孤立性纤维性肿瘤患者的临床表现、自然史和治疗方法:回顾性分析

抽象的

背景．孤立性纤维性肿瘤（SFT）是软组织肉瘤（STS）的罕见变体。材料和方法．我们回顾我们的12/1990和09/2017之间的机构治疗的患者SFT（PTS）。结果．我们确定了94例患者，中位随访(mFU) 4.7年(范围:0.1-21.53)。原发部位为胸部(33%)、腹部(21.3%)、脑部(12.8%)、四肢(9.6%);6.4%的患者伴有同步转移。第一次诊断的中位总生存期(mOS)为56.0个月(m)(0.3-258.3)。2.1%的患者出现多伊-波特综合征。86例(91.5%)患者行原发性切除术。中位无进展生存期为34.1 m(1.0-157.1)， 43%的患者在FU期间保持无sft。mFU为35.5 m (1.0-153.8)， OS为45.1 m(4.7-118.2)，局部复发率为26.7%。mFU为36.0 m(0.1 ~ 157.1)时，30.2%的患者发生异时性转移。 OS in metastatic pts was 19.0 m (0.3–149.0). Systemic therapy was given to 26 pts (27.7%) with inoperable/metastatic disease. The most common (57.7%) upfront therapy was doxorubicin, achieving responses in 13.3% of pts with a PFS of 4.8 m (0.4–23.8). In second line, pts were treated with ifosfamide or pazopanib, the latter achieving the highest response rates. Third-line treatment was heterogeneous.结论．SFT是一个孤儿恶性肿瘤具有高度可变的临床过程和局部破坏和异时转移的一个相当大的风险。手术是唯一的治疗选择;姑息全身治疗在不可操作/转移性的情况下使用，但实现了低反应率。最高响应率被认为与第二/三线帕唑帕尼。

1.介绍

肉瘤是由间充质细胞产生的恶性肿瘤的一组异质性。孤立性纤维性肿瘤（SFT）是软组织肉瘤（STS）的所述多个不同的组织学或遗传确定的亚型之一。据RARECARE和基于人口众多的患者在89个欧洲中心处理的分析，SFT的发病率是每10万小于0.1人年[1］.

所有STS病例中SFT的频率小于2％，本身只占所有新诊断的恶性肿瘤的1％，突出了这个非常罕见的肉瘤亚型的孤儿人物[2］.

描述SFT的5临床病例的第一出版物刊登在1931年[3.］.过去有几种不同的术语用于描述这种疾病，例如:局限性胸膜纤维瘤、局限性间皮瘤、局限性纤维间皮瘤、局限性良性纤维瘤或间皮瘤。另一个同义术语是血管外皮细胞瘤(HPC)，首次描述于1942年，最初认为是由血管周围平滑肌细胞引起的肿瘤[4.］.

随着免疫组化技术和复杂的细胞遗传学分析的发展，HPC和SFT具有相同的遗传改变，NAB2-STAT6基因融合。这种融合是12号染色体长臂(12q13)反复反转的结果，导致NAB2-STAT6蛋白的表达，这是一种转录因子[5.］.它用作肿瘤生长的驱动器通过激活具有融合于STAT6的活化结构域的早期生长响应结合结构域的肿瘤生长。NAB2-STAT6的过度表达诱导培养细胞中的增殖，并激活早期生长响应的基因的表达[6.］.

此融合基因在两种疾病公共驱动器的标识表明这些肿瘤的发病机理相同。SFT和HPC目前看作一个生物实体，并且优选称为SFT [7.］.

最初，SFTs被认为仅发生在胸腔，但在过去几十年的多个病例报告中也报道了其他原发部位。主要的胸膜外部位是腹腔、眼眶、上呼吸道和软组织[8.］.SFT的临床过程可以是非常懒惰[9.］.症状通常与疾病相关的解剖位置。胸膜SFT的常见症状是胸痛，咳嗽和呼吸困难[9.］.在其他部位，SFT通常表现为无痛性肿块[10］.

在非常罕见的情况下，这些肿瘤的诊断是由于一种特定的内分泌综合征。Doege-Potter综合征SFT患者由于肿瘤副肿瘤分泌大胰岛素样生长因子2而出现复发性、难耐性、临床相关性低血糖[11］.1981年出版的病例系列中的患者[约4％低血糖描述的临床症状12］.

SFT的放射学诊断通常基于计算机断层扫描（CT）和/或磁共振成像（MRI）。常见的特征是肿瘤的高血管性。尽管肿瘤的放射呈现可以提示SFT的诊断，所需的组织学检查和组织的遗传分析是确定一个明确的诊断[13］.在CT扫描的特征是良好的外接软组织肿块混合衰减，这通常是移位而非侵入周围结构[14］.MRI SFTs显示低T1信号强度和可变T2信号[15］.

SFTS已知有不可预知的临床行为，自然病程可以从一个很懒惰的，局部的肿瘤呈现早期转移和侵略性全身播散[变化7.］.

1989年，英格兰等人基于以下组织病理学标准发表了第一种危险分层:高细胞数量和有丝分裂活性(>每10个高倍镜(HPF)有丝分裂象4个)，细胞多形性，存在出血和坏死[16］.de perrot等人。建议胸腔SFT的分类组合形态学和组织病理学特征，基于切割胸膜肿瘤（第0阶段）仅具有2％的复发率，良性术肿瘤（第I期）在8％的病例中复发，恶性死亡肿瘤（阶段II）具有14％的复发率，恶性术肿瘤（III阶段）具有63％的复发率和30％的死亡率。恶性肿瘤被定义为以下特征：高细胞性，细胞渗透，高丝分裂（>每10 HPF），坏死或基质/血管侵袭。这是使用从0到IV的比例的分类系统的基础，其中阶段IV定义为单个或多个同步转移的存在[17］.Tapias等人提出的最新分类结合并验证了胸膜SFT以前的预后特征来评估复发风险。有丝分裂活性高，细胞数量多，坏死/出血，大小>10厘米，无柄生长(与有柄相比)，胸膜起源于壁层。根据该系统，当出现三个或三个以上的点时，SFTs被归类为高危复发。低风险肿瘤在5年、10年和15年的复发率非常低，分别为1.3%、1.3%和3.5%，而高危病例的复发率为13.5%、17.5%和27.9%。该评分可为这种罕见肿瘤的术后监测和FU提供指导[18］.

回顾性分析原发性可切除胸膜和胸膜外SFT患者，5年和10年复发率分别为74%和55%，5年和10年疾病特异性生存率分别为89%和73% [19］.患者年龄，肿瘤大小，和有丝分裂指数的预测二者的时间转移和疾病特异性的死亡率，而坏死的存在只预测转移[19］.另一组对胸膜外SFT的研究表明，这些肿瘤的预后比胸膜SFT差，5年生存率为40%。不良的组织病理学表现为细胞过多，局灶性细胞异型，每10个HPF≥4个有丝分裂细胞，肿瘤坏死，和/或浸润性边缘[20.］.另一种较小的回顾性系列报道，即使在没有“阴性”组织病理学发现（有丝分裂≥4/ 10 HPF，坏死和核多态性），仍然可以发生复发。初级手术大多是局部（70％）后复发，但还报道了远处转移。在切除后首次复发的中位时间是12年和MOS在第一次复发8年后[21］.

鉴于复发仍然会出现在无预后不良组织病理学的调查结果中，没有当前可用的风险分层的是个别患者的临床过程完全预测。

使用放射治疗（RT）的回顾性分析建议用治疗或缓解意图任一给定的RT临床有意义的益处。In that series, patients treated with definitive RT (60 Gy) had an objective response rate (ORR) of 67%, achieved local disease control after 5 years in 81.3% of cases, and had a 5 year OS of 87.5%. In the case of palliative RT (39 Gy), the ORR was 38% with a 5-year local control rate of 62.5% and a 5-year OS of 54.2% [22］.在这种肉瘤亚型中使用术前或术后治疗(RT和/或全身治疗)的数据非常有限，尽管在晚期疾病中观察到的反应明显支持在选定的患者中使用RT。

为先进的，不可操作的和/或转移性疾病治疗方法是非常经验性的，如发表的建议或是由其它类型的STS的治疗外推或基于病例报告单中心或病例系列。有些作者强调的药物如达卡巴嗪，异环磷酰胺，或帕唑帕尼在SFT治疗潜力，但这主要是从回顾性病例收集来[23］.有一些证据支持在SFT中使用口腔抗血管生成剂。最近一位前瞻性，多中心，单臂阶段2试验提出了Pazopanib的活动[24]，和另一个相位2试验证明阿西替尼的抗肿瘤活性[25］.感兴趣的，公园和同事已经证明了2011年的血管生成抑制剂的成功用途，使用Bevacizumab与Temozolomide组合[26］.该研究显示，使用Choi标准的总有效率为79% [26］.

是历史最悠久的STS全身治疗试验汇集患者不同的病理类型和SFTS事实上只占患者在这些研究有助于缺乏可靠的临床资料和治疗建议，为这个组织学类型的一小部分。此外，由于SFT的有时无痛和不可预测的模式，一些肉瘤试验已系统地排除患者SFT或选择的患者轴承与有据可查的，更积极的行为SFTS。这，当然，介绍选择偏差，并使其很难从这样的一系列得出可靠的结论。

鉴于我们看到大量的SFT患者，并考虑到从前瞻性试验中没有高级别证据进行大多数治疗方案，我们希望评估SFT患者的临床课程，诊断过程，预后和治疗提供这种孤儿恶性肿瘤患者最佳治疗的进一步指导。

2。材料和方法

获得由大学医院在鲁汶这种分析的医学伦理委员会的批准后，我们​​回顾与SFT / HPC所有病人谁被诊断的记录，并在我们的机构1990年1月12日和30/09/2017之间处理包括患者从其他机构转移。人口学，临床和治疗数据来自本地，肉瘤特定数据库（讲师）提取。数据收集在Microsoft Excel文件（微软，美国）和与病人档案源数据的交叉检查。丢失的数据被标记为未知。

无进展生存期(PFS)计算从原发性手术当天开始，直到确认局部或转移性复发。OS计算为疾病首次诊断到所有原因死亡之间的时间间隔，以及从复发时间到所有原因死亡之间的时间间隔，并使用审查日期。根据研究人员在临床常规中的评估，缓解率分为完全缓解(CR)或部分缓解(PR)、稳定疾病(SD)或进展疾病(PD)。反应评估的方法没有标准化，因为这是一个回顾性的系列。数据输入基于患者档案中记录的响应。图表使用Prism 5 for Windows (GraphPad Software Inc.， USA)制作，图表使用Microsoft Excel和Powerpoint (Microsoft, USA)制作。

结果

3．1.患者特点及流行病学

我们确定了94例SFT/HPC患者。其中女性42例(45%)，男性52例(55%)。诊断时的中位年龄为56岁(16-85岁)。我们的第一位患者于1990年12月确诊，最后一位患者于2017年6月确诊，其mFU为4.7年(0.1-21.5)(见表)1）.在此期间，共有2124例STS被列入我们的讲师数据库，这意味着患者在我们当地STS人口患病率SFT是大约4.4％。

3.2。临床表现

SFT最常见的主要部位是胸部（33％），腹部（21.3％），脑（12.8％），四肢（9.6％），头部/颈部（8.5％），腹股沟区（5.3％），脊柱（2.1％）和其他区域（1.1％）（图1）.

第一次介绍的SFT患者的症状学非常可变，主要取决于疾病的主要解剖部位。胸部疾病的患者通常描述干咳，呼吸困难或胸部疼痛。腹部疾病的患者主要具有腹痛，可触及的腹部，腹部肿胀或单侧水肿。中枢神经SFT患者的症状是头痛，肢体谱或感觉的发展。患有极端SFT的患者通常具有无痛的可触及肿块，少数例外。

在22.3%的患者中，肿瘤是由于其他医疗原因在影像学检查中偶然发现的。在28.7%的病例中，我们无法确定诊断原因，提示偶发病例的数量可能更高。

2.1%的患者在整个疾病过程中注意到低血糖发作(Doege-Potter综合征)作为与SFT相关的副肿瘤症状。

3.3。诊断

最初的诊断和分期通常基于放射学检查，主要是CT和MRI扫描。此肿瘤的影像学特征未作描述。只有7例患者(7.4%)在建立基于组织的诊断之前，在放射学报告中证实了SFT的工作诊断。根据放射学检查结果，最常见的鉴别诊断是STS未特别指明，通常认为平滑肌肉瘤是一种潜在的肉瘤亚型。

3.4。预后和复发

94例SFT患者中，4例(4.3%)未接受任何特殊治疗。这些患者的mOS仅为2.8 m(0.2-6.1)，可能与他们的晚期、年龄或共病有关。6例(6.4%)患者在诊断时被诊断为一个或多个同步转移(见表)1）.所有其他人局部疾病。mOS of the 94 patients counted from the first diagnosis was 56.0 m (0.3–258.3) (Figure2（a））.5年和10年生存率分别为48.9和21.3%。

86例(91.5%)患者接受了原发肿瘤的手术切除。他们的mPFS为34.1 m(0.1-153.8)。37例(43%)在初次手术后FU中保持无sft，推测已治愈2）.

Twenty-three patients (26.7%) who underwent primary surgery developed local recurrence after a median interval of 35.5 m (1.0–153.8) (Table2）;他们要么第二切除或全身治疗。他们（39.1％）的九个开发了一个局部复发。数字2（b）示出了初级切除后局部PFS的卡普兰 - 迈耶估计。The mOS of patients after the first local relapse was 45.1 m (4.7–118.2).

间（表与开发转移性疾病治疗意图，26例（30.2％）手术治疗86例2）.转移发生的中位时间为36.0 m(0.1 ~ 157.1)。数字2（c）示出了主要手术后遥远PFS的卡普兰 - 迈耶估计。The mOS after diagnosis of synchronous or metachronous metastatic disease was 19.0 m (0.3–149.0) (Figure2（d））.数字3.显示包括所有患者的临床过程的概述。

3．5．局部治疗

其中86例谁接受手术的原发肿瘤，39例（45.5％）被呈现无肿瘤手术（R0切除）和6（7.0％）后具有任一微观（R1）或宏观的残留病变（R2）。后者例（33.3％）经历了两个较宽的切除来实现R0状态。的41名患者（47.4％）在数据库中的切除状态是未知的（表2）.十二做过手术的一个或多个局部复发。

初级切除（16.3％）和4次级切除（4.6％）后，之后的14接受术后RT总共18名患者（20.9％）。初次手术和放疗后局部复发仅见于1例（7.1％）。初次手术和术后放射治疗后复发转移观察5例（35.7％）（表2）.所有患者术后均未接受以治疗为目的的辅助化疗2）.

3.6。全身治疗

在94例患者中，28例(29.8%)接受了全身治疗。2例患者(2.1%)术前仅接受新辅助化疗以缩小肿瘤;全身性姑息治疗24例(25.5%);2例(2.1%)患者在病程中同时接受了新辅助治疗和姑息治疗2）.共26例患者(27.7%)接受了全身姑息治疗，从全身治疗开始计算，mOS值为24.0 m(3.2-84.4)，如图所示2（e）．

给出了许多不同的全身疗法（图4.）.最经常使用的第一线方案是多柔比星在15名患者（57.7％）获得4例（26.7％）2例（13.3％）和稳定疾病（SD）的部分响应（PR）（表3.）.Other first-line therapies were combinations based on doxorubicin, e.g., doxorubicin/ifosfamide in three patients (11.5%), doxorubicin/olaratumab in two patients (7.7%), doxorubicin/evofosfamide or the combination of doxorubicin, ifosfamide, and cisplatin in one patient each (3.8%) (Figure4（a））.mPFS with first-line doxorubicin-based therapy was 4.8 m (0.4–23.8).

只有16例患者接受了二线全身治疗。最常用的药物是异环磷酰胺和帕佐帕尼，均有5例患者(31.3%)(图)4（b））.在接受异环磷酰胺治疗的患者中，没有人表现出应答。在5例接受帕佐帕尼治疗的患者中，3例(60%)有PR3.）.只有2例(12.5%)患者使用达卡巴嗪作为二线治疗，未取得客观疗效。

10例患者接受三线治疗，其中4例(40%)接受帕佐帕尼治疗。只有1例为PR(25%)， 2例为SD (50%)3.）.其他在三线的患者接受了基于吉非替尼、达卡巴嗪、丙种球蛋白、环磷酰胺、顺铂/阿霉素/美法兰或曲贝替丁的个体化治疗(图)4 (c)）.

总共5名患者继续进行第四线治疗。其中三种被捕获（60％）治疗。其中两名患者（66.7％）在三个循环后显示出SD，在6米处保持稳定（表3.）.其他患者单独使用顺铂或环磷酰胺治疗(20%)。在进一步进展后，只有3例患者继续全身治疗。其中两名患者接受了6个疗程，另一名患者甚至接受了9个疗程的全身治疗。

4.结论

我们在单中心回顾性分析的基础上提供流行病学资料、临床表现、诊断过程、复发率和用于SFT的治疗方案。我们使用我们的肉瘤特异性数据库和电子记录来分析27年来所有的SFTs治疗。为了进行分析，我们将SFT和HPC作为一个整体，考虑在这两种条件下的NAB2-STAT6融合。

SFT是极其罕见的，即使在我们的转诊中心有特定的肉瘤专业知识。在我们的STS人群中，SFT患者的患病率是RARECARE中所描述的两倍[2]，而我们学术机构的新发肉瘤病例数量远高于国内其他医院。我们认为这是由于与我们机构的转诊特征相关的选择偏倚，我们机构在罕见肉瘤方面有很强的组织病理学和遗传专业知识。此外，具体的多学科外科，放射治疗和肿瘤技术都在这里，以及临床试验的可用性。在我们机构发现的所有STS中，有4%以上是SFTs。

在我们的SFF患者的2.1％中看到了Doege-Potter综合征，主要治疗症状。该频率比在较旧的回顾性分析中描述的频率低一点[12］.副肿瘤性低血糖仍然是一种极其罕见的并发症，大多数肿瘤学家在他们的职业生涯中从未见过这种情况。有趣的是，我们的一位SFT患者被诊断为复发性副肿瘤低血糖，并接受帕佐帕尼联合局部放疗获得PR治疗，低血糖发作次数显著减少。这说明对潜在恶性肿瘤进行有效的全身治疗可以帮助改善低血糖，类似于上皮性恶性肿瘤的其他副肿瘤综合征。

尽管我们的系列是国内最大的文献报道中，关于PFS和OS的数据仍然是基于患者的数量相对较少，这是非常困难的我们的研究结果与旧病例系列比较。在不同的系列报道的复发率一直充满变数，有的使用了不同的定义（病理解剖）和风险分类。患者胸膜外疾病往往不是患者胸膜疾病做差，这可能是原因，我们的数据显示生存率在当前可用的数据之间的某处[18-20.］.我们的发展和生存分析显示宽范围的结果，确认SFT的变化很大，不可预测的过程。虽然描述从这个回顾性生存结果，我们要在这里强调，我们有意没有使用任何规模的风险分类，由于这27年的系列丢失的数据，但也因为缺乏可靠的，标准化的病理标准根据该分析和发现，现有的风险分层不是为SFT的临床过程完全预测。

只有16.3％，我们的首要切除的患者接受辅助放疗。辅助放疗后局部复发率（7.1％）比整个人口（26.7％），局部复发率较低。这支持使用辅助放疗，以防止局部复发。果不其然，辅助放疗未能造成异转移性疾病（35.7％对30.2％）的下降。

我们的患者均未接受辅助全身治疗。与其他STS亚型类似，辅助化疗的使用可能应该与复发风险高的患者单独讨论;理想情况下，此类患者应纳入前瞻性临床试验[27］.SFT的变化非常大过程使术后的治疗非常困难共同决策。

如果我们与其他STS亚型比较SFT，我们的数据支持SFT临床上有更多的不可预知的行为和组织学分级的概念本身并不能预测发展转移性疾病的风险[28］.

在我们的系列研究中，有相当大比例的患者(29.8%)出现无法手术的局部复发和/或远处转移，需要全身治疗。全身治疗的选择是根据在其他STS亚型中使用抗癌药物的经验推断的。在我们的大多数患者中，一线姑息治疗以蒽环类药物为基础，首选单药阿霉素(57.7%)，反映了转移性SFT对更积极的化疗不敏感的经验，并且已知在STS中使用基于蒽环类药物的联合疗法没有整体生存优势。在我们的系列研究中，以阿霉素为基础的一线治疗的mPFS为4.8 m，这与另一项针对SFT患者的回顾性一线研究的数据相符，该研究显示mPFS为4.0 m [23］.有趣的是，这些Kaplan-Meier估计也符合未选择的STS群体中的Doxorubicin的结果，其中最相关的前瞻性系列导致MPF为4.6 m [29］.

在我们的分析中，二线治疗通常基于异环磷酰胺(31.3%)或血管生成抑制剂pazopanib(31.3%)。我们的分析表明，使用pazopanib可以获得更高的缓解率，这也被大多数患者认为是一个更可容忍的治疗选择。

我们的观察为早期在SFT中使用血管生成抑制剂提供了潜在的理论依据。我们的数据与最近一项使用pazopanib治疗SFT的地中海2期试验的关键发现一致，该试验表明，PRs和SD可在51%和26%的患者中实现[24］.Pazopanib在许多国家被批准用于既往接受化疗的患者的非脂肪细胞性STS，包括SFT [30.］.

基于我们的数据，并根据结合多种STS亚型的大型前瞻性试验[29，我们认为在转移性SFT中不推荐使用积极的联合治疗。我们提倡循序使用目前可用的全身单药，但认识到关于潜在全身治疗的最佳顺序的数据相对缺乏。目前，可用的数据主要基于高选择性患者的单中心2期试验和一些回顾性分析。

鉴于我们研究的回顾性，很难得出明确的结论。有明确需要在这一肿瘤学领域进行更多的前瞻性工作，并在SFT上专注于疾病。我们已经看到了一些关于使用Pazopanib，Axitinib和辐射治疗的一些有趣的多中心数据，更多最近[22那24那25］.考虑到SFT的流行病学，仍很难(如果不是不可能)进行更大规模、理想的随机试验来规范这种孤儿病的治疗，但肉瘤学界显然应该联合起来进行更多前瞻性、SFT特异性试验。

数据可用性

用于支持这项研究结果的数据已经存放在LECTOR存储库中。

附加分

关键信息．孤立性纤维性肿瘤，恶性肿瘤孤儿不可预知的，高度可变的临床过程中，有一个很低的诊断远处扩散，但局部破坏和异时转移的相当大的风险的发生。手术是在诊断和可切除复发/转移性疾病的情况下，唯一的治疗选项。姑息全身治疗是不可操作的，转移性的情况下使用，以与血管生成抑制观察到的最高的反应率。对实践．孤立性纤维性肿瘤是一种非常罕见的软组织的恶性肿瘤具有可变的，不可预测的临床过程。不到点通过手术进行固化的一半;其他开发不能手术的疾病或远处转移。本病是放射和化疗不敏感。响应率化疗是低在其他类型的软组织肉瘤。针对肿瘤的脉管系统和血管生成抑制剂，例如帕唑帕尼药物提供应在前瞻性试验进行研究的活性和良好的耐受性的选择。

利益冲突

提交人声明有关本文的出版物没有利益冲突。

作者的贡献

无论P.Schöffski和T.尔斯同等贡献的纸张。

致谢

作者要感谢所有的患者及其家属，以便允许他们把他们在我们的机构以及他们对这项工作作出贡献。

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