗加阿霉素的利用率有所增加，但在各治疗线中观察到治疗方案存在相当大的异质性，这表明需要更多的循证决策支持以促进STS患者的护理。
数据可用性
为了保护患者隐私，用于支持这项研究结果的健康数据受到美国肿瘤机构审查委员会的限制。由于这个原因，用于支持这项研究结果的数据还没有得到。
的利益冲突
Dr. Nadler, Ms. Aguilar, Dr. Wentworth, Mr. Boyd, Dr. Amirian和Dr. Wilson都是McKesson生命科学公司的员工，该公司的这项研究获得了礼来公司的研究资助。赫斯博士、巴克先生和弗兰奇女士在研究期间受雇于礼来公司。
致谢
Lisa Kaspin-Powell博士为本手稿的修订提供了编辑协助。这项工作得到了礼来公司的支持。礼来公司的员工在研究设计、数据解释、写作、编辑、合著和发表手稿的审查等方面进行了合作。
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