文摘
组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDACi)可以逆转药物抗性,增强化疗所致的细胞毒性,减少肉瘤细胞株增殖和动物模型。我们试图确定的安全性和毒性mocetinostat及其逆转药物抗性能力当管理与吉西他滨转移平滑肌肉瘤患者抵抗之前gemcitabine-containing疗法。参与者与转移性平滑肌肉瘤收到口头mocetinostat,每天70毫克,3天/周,增加到90毫克三周后如果耐受性良好。吉西他滨在1000毫克/米2静脉注射10毫克/米2/ 5和12分钟天每21天的周期。疾病的反应与CT或MRI评估。20个参与者与平滑肌肉瘤为毒性进行评估。疾病进展时间中位数为2.0个月(95% CI 1.54 - -3.12)。十八个参与者评估放射反应RECIST 1.1。最好的反应包括一个公关和12 SD。在3例肿瘤大小减少。最常见的毒性是疲劳、血小板减少、贫血、恶心、厌食。一个病人经历了显著的心包副反应。没有观察到进一步的死亡。 Rechallenging with gemcitabine by adding mocetinostat was feasible and demonstrated modest activity in patients with leiomyosarcoma. Further studies are needed to better define the role of HDAC inhibitors in patients with metastatic leiomyosarcoma.
1。介绍
平滑肌肉瘤是一种相对常见的软组织肉瘤组织学亚型发展转移[后通常是无法治愈的1]。虽然细胞毒性化疗药物如阿霉素(2- - - - - -4),吉西他滨(5- - - - - -7),和多西他赛(5,8)可以提供暂时的利益在某些转移平滑肌肉瘤患者,这些药物有适度的临床疗效9,10]。虽然吉西他滨在平滑肌肉瘤有单独的代理活动,结合多烯紫杉醇与吉西他滨产生响应率的改善,以及无进展和总生存期(11- - - - - -15]。最近代理FDA批准的用于治疗这种疾病包括multityrosine激酶抑制剂,pazopanib (Votrient)和DNA粘合剂,trabectedin (Yondelis) [16- - - - - -18]。这两种药物被证明提高总生存期(19,20.]。因此,需要更有效的治疗。
我们感兴趣的角色组蛋白乙酰化/脱乙酰作用发挥作为一个潜在的治疗策略的肉瘤通常与传统化疗药物不敏感。与hyperacetylated染色质转录活跃基因相关联,而转录沉默基因与hypoacetylated染色质(21,22]。染色质乙酰化作用是由酶的相反的两个家庭的影响:组蛋白乙酰转移酶(帽子)和组蛋白去乙酰酶抑制剂(hdac)。帽子,作为转录辅活化因子,催化乙酰基的赖氨酸残基的氨基N终端核心组蛋白尾巴的。相反,hdac转录辅阻遏物,除去乙酰基组蛋白的乙酰化赖氨酸(23]。放松管制的HDAC活动会导致恶性疾病在人类24]。
小分子hdac抑制剂已成为治疗类的分子具有抗癌潜力(25,26]。抗癌活性HDACi是由调节异常在肿瘤细胞基因表达在转录水平。这些基因表达的变化导致抑制增殖、诱导凋亡,和/或细胞分化的癌细胞在体外和在活的有机体内。组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDACi)演示了肉瘤临床活动模型(27- - - - - -36,有轶事肉瘤患者应对HDACi疗法(37]。最近有兴趣利用HDACi协同化疗治疗肉瘤(28,38- - - - - -46]。我们最近完成了第一阶段的研究与转移性肿瘤患者化疗(HDACi47]。
组蛋白脱乙酰酶抑制剂已被观察到增强癌细胞的凋亡诱导等化疗药物吉西他滨(43,48- - - - - -53]。口头Mocetinostat (MGCD0103)是一种具有生物可利用性的药物,具有显著的抗肿瘤活性在活的有机体内针对广泛的人类癌症类型和抗肿瘤活性达到临床可行的剂量(54- - - - - -56]。Mocetinostat与吉西他滨协同交互抑制癌细胞的生长在体外和在活的有机体内(54,56,57]。这些结果表明,组合方案HDAC抑制剂mocetinostat和吉西他滨可能是一种有价值的治疗策略扭转患者的药物抗性gemcitabine-resistant平滑肌肉瘤。
2。材料和方法
这项研究是一个开放的标签进行的多中心II期试验的一部分不仅(肉瘤研究通过协作联盟)孢子格兰特(U54CA168512)和注册在clinicaltrials.gov NLM标识符NCT02303262。综述了研究协议,并同意表格通过每一个参与机构的机构审查委员会。所有患者参与资格前筛查知情同意过程。病人组组成的成年患者被诊断为平滑肌肉瘤。所有患者在参与孢子的肉瘤卓越项目的学术中心,没有中央re-review病理学是必要的。这些患者曾证明疾病进展RECIST 1.1而接受吉西他滨或后六个月内完成课程使用gemcitabine-based疗程的化疗。没有限制数量的治疗前需要学习条目。
参与者确认合格后参加的研究中,每个收到70毫克mocetinostat (Mirati提供的疗法,Inc .)三天每天每周与吉西他滨相结合,在1000毫克/米210毫克/米的速度2/分钟(58- - - - - -60在天5和12每21天的周期。mocetinostat的剂量为90毫克剂量升级周期开始两个如果没有三年级或四个临床显著的毒性或任何新的观察心包积液在第一次循环。
因为心包不良事件报告与mocetinostat治疗,参与者进行了心电图检查在天,5和12的第一周期,和心脏超声检查,一天12个周期的1和2,在每个后续的治疗周期。
研究参与者接受了CT成像的胸部,腹部和骨盆前开始循环,然后每两个周期,直到疾病进展;此时,他们从研究治疗。
所有患者(包括那些早期停用)随访不良事件从招生到研究从研究至少30天后删除或者直到死亡。从研究的参与者接受不良事件之后,直到决议或稳定的不良事件。
2.1。统计设计
本研究设计为两级二期临床试验。分析计划执行后20例登记(完成阶段I)来确定一个额外的20名患者(第二阶段)应登记。这项研究的主要目标是确定肿瘤对治疗的反应率mocetinostat和吉西他滨。对治疗的反应被CT或MRI评估使用RECIST 1.1标准。反应率(CR或公关)计算实现响应随着病人数量的被评估的患者数量除以响应。95%可信区间(CI)基于二项分布计算。kaplan meier估计量被用来总结无进展生存(PFS)。
我们会考虑与mocetinostat和吉西他滨联合治疗,值得进一步评估如果真正的反应率> 20%,零假设是< 5%的回应率将会看到一个无效的治疗。假设成功二项分布的数量,这个研究有一个片面的α为0.05和0.92的幂检测真正的临床受益率至少20%和5%或更少的零假设。这翻译决策规则,第二阶段的患者将应计如果一个或多个响应(CR或公关)前20名患者。治疗方案会被宣布值得进一步研究如果5个或5个以上的有40名患者反应。
所有患者开始治疗被认为是可评价的不良事件分析。每个不良事件被记录的最高等级为每个病人和频率表为每个不良事件观察生成。
3所示。结果
共20例(与之前gemcitabine-containing治疗后肿瘤生长)为横跨5个参与网站在第一阶段。有18例可评价的放射反应。8这些患者子宫平滑肌肉瘤。两名患者退出之前同意被评估的反应。撤军的原因进一步开展临终关怀,避免不良事件的患者经历。
表1显示患者基线人口统计学和其他特征。平均年龄为57.5岁(范围:39 - 71岁)。所有病人转移性肉瘤当时登记的审判和先前gemcitabine-containing疗法治疗。
所有患者接受至少一个剂量的mocetinostat和可评价的不良事件。不良事件的总结(AEs),不管治疗归因,在桌子上2。总的来说,18例(90%)患者经历了三年级或四个AE: 11(55%)患者经历了nonhematological和14(70%)经历了血液三四年级AEs。最常见的AEs是疲劳、血小板减少、贫血、中性粒细胞减少。没有观察到进一步的死亡。六个病人跟踪少量心包积液。一个病人有一个小心包积液,二年级。一个病人经历了三年级心包不良事件。这是一个46岁的女人后住院三年级心包积液在心脏超声在周期,12天。这导致心包炎、早期心脏填塞和胸腔积液。总结重要的心脏超声结果表3。
18参与者可评价的放射反应,有一个公关(在子宫平滑肌肉瘤患者),五PD(两个子宫平滑肌肉瘤,两个在腹膜与平滑肌肉瘤,和一个在腹膜后腔),和12 SD(五个患者子宫平滑肌肉瘤,两人肾平滑肌肉瘤,与他人和5)最佳响应(图1),有两个参与者完成五个周期以上。无进展生存中值为两个月(95%置信区间CI: 1.5 - 3.1)(图2)。一位参与者的公关经验,她的目标病变是一个肺结节。当需要的研究postdrug活检是未遂,她经历了一个临床显著肺出血需要ICU的支持。虽然她最终从这一事件中恢复过来,另一个肺活检并不是试图出于安全考虑。因此,病理评价确认转移和评估药效学参数是不可能的。鉴于这种不确定性和有限的临床效益,如果有的话,这个病人被观察到,不仅Mirati疗法,inc .)确定适度的反应率观察到临时分析没有进一步证明入学,和研究第一阶段完成后停止。
4所示。讨论
大量临床试验来确定执行HDAC抑制剂的临床活动在实体肿瘤患者。尽管HDAC抑制剂显示成功预防移植物抗宿主病(GVHD) [61年)和治疗患者t细胞淋巴瘤(62年和多发性骨髓瘤63年,64年];到目前为止,还没有研究显示显著受益实体肿瘤患者(65年,66年]。我们试图探索潜在的HDAC抑制逆转药物抗性基于有前景的结果中看到的平滑肌肉瘤动物模型。我们选择mocetinostat作为我们的模型HDAC抑制剂与吉西他滨(因为之前的临床前研究表明,协同52)以在体外生长抑制和凋亡PANC1和BxPC3胰腺癌细胞。在I / II期研究mocetinostat和吉西他滨耐火实体肿瘤患者(67年),mocetinostat的最大耐受剂量90毫克剂量,每周三个剂量,当服用1000毫克/ m2吉西他滨,每周三个星期每28天周期。dlt包括疲劳、腹痛、深静脉血栓形成,腹泻,恶心,精神状态改变,血小板减少症和呕吐。这项研究的第二阶段部分集中在胰腺癌患者。
这一剂量和进度管理为我们当前的研究被修改之前进行I / II期研究。吉西他滨的时间管理是修改为5至12天,以确保患者初始剂量足够mocetinostat允许并发药物接触肿瘤细胞。先前发表的研究管理吉西他滨在每个星期的第一天。鉴于吉西他滨的短半衰期,这就不会允许延长coexposure的肿瘤细胞同时代理。此外,早前的研究报告指出,81%的病人经历过3级或更大的治疗相关的不良事件。因此,在设计当前的研究中,我们选择从低剂量开始mocetinostat在70毫克为前一个周期来评估耐受性推进MTD / RP2D剂量90毫克报道之前的研究。
显示添加的相对利益mocetinostat吉西他滨治疗需要一个大型的随机临床试验,在后勤方面最具挑战性的肉瘤。因此,我们开始我们的研究集中在选定的病人已经证明药物抗性吉西他滨。在这样一群病人,即使少量的肿瘤对治疗的反应将是一个重要的证据原则mocetinostat可以逆转药物抗性零假设是没有反应会看到如果mocetinostat是一个不活跃的药物。这允许我们测试一个相对不起眼的队列的概念验证提供mocetinostat反向吉西他滨化疗。
我们只招收转移平滑肌肉瘤患者进展与吉西他滨治疗期间或在六个月内完成与吉西他滨治疗。我们观察到的不良事件主要是使用mocetinostat预期和前临床试验中观察到。心包节约,例如,435年的19例(4.3%)患者先前收到mocetinostat在此之前的研究。基于这一发现,我们将频繁的心脏超声监测执行筛选,在周期,每周期的研究。当前的研究观察6例临床跟踪最小和无关紧要的心包积液,1例的2级心包积液(表中列出3),一次重要的三年级导致心包炎心包积液和心脏填塞(表中列出3)。
总的来说,在受试者转移性疾病,会普遍致命的,除非可以被识别的有效的治疗方法,我们发现mocetinostat和吉西他滨相对良好的耐受性。然而,参与者的平均无进展生存是短,我们没有观察到显著的响应率由RECIST决定。
5。结论
尽管我们表明mocetinostat可以安全地结合吉西他滨在这项研究中,我们的研究没有证明mocetinostat可以扭转患者的药物抗性先前建立gemcitabine-resistant平滑肌肉瘤。然而,我们只研究转移平滑肌肉瘤患者先前gemcitabine-containing化疗方案的进展。作为chemoresistant肿瘤患者选择的特点,我们的研究观察不否定HDAC抑制剂的潜在作用的协同机制在化疗的病人或其他实体肿瘤患者。一些轻微的反应被认为在这项研究中,还需要更多的研究,以更好地定义HDAC抑制剂肉瘤患者的作用。
数据可用性
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的利益冲突
Ballman博士报告赠款不仅在行为研究的基础。NCI的白菜报告奖助金博士期间研究的开展,为EMD Serrono支付顾问,福岛第一核电站,但安进公司,拜耳。s . Patel博士报告赠款和詹森的个人费用,从卫材赠款和个人费用,从Morphotek赠款和个人费用,从EMD-Serono个人费用,从CytRx个人费用,个人费用从拜耳,礼来公司的个人费用,从Epizyme个人费用,从诺华公司和个人费用,在提交工作。丘格报告授予博士和其他Epizyme公司,其他EMD Serano,从AADi赠款,资助来自诺华,从莉莉赠款,资助从Medivation,辉瑞公司资助从Morphotek Mabvax赠款,在提交工作。
确认
这项研究受到了基金和供应的mocetinostat Mirati疗法,Inc .研究也支持了国家癌症研究所资助的美国国立卫生研究院”不仅孢子Grant”奖U54CA168512数量。