文摘

目的。没有已知的有效的耐火材料对于医学治疗。NF1肿瘤抑制基因的失活对于导致upregulation mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶)信号和血管生成,导致疾病进展。我们进行了一项II期研究患者(pts)耐火材料对于结合everolimus(10毫克PO每天一次)与贝伐单抗(10毫克/公斤IV每2周)确定临床受益率(CBR)(完全缓解、部分响应(PR),或稳定的疾病(SD)≥4个月)。患者和方法。化疗患者≥18岁耐火零星或NF1对于是合格的。肿瘤反应是评估每2周期后(标准)。使用两阶段设计针对CBR 25%:如果≥1/15分阶段1回应,将扩大招生10分,如果≥4/25患者临床益处,组合将被认为是积极的。结果。25分,17 NF1和8与零星的对于入学。15分之一在第一阶段临床受益。10个附加分了2临床益处。完成周期的平均次数是3(范围1 - 16)。不良事件是类似这种组合。结论。CBR的12% (3/25),everolimus和贝伐单抗的结合没有达到研究目标反应率和不被认为是活跃在耐火材料对于。

1。介绍

恶性周边神经鞘肿瘤(对于)是罕见的和激进的软组织肉瘤临床发病情况的出现更大的患者神经纤维瘤病1型(NF1) [1,2]。需要完整的手术切除治疗。对细胞毒性化疗用于治疗其他软组织肉瘤是可怜的3]。迄今为止,没有二期试验与靶向治疗导致了临床效益证明了肿瘤收缩或改善无进展生存(4]。

在一个Nf1/p53突变对于模型,Cichowski组发现哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)活跃,mTOR抑制剂西罗莫司大大推迟肿瘤生长(5]。对于血管生成有助于发展,在这种小鼠模型,发展阻力血管再生和upregulation血管内皮生长因子。多目标激酶抑制剂的结合舒尼替,这在某种程度上,介导抗肿瘤活性的抑制血管生成,西罗莫司导致延长生存相比,治疗与代理(Cichowski实验室,未发表的数据)。

作为血管生成出现关键阻力与西罗莫司治疗的发展在活的有机体内的耐受性舒尼替mTOR抑制剂担忧,我们选开发第二阶段试验结合mTOR抑制剂everolimus重组人源化抗vegf单克隆抗体贝伐单抗的患者评估这种组合的临床活动零星或NF1-associated对于。发展我们的审判的时候,这个组合的容许剂量和安全成立(6]。

2。材料和方法

2.1。患者人群

合格标准如下:患者年龄≥18年组织学证实不可切除的,耐火材料,或转移性高档NF1或零星的对于;存在明显的疾病;进步的疾病后≥1细胞毒性化疗前(除非病人拒绝化疗或化疗是感觉不是在治疗病人的最佳利益的医生);东部合作肿瘤组(ECOG) 0到2的性能状态;足够的骨髓、肝、肾功能;空腹血清胆固醇≤300 mg / dL和甘油三酯≤2.5倍正常的上限;尿蛋白肌酐比值≤0.5;左心室射血分数≥50%的病人曾收到一个蒽环霉素;恢复之前的毒性作用疗法≤1级(CTCAE版本4);至少3周从之前的化疗,7天从生物剂,从辐射4周,4周后大手术; willingness to use birth control, and for patients with NF1, documentation of diagnostic criteria [7]。关键的排除标准如下:患者慢性系统性管理皮质类固醇或免疫抑制剂;存在严重的或不受控制的医疗条件,可能影响研究参与包括大脑或leptomeningeal转移,心脏衰竭,严重肺功能受损,和积极的或不受控制的肝炎;之前的mTOR抑制剂治疗对于或贝伐单抗;并发使用抗凝药物在治疗剂量,强大的CYP3A4抑制剂、圣约翰草、柚子、或酶诱导抗惊厥药物。

这多试验通过肉瘤协调研究通过合作联盟(不仅)和由国防部临床试验奖w81xwh - 10 - 1 - 0681。这次审判是印第安纳州免税。Everolimus由Genentech由诺华和贝伐单抗。的研究从国防部协议审查批准后,从所有参与网站和机构审查委员会和所有病人参与前提供书面知情同意。审判是在ClinicalTrials.gov注册(NCT01661283)。

2.2。研究设计

2.2.1。治疗概述

Everolimus(2.5、5、10毫克片剂)在10毫克剂量同时每天一次连续服药时间表。贝伐单抗(400毫克瓶)在10毫克/公斤每2周静脉输液超过30 - 90分钟(第1和15天)。一个治疗周期是28天。所有的病人在研究得到预防卡式肺肺炎使用磺胺甲恶唑/甲氧苄氨嘧啶或吸入喷他脒。治疗可以持续到最多2年,直到疾病进展或不可接受的毒性。不良事件分级使用CTCAEv4归因于一种或两种研究代理。详细的指导方针提供管理与毒品有关的不良事件如肺炎、高血压、粘膜炎、蛋白尿。

everolimus-related不良事件,2剂量减少(从10毫克5毫克,然后2.5毫克剂量)是被允许的,在3周内提供不良事件解决≤1级。Everolimus剂量降低相关不可容忍的不良事件包括三年级年级2肺炎和不良事件(例外的可逆的丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)、恶心和呕吐不到3天,或三年级高脂血症)。Everolimus永久停止了4级不良事件有关。bevacizumab-related不良事件,没有允许,减少剂量和治疗是永久停止对于大多数三年级和相关的所有4级不良事件,如果贝伐单抗治疗≥8周被打断。

2.3。评估

的历史和身体检查包括生命体征(血压和O₂饱和度)和实验室研究包括完整的血细胞计数与微分计算,空腹血糖和脂质面板中,全面的化学小组(肌酐、血尿素氮、白蛋白、总蛋白、AST、ALT、总胆红素、碱性磷酸酶、和尿酸)每个治疗周期之前进行。反应评估(世卫组织标准)以适当的成像研究和评价心脏功能的超声心动图进行其他治疗前循环(3、5、7等)。外周血样本获得的分析VEGF和VEGFR S6K1 (p70s6激酶)活动,eIF4E eIF2α之前,一种蛋白激酶磷酸化在基线和周期3和5。

2.4。统计方法

两阶段西蒙极大极小二期设计用来确定临床受益率(CBR)(数量的病人经历完全缓解(CR),部分响应(PR),或稳定的疾病(SD)≥4个月)。确认需要的反应。目标的临床受益率为25%,临床获益率< 5%会被认为是无趣的。15个病人在第一阶段录取,如果≥1的15例有经验的临床效益,招生将扩大共有25例。≥4/25患者的临床效益,everolimus结合贝伐单抗可以被认为是活跃的,它将符合临床受益率25%。假设成功二项分布的数量,这个设计有一个片面的α5.0%和90%的功率检测一个真正成功的概率至少25%和5%或更少的零假设的成功率。药效学端点与描述性统计进行了综述。

3所示。结果

3.1。招生特点

25合格试验在登记的患者:15注册第一阶段第二阶段和10。所有患者的特点和另外NF1患者(N= 17)和零星的(N= 8)对于表中列出1。患者NF1对于年轻(平均年龄28(63)范围内,19日年)比零星对于患者(平均年龄61(81)范围内,19日年)。了,女性的人数要比男性多。最常见的原发肿瘤位置在四肢,和只有1肿瘤(腮腺)。虽然大多数最初的主要肿瘤切除,大约一半微观或宏观积极利润率和15 20最初切除肿瘤局部复发。在最初的诊断,只有14%的病人有转移性疾病,但在登记在这个试验中,90%有转移性疾病。大部分患者(92%)接受了细胞毒性化疗前登记(中等数量的方案2,范围0 - 5),和84%的患者放疗前收到。百分之九十二的患者的基线ECOG 0或1。

3.2。反应评估

本研究使用那些标准8)来评估响应,鉴于大多数对于球形。15在第一阶段,病人登记1病人临床效益受测者与SD评估(表2)。这个病人有零星的对于疾病和有经验的进步在职位周期6评估。另一个病人的部分响应pre-cycle 3评价,这是不确认后续挑起。鉴于1病人经验丰富的临床效益,一个额外的10位病人为第二阶段,其中2个有经验的临床效益与SD最好的回应。两个病人NF1对于;一位经验丰富的五年级时腹部出血周期7,考虑可能与贝伐单抗,另一个病人稳定疾病16周期当疾病进展。所有患者的平均周期数是3(范围1 - 16)。因此,共有3/25患者临床获益,临床获益率没有达到目标和everolimus和贝伐单抗的结合被认为是不活跃的。除了评估响应世卫组织,作为一个次要目标,我们比较了他们应对RECIST反应(表2)。使用RECIST,在第一阶段,最好的反应与SD 2患者的临床效益,在第二阶段,最好的回应与SD 4例临床益处。因此,我们的研究使用RECIST标准,所需的临床受益率是6/25的病人和目标响应速度达到。瀑布图(数字1(一)和1 (b)),世卫组织和RECIST最好的回应表明,响应趋势类似于大量的肿瘤被稳定,其次是肿瘤明显增长和一个肿瘤肿瘤收缩。

3.3。不良事件

everolimus和贝伐单抗与不良事件容忍类似这种组合(补充表1对所有不良事件和与毒品有关的不良事件)。大多数不良事件是1级或2。最常见的药物相关的不良事件是口腔粘膜炎、恶心、呕吐、疲劳、体重减轻、厌食症、高血压。三年级与毒品有关的不良事件发生在超过1例粘膜炎(n= 5)、ALT升高(n= 3)、低磷酸盐血(n= 3),和疲劳(n= 2)。Everolimus剂量降低4例1 - 3级不良事件。Everolimus和贝伐单抗治疗被永久停用7病人经历了1 - 5级不良事件,并不是所有的被认为是与研究药物相关(表3)。

原因中止治疗疾病进展(N= 19),不良事件(n= 4),起始的系统性与地塞米松治疗,这是禁止处方药(n= 1),医生决定(n= 1)。

3.4。药效学端点

收集样本分析VEGF和VEGFR 23患者基线,14个病人的时候第一个挑起,和8个病人的时候第二次复发。配对样本,患者VEGF治疗相比,增加和VEGFR2减少基线(数字1 (c)和1 (d))。

4所示。讨论

二期试验是针对耐火NF1或零星的对于患者。患者登记的确难治性疾病;大多数之前手术、化疗和放射治疗。基于文献,大约50%的对于发生在个人与NF1 [1),这个试验选取更多NF1对于(N= 17)相比,零星的对于(N= 8)。报道之前,患者NF1对于年轻的时候(中位年龄28年)相比,零星的对于(平均年龄61岁),一致NF1作为一个肿瘤抑制(9]。对于在既存的纤维瘤NF1频繁发展,这使得手术切除对于更加困难(1,4]。然而,大多数NF1和零星的对于被切除,和微观和宏观的发病率正利润在零星的相似,NF1对于。许多肿瘤局部复发,在入学的时候,大多数病人转移性疾病和潜在的积极的临床行为对于。

我们的研究的目的是评估是否mTOR的组合抑制剂与贝伐单抗血管生成抑制剂会导致everolimus适度临床受益率,其中包括确认部分和完整的反应和疾病稳定四个或更多治疗周期。我们的研究使用了那些标准8)来评估响应,因为对于大多数nonspherical。在阶段1和2相结合,3/25患者临床受益,所有与SD最好的回应。其中一个病人延长稳定疾病1年多了,这是对于引人注目,其中大部分被迅速进步。此外,一个病人在初始阶段有一个公关的时候首先挑起;然而,挑起的时候4周期后,患者PD,这不是算作成功。因此,我们的研究并没有达到期望的CBR≥4/25和everolimus和贝伐单抗是不活跃的。世卫组织标准定义的增长目标病变≥25%作为PD (8]。这与RECIST最长直径之和的目标病变是用来确定进展(10]。当我们RECIST标准应用于研究中,6/25的病人会符合临床效益的标准。无论选择响应的标准,只有一小部分的病人经历了有意义的疾病稳定。NF1的类似结果对于老鼠模型中,我们没有观察到肿瘤收缩在我们试验(5]。在NF1老鼠模型中,西罗莫司生存几乎翻了一番。我们使用SD时间作为指标的好处,在这个光,这可能有助于重新考虑RECIST与那些标准的效用。WHO在RECIST标准的选择可能是最有意义的前期试验中更精确的测量的主要肿瘤。设置的难治性疾病,大多数病人有转移,不复杂,WHO在RECIST标准的选择可能无法提供一个优势。标准化的标准在未来临床试验,允许有意义的反应和疾病的比较稳定和比较小鼠临床前研究将是有帮助的11]。此外,仔细对比试验设计,药物动力学,端点在临床前和临床试验将有助于确定是否反应了患者在临床前研究中可以翻译(12]。例如,理想的肿瘤会用类似的标准在临床前和临床试验。保证药物在临床前和临床设置曝光相似也会有助于一个更有意义的比较结果。在我们的研究中,贝伐单抗和everolimus管理单二期的推荐剂量。贝伐单抗和everolimus容忍everolimus的剂量减少4贝伐单抗的患者和停药3例相关的不良事件。药效学研究贝伐单抗的血样与抑制目标一致。由于缺乏活动在我们先前记录试验和抑制mTOR的目标下游everolimus可比剂量,我们没有对抑制mTOR进行药效学分析(13,14]。我们研究的一个限制是,肿瘤活检没有收集。基因组和代谢组研究预处理和治疗肿瘤活检将效用评估机制的响应和阻力,从而推进更好的治疗对于。这些研究被纳入未来不仅针对对于协调试验,提供活检可以获得安全。最后,我们相信组合有针对性的治疗方法也将适用于NF1-related丛状纤维瘤和非典型纤维瘤。

5。结论

虽然everolimus和贝伐单抗的结合被认为是不活跃的,活动的迹象被发现在高度耐火材料的病人。我们的研究证实,histology-specific二期试验与靶向制剂对于是可行的,基于选择预定义的试验成功可以显著改变反应条件(WHO和RECIST)。我们希望更有效的有针对性的联合疗法,导致大量的肿瘤收缩,在临床前模型,发现翻译的诊所也将产生持续的客观肿瘤回归。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

信息披露

这项工作提出了部分作为海报在美国临床肿瘤学会年会2016年在芝加哥举行,2016年6月。赛斯斯坦伯格癌症研究中心的博士,NCI,贝塞斯达,医学博士,是可以提供额外的统计研究援助。意见、解释、结论和建议是作者的,不一定是国防部的批准。

的利益冲突

d·格兰特Reinke报告来自国防部和其他来自诺华和Genentech的支持。通用Cote报告贴水的个人费用从大冢制药和其他,安进,Epizyme,卫材、MacroGenics,波士顿生物医学,PharmaMar, Plexxikon,默克公司,EMD Serono, CBA公司,Bavarian-Nordic外提交的工作。r .丘格报告从AADi赠款,诺华、礼来公司,Medivation, Plexxikon,辉瑞公司Advenchen, Morphotek, MabVax;从Epizyme和詹森赠款和个人费用;和个人费用从免疫设计外提交的工作。k . Cichowski是基因泰克公司的顾问。没有潜在的利益冲突披露其他作者。

确认

这项研究受到了办公室负责健康事务的助理国防部长通过神经纤维瘤下研究项目奖。w81xwh - 10 - 1 - 0681,在某种程度上,由国家癌症研究中心的校内的研究项目。

补充材料

所有不良事件和不良事件可能,可能,或明确的归因everolimus和/或贝伐单抗,发生在多名病人。(补充材料)