高剂量异环磷酰胺化疗在一系列黏液样脂肪肉瘤患者中的应用

抽象的

背景．报告在米兰米兰米兰（米兰）米兰，意大利米兰Irctutto Nazionale Dei tumori影响的肌瘤脂肪糖瘤影响的高剂量延长输注Ifosfamide（HDIFX）化疗的活动。患者和方法．回顾性地审查了用HDIFX治疗的患有HDIFX（14g / sqm，I.v.，每28天延长14天的14天）作为单一代理人治疗的肌瘤脂肪瘤的患者。所有病理学诊断都被综述和分子证实。响应是通过再循环评估的，并通过Kaplan-Meier方法计算生存函数。结果．11例晚期黏液样脂肪肉瘤患者接受HDIFX治疗(男性/女性= 9/2，中位年龄33岁，范围31-75)。其中，1/11在一线接受HDIFX, 5/11在二线，3/11在第三线，2/11在第四线，中位数为3(范围2-7)。没有观察到RECIST的客观反应。总体中位无进展生存期为1.9个月。中位总生存期为37个月。中位随访115个月，1例患者存活。结论．在这一系列受晚期黏液样脂肪肉瘤影响的患者中，HDIFX化疗基本上无效。

1.介绍

脂肪肉瘤是软组织肉瘤中最常见的组织学亚型。具体来说，黏液样/圆形细胞脂肪肉瘤是三种脂肪肉瘤亚型中的第二种，占脂肪肉瘤病例的30%。粘液样/圆形细胞脂肪肉瘤通常发生在身体的任何部位，主要发生在下肢[1- - - - - -4］．

通过检测特征性的染色体复发易位，即t(12;16)(问题;p11)，导致FUS-CHOP/DDIT3异常融合基因[5］．根据WHO最新的分类，黏液样脂肪肉瘤在形态学上可分为高分级和低分级[3.］．局部疾病的标准治疗方法是单独手术或与放射治疗相结合，而医疗治疗可在某些个案中提供，在晚期情况下往往是主要的选择[6- - - - - -9］．与其他软组织肉瘤相比，粘液样脂肪肉瘤对化疗特别敏感[8- - - - - -10，特别是蒽环类药物联合用药和曲贝替丁。在整个晚期软组织肉瘤组中，一线联合蒽环类和异环磷酰胺治疗的有效率约为20-40%。在粘液样脂肪肉瘤中增加到65% [8，11，12］．另一方面，粘液样脂肪肉瘤对小梁肽的预期应答率为50% [13- - - - - -18，其作用机制明显具有特异性，因为这暗示了药物对融合转录本与靶基因结合的作用[16- - - - - -18］．最近，另一种海洋衍生药物eribulin被证明对转移性脂肪细胞性肉瘤有效，显著提高了总生存率，从而获得FDA和EMA的批准[19- - - - - -21］．然而，它在肌瘤脂质瘤中的活性仍然没有定义与亲属和良好分化的/去脱脂脂质脂肪瘤相比。没有常用用于治疗先进软组织肉瘤（例如，吉西他滨，乳尿嘧啶和Pazopanib）的其他药剂已经证明在麦茸腺脂肪瘤中活跃[2］．

众所周知，高剂量延长输注IFOSFAMIDE（HDIFX）在软组织肉瘤患者中是活性的，即使在先前用标准剂量IFOSFAMIDE治疗的那些[2，22- - - - - -24］．在去脱脂脂质瘤中证明了特殊的活性，特别是具有高恶性级组分[10］．相比之下，迄今没有关于大剂量异环磷酰胺在黏液样脂肪肉瘤中的活性的数据报道，也没有针对该药物在该疾病中的前瞻性和回顾性研究。

本回顾性分析的目的是回顾所有在我所接受大剂量延长输注异环磷酰胺治疗的晚期黏液样脂肪肉瘤患者。

2.材料和方法

所有在2002年5月至2017年4月期间在意大利米兰国家癌症研究基金会(Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori)连续接受HDIFX化疗的晚期黏液样脂肪肉瘤患者进行回顾性鉴定。所有病例的病理诊断均由病理专家按照最新的标准进行集中审查。收集有关临床和组织病理学特征、分期、手术和全身治疗以及生存的资料。在一个机构的数据库中回顾和收集临床记录并进行描述性分析。

高剂量异环磷酰胺是作为单个代理管理,每日剂量的1克/平方米(总剂量每周期14克/平方米),作为一个14天连续注入相同剂量的MESNA每4周,通过外部便携式输液设备(弹性泵)提供7天输液,所以2泵被用于每个周期。第14天停止输注，不添加MESNA。没有额外的水合作用的预期，只推荐口服水合1.5 L/天。当需要时，止吐预防以口服昂丹西酮、地塞米松或胃复安为基础。未给予粒细胞生长因子。治疗持续到疾病进展、严重不良事件、医疗决定或患者拒绝。回顾化疗耐受性和不良反应的资料。

治疗随访调查包括全身计算机断层扫描(CT)、磁共振(MRI)或基线原发部位的CT，然后通常在前两个疗程化疗后重复进行，然后每2-3个月进行一次。实体瘤反应评价标准(RECIST)用于评估化疗反应[25］．

该回顾性分析由制度伦理委员会批准。

２.１.统计分析

Kaplan-Meier法估算无进展生存期(PFS)和总生存期(OS) [26］．根据RECIST，无进展生存死亡和进展性疾病被认为是失败，任何原因导致的死亡都是OS失败。在最后一次接触时，对活着的病人进行了审查。

3.结果

在研究期间，我们确定了11例使用HDIFX治疗的晚期黏液样脂肪肉瘤患者。

患者特征总结见表1．男性患者普遍(男性/女性9/2);治疗时的中位年龄为33岁(范围31-75岁)。每个患者异环磷酰胺循环的中位数为3个(范围2-7)。其中，1/11在一线接收HDIFX, 5/11在二线，3/11在三线，2/11在四线。

所有患者均先前已在佐剂或先进设置中用蒽环晶素±IFOSCAMIDE治疗。其中，7/11名患者用Epirubicin Plus Ifosfamide在佐剂设置中处理，4/11作为先进疾病的一线治疗，具有1/4完全反应（Cr），2/4的部分反应（PR），和1/4用于稳定疾病（SD）。在后者中，中位进展生存率为16.5个月（范围6-21），唯一的患者患有SD的患者体验到1年短的PFS。3/11患者也用捕获的预处理进行预处理，2 PR和1 SD。启动HDIFX时，所有患者均有转移性疾病，其中包括2位点的中位数（范围：1-3）;其中，肺是最常见的涉及部位（8/11,73％），其次是腹腔（7/11,64％），骨骼（1/11,9％）和软组织（1/11,9％）。另外还有四名患者（36％），此外，局部复发。

所有接受HDIFX治疗的患者均可评估疗效。最佳反应是7/11 PD(36%)和4/11 SD(14%)，无PR或CR(图)1)．所有病例均因病情进展而停止治疗。无发热性中性粒细胞减少和肾功能衰竭，无中毒性死亡或任何其他意外严重不良事件。

中位随访115个月后，OS为37个月(图)2)，其中10例死亡，1例存活。中位无进展生存时间为1.9个月(图3.)．

4。讨论

在这个小的回顾性病例系列中，11例进展性晚期黏液样脂肪肉瘤患者接受了14年的化疗，对持续输注高剂量异环磷酰胺无反应。中位PFS为1.9个月，中位OS为37个月。

一线异环磷酰胺联合蒽环类药物在成人晚期软组织肉瘤，包括脂肪肉瘤的临床活性[11，12］．在组织学驱动的方法之后，即使在先前用标准剂量IFOSCAMIDAINE治疗的患者中，也可以用作单个试剂的高剂量IFOSFAMIDE作为单一试剂。

已知HDIFX在去分化脂肪肉瘤和其他组织类型中具有活性[2，10，22- - - - - -24，27］．在我们的系列研究中，所有患者对蒽环类药物±异环磷酰胺作为一线治疗均有反应。这些数据与黏液样/圆形细胞脂肪肉瘤对细胞毒化疗高敏感性的研究一致[8- - - - - -10］．与HDIFX在黏液样脂肪肉瘤中明显缺乏活性相比，这是惊人的。有趣的是，目前还没有研究比较蒽环类药物加异环磷酰胺与单用蒽环类药物在黏液样脂肪肉瘤中的活性。在此基础上，尚不清楚异环磷酰胺与蒽环类药物作为单一药物一线治疗黏液样脂肪肉瘤的程度。在我们的系列研究中，HDIFX没有显示出任何抗肿瘤活性，这一事实引起了人们对其在黏液样脂肪肉瘤中的疗效的怀疑。显然，本研究中包括的所有患者都进行过阿霉素加异环磷酰胺的预处理，我们不能排除这是对该药物的获得性耐药性。然而，异环磷酰胺的抗肿瘤作用也可能在一线得到更好的前瞻性评价。

5.结论

这是一个回顾性分析;患者数量有限，数据为14年跨度。然而，很难推断与这一亚组患者相关的证据，更不用说缺乏发表的关于HDIFX选择性用于黏液样脂肪肉瘤的回顾性和前瞻性研究。因此，我们相信这个系列可能会激发更多病例的收集。不幸的是，即使粘液样脂肪肉瘤在软组织肉瘤中被认为是化学敏感的，目前在这个亚型中只有蒽环类药物和小梁肽是活性药物。我们肯定需要新的医疗手段。

披露

本研究没有收到公众，商业或非营业部门的资金机构的任何特定补助金。

利益冲突

作者声明这篇文章的发表没有利益冲突。

参考文献

1. C. A. Stiller, A. Trama, D. Serraino等人，“欧洲肉瘤的描述性流行病学:来自rare recare项目的报告，”欧洲癌症杂志，第49卷，第49期。3，第684-695页，2013。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
2. M. Saponara，S. Stacchiotti和A. Gronchi，“脂质瘤的药理疗法”，临床药理学专家综述，第10卷，第5期。4, pp. 361-377, 2017。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
3. c.d.m. Fletcher, j.a. Bridge, p.c.w. Hogendoorn等，WHO对软组织和骨肿瘤的分类，国际癌症研究机构出版社，法国里昂，2013年。
4. M. Fiore, F. Grosso, S. Lo Vullo等，“黏液样/圆形细胞和多形性脂肪肉瘤:在单一机构治疗的一系列患者的预后因素和生存率，”癌症，卷。109，没有。12，PP。2522-2531,2007。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
5. C. R. Antonescu, S. J. Tschernyavsky, R. Decuseara等，“黏液样脂肪肉瘤中P53状态、TLS-CHOP融合转录本结构和组织学分级对预后的影响:对82例病例的分子和临床病理研究，”临床癌症研究，第7卷，第5期12，第3977-3987页，2001。查看在：谷歌学术搜索
6. ESMO/欧洲肉瘤网络工作组，“软组织和内脏肉瘤:ESMO诊断、治疗和随访临床实践指南”，肿瘤学史， vol. 25, supplement 3, pp. iii102-iii112, 2014。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
7. G. Pitson，P. Robinson，D.Wilke等，“辐射反应：肌瘤脂质瘤的额外独特签名，”国际放射肿瘤学生物学物理杂志，卷。60，否。2，pp。522-526,2004。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
8. R. L. Jones, C. Fisher, O. Al-Muderis和I. R. Judson，“脂肪肉瘤亚型对化疗的不同敏感性”，欧洲癌症杂志号，第41卷。18，第28 - 28页，2005。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
9. F. Grosso, R. L. Jones, G. D. Demetri等，“trabectedin (ecteinascidin-743)对晚期预治疗的黏液样脂肪肉瘤的疗效:一项回顾性研究，”柳叶刀肿瘤学，第8卷，第2期7, pp. 595-602, 2007。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
10. R. Sanfilippo, R. Bertulli, A. Marrari等，“高剂量持续输注异环磷酰胺治疗晚期高分化/去分化脂肪肉瘤”，临床肿瘤研究，第4卷，第4期。1，第16页，2014。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
11. I. Judson, J. Verweij, H. Gelderblom等，“阿霉素单用与强化阿霉素加异环磷酰胺一线治疗晚期或转移性软组织肉瘤:一项随机对照3期试验，”柳叶刀肿瘤学，第15卷，第5期。4, pp. 415-423, 2014。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
12. R. Ratan和S. R. Patel，“软组织肉瘤的化疗”，癌症第122卷19，第2952-2960页，2016。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
13. F. Grosso, R. Sanfilippo, E. Virdis等，“Trabectedin在黏液样脂肪肉瘤(MLS)中的作用:单机构系列的长期分析，”肿瘤学史，第20卷，第2期。8，第1439-1444页，2009。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
14. G. Germano, R. Frapolli, M. Simone等，“小梁糖素对人黏液样脂肪肉瘤细胞的抗肿瘤和抗炎作用”，癌症研究，第70卷，第2期6, pp. 2235-2244, 2010。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
15. E. Charytonowicz，M.Terry，K.Coakley等，“PPARγ.激动剂增强ET-743 -诱导的黏液样圆形细胞脂肪肉瘤转基因小鼠模型的成脂分化。临床研究杂志第122卷3，pp。886-898,2012。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
16. R. Dossi, R. Frapolli, S. Di Giandomenico等，“trabectedin在黏液性脂肪肉瘤中的抗血管生成活性:宿主TIMP-1和TIMP-2和肿瘤血栓反应蛋白-1的参与，”国际癌症杂志第136期3, pp. 721-729, 2015。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
17. C. Forni，M.Minuzzo，E.Virdis等，“virdise et al。”（et-743）促进麦茸腺脂肪瘤肿瘤中的分化，“分子癌治疗方法，第8卷，第2期2，第449-457页，2009。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
18. S. Di Giandomenico, R. Frapolli, E. Bello等，“小梁蛋白在黏液样脂肪肉瘤中的作用模式，”致癌基因第33卷第3期44, pp. 5201-5210, 2014。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
19. P. Schöffski, I. L. Ray-Coquard, A. Cioffi等人，“欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)软组织和骨肉瘤组(STBSG)。甲磺酸eribulin mesylate在软组织肉瘤患者中的活性:四种独立组织学亚型的2期研究柳叶刀肿瘤学，第12卷，第2期11, pp. 1045-1052, 2011。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
20. P. Schöffski, S. Chawla, R. G. Maki等，“在既往治疗的晚期脂肪肉瘤或平滑肌肉瘤患者中，eri丙种球蛋白与达卡巴嗪:一项随机、开放标签、多中心3期试验，”《柳叶刀》第387卷第1期10028, pp. 1629-1637, 2016。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
21. S. P. Chawla, P. Schöffski, G. Grignani et al., “Subtype-specific activity in liposarcoma (LPS) patients (pts) from a phase 3, open-label, randomized study of eribulin (ERI) versus dacarbazine (DTIC) in patients with advanced LPS and leiomyosarcoma (LMS),”临床肿瘤学杂志第34卷第3期suppl_6, 2016年。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
22. A. Le Cesne, E. Antoine, M. Spielmann等人，“高剂量异环磷酰胺:在晚期软组织肉瘤中规避对标准剂量异环磷酰胺的耐药性，”临床肿瘤学杂志，第13卷，第2期7，页1600-1608,1995。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
23. S. R. Patel, S. Vadhan-Raj, N. Papadopolous等，“高剂量异环磷酰胺在骨和软组织肉瘤:II期和初步研究的结果:sose反应和时间表依赖，”临床肿瘤学杂志，第15卷，第5期。6，PP。2378-2384,1997。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
24. R. Palumbo, S. Palmeri, M. Antimi等，“持续输注高剂量异环磷酰胺用于晚期和/或转移性预处理软组织肉瘤的II期研究，”肿瘤学史，第8卷，第2期11，PP。1159-1162，1997。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
25. P. Therasse, S. G. Arbuck, E. A. Eisenhauer等人，“评估实体肿瘤治疗反应的新指南。欧洲癌症研究和治疗组织、美国国家癌症研究所、加拿大国家癌症研究所，”国家癌症研究所杂志，第92卷，第2期3，页205 - 21.6,2000。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
26. 卡普兰和迈耶，《来自不完全观测的非参数估计》，美国统计协会杂志1958年，第53卷，第457-481页。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索|MathSciNet
27. G. Rosen，C. Forscher，S.Lowenbraun等，“滑膜肉瘤。转移到高剂量Ifosfamide的均匀反应，“癌症，卷。73，没有。10，pp。2506-2511,994。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权所有©2017 victoria Colia et al。这是一篇发布在知识共享署名许可协议，允许在任何媒介上不受限制地使用、传播和复制，但必须正确引用原作。