随机、安慰剂对照、双盲试验研究的D-Cycloserine慢性中风

文摘

中风是死亡和残疾的主要原因在美国。多达60%的患者没有完全恢复,尽管强化物理疗法治疗。n -甲基- d受体(NMDA-R)已被证明在突触可塑性发挥作用时激活。D-Cycloserine促进NMDA受体功能与空置的甘氨酸受体网站。这些受体参与学习和记忆。我们假设D-cycloserine,结合机器人理疗(RAP),将导致更大的收益与安慰剂比较+说唱中风幸存者。参与者()随机D-cycloserine +说唱或安慰剂+说唱。功能、认知和生活质量的措施被用来评估复苏。有显著改善影响手的握力两组从基线到3周内(95%置信区间意味着改变,3.95±2.96,4.90±3.56 N D-cycloserine和5.72±3.98,8.44±4.90 N的控制)。SIS情绪域显示改善两组(95%置信区间意味着改变,D-cycloserine 72.6±16.3, 82.9±10.9, 82.9±13.5, 90.3±9.9为控制)。这项初步研究并没有提供证据表明D-cycloserine可以提供更大的收获在学习与安慰剂比较中风的幸存者。

1。介绍

每年估计有750000美国人患中风,导致估计成本与护理有关的约568亿美元(1]。中风是一种严重的长期残疾的主要原因,中风的长期效应影响估计有640万美国人(2]。此外,50 - 60%的中风幸存者表现出一定程度的运动损伤,需要至少部分协助活动的日常生活3,4]。卒中后最常见的障碍,限制功能状态是上肢运动功能障碍,特别是手功能(5和步态6]。中风患者残疾的负担将增加在未来几十年扩张的老年人口的比例7]。尽管中风病死率下降,中风发病率没有,导致越来越多的中风幸存者。

缺血性损伤后运动的大脑区域,患者出现不同程度的自然回复(8,9),这增加了出现以来干预实现在卒中后的急性期里:值得注意的是,使用组织纤溶酶原激活物(TPA)溶解血凝块。那些中风幸存者不自发恢复,50%以上会经历电动机赤字(10]。最常见的和持久的损伤后中风是手臂和手的损失函数,往往是花了大量的时间和资源恢复上肢运动(5]。复苏往往需要几个月,而不是总是有效8,11,12]。

有关复苏影响上肢的运动机能可以在多达60%的中风幸存者不完整,尽管强化康复项目(13]。当前激烈的物理治疗标准(PT)通常由neurofacilitation技术和/或特定于任务的训练(14]。实现强化物理疗法,如导致运动疗法(测量),带来了各种各样的后勤挑战,因为它需要大量的时间的设置和管理治疗在有时间限制的环境中(3]。神经病治疗方法还涉及广泛的人力资源的使用提供数小时的治疗,可能遭受缺乏忠诚治疗师之间由于治疗技术的变化(3,4,15]。劳动密集型和昂贵的治疗方法是至关重要的壁垒,实现最佳的功能性结果与运动能力损伤中风幸存者。

有一个伟大的需要找到新的方法来提高上肢康复治疗中风后患者的有效性。n -甲基- d受体的激活(NMDA-R)是重要的诱发各种形式的突触可塑性(16]。D-Cycloserine是抗生素药物对慢性肺结核治疗。应用D-cycloserine可以提高一定的塑性模型,包括长期势差现象(17,最近调查作为一个增加治疗心理治疗过程(18]。这些改进可能发生因为D-cycloserine促进NMDA受体功能通过绑定和空置的甘氨酸受体网站,也许通过选择性提高的活动NMDA-R [19,20.),这是极度参与学习和记忆。

因此,NMDA受体功能的推广管理D-cycloserine在100毫克可能调节NMDA受体活性,建议改善阿尔茨海默氏症患者的认知(21,22]。与安慰剂相比,50毫克的D-cycloserine可以提高治疗学习从暴露焦虑性障碍患者的认知行为疗法18]。

两个研究测试D-cycloserine佐剂来恢复中风相关的障碍。樱桃等。23)没有发现显著差异在电动机性能稳定平台平衡任务(拉斐特仪器、模型16030 l)或一个模拟喂养任务(24D-cycloserine),当一个单剂量(250毫克)与安慰剂(250毫克)的一个训练日。Nadeau et al。25)指出,50毫克D-cycloserine结合导致运动疗法会增加学习,因为它通过NMDA-glutamate电压门控/钙/钙流入渠道的潜力,这是学习的关键。D-cycloserine治疗未能产生更大的学习和保持与安慰剂相比。

一个有前途的方法来改善上肢运动功能利用重复性任务实践(RTP)和行为塑造和约束影响较小的肢体,称为设计导致运动疗法(26]。测量出两个基本的限制是必要的时间交付并监督培训和影响较小的过度时间肢体必须受到限制。RTP,测量出的背景下,似乎能有效改善中风患者的上肢运动功能(26]。替代方法,比如机器人理疗(RAP),也被调查交付方法改善上肢运动功能使用重复性任务练习。最近的证据表明,改善上肢运动功能、日常任务绩效,和生活质量在机器人物理治疗方案(27]。

在进行运动技能(认知中起着重要作用28];然而,认知在治疗物理治疗的作用尚不清楚。运动学习涉及超过存储感觉和运动信息,产生运动的结果。技能学习的高度认知,认知过程,促进运动必须练习。D-Cycloserine已被证明对程序产生影响学习过程(29日]。程序性动作学习通常需要获得新颖的运动模式,这也是主要目的在卒中后康复运动赤字。缺乏程序性动作学习可能因此导致慢性卒中后运动功能的不完全恢复阶段。

本试验研究的目的是(1)评估的安全性和耐受性D-cycloserine +说唱/三周的研究参与中风幸存者和(2)评估是否D-cycloserine +说唱提高握力,盒子和块测试(《)性能,日常机器加权分数,与健康相关的生活质量(HRQL)分数,与安慰剂相比+说唱/三周的研究参与中风的幸存者。

2。方法和材料

2.1。主题和研究概述

14个参与者(3男性;55.8±13.1岁;卒中后时间391.2±252.1天)慢性缺血性中风(大于3个月)被选中参加这个双盲、随机对照试验。

主要入口准则是一个单边缺血性中风前3到48个月的研究中,年龄18到95年,至少有10°活动手腕的扩展,至少10°的拇指绑架/扩展,和至少10°的扩展在至少两个额外的数字(30.]。潜在的参与者排除如果他们得分低于24 Minimental状态检查(MMSE) [31日)或者physician-determined主要医疗问题可能干扰参与。额外的排除标准以前临床记录中风;过度的疼痛在任何关节局部麻痹的肢体;大幅降低警觉性,语言接待,或关注;怀孕或哺乳期;先进的系统性疾病;同时共存的主要神经或精神疾病;直立性低血压;并发使用药物已知干扰D-cycloserine的行动;并发登记在另一个中风恢复调查; or any contraindication to D-cycloserine. The choice of restricting the time frame of stroke to at least 3 months after stroke was intended to ensure that acute stroke medical issues would have stabilized. The choice of no more than 48 months after stroke was intended to minimize the variance introduced by late poststroke changes, for example, contractures and psychosocial decline.

获得知情同意后,确定资格和合格的受试者随机1:1时尚D-cycloserine或安慰剂双盲的方式。电脑随机安排与信封连接生成主题识别治疗手臂作业提供选取药剂师。患者接受药物或安慰剂治疗前两个(周一和周三)三个每周治疗了3个星期,所有治疗期间与伴随的说唱会话(图1)。评估进行基线(天0)和后续(30天)。机器人装置记录结果在九个训练被用来评估运动的结果。当地的机构审查委员会批准的所有程序。

2.2。治疗干预

D-Cycloserine是FDA批准的药物不需要滴定。罕见的副作用在慢性病人剂量计划(通常是慢性疾病和肺结核)包括嗜睡、头痛、困惑、震颤、眩晕,记忆困难,感觉异常、癫痫32]。有六个访问在100毫克剂量的安慰剂或D-cycloserine分发。剂量口服,每周两次(周一和周三)在整个研究(图1)。研究设计包括每周一个会话(星期五)的药物没有分发。病人接受两剂D-cycloserine每周(或安慰剂),减少机会急速免疫法(即。对药物反应,速降后几剂)。此外,最近D-cycloserine心理疗法试验观察了快速within-training改进比接受安慰剂(18];因此,我们预计,当前的给药方案允许任何within-training改进周五被捕获的说唱会话没有药物。

说唱提供每天两个小时(共9天),总共18个小时分布在连续三周。使用一个标准的RAP协议在人们使用HandMentor Pro (KMI Inc .,坦佩,AZ 85282)。每个座谈会开始20分钟后吞下药丸,专注于手腕/手臂疗法。志愿者们被鼓励在家里锻炼,但没有正式的疗程结束程序规定。

电机控制机械装置使用computer-game-like培训+ 1痉挛状态减少计划。狼的研究等。33)包含一个完整描述的HandMentor Pro包括系统和空气肌肉组装,程序/训练选项,性能表,和日常游戏活动图(请参阅图2狼et al。33])。培训计划的目的是增加运动活跃的范围(AROM)的手腕和手指弯曲和扩展和改善这些行为的准确性。使用的两个主要培训项目是气球和thera-pong。气球游戏的目标是一个气球飞越大海,同时避免障碍。thera-pong游戏的目标是打败对手在一个模拟的乒乓球比赛,获得更高的分数。志愿者使用受影响的手腕控制一个游戏内桨(或气球)通过移动垂直在左边的屏幕和计算机控制的竞争对手。

2.3。行为测试

双边上肢运动功能定量评估使用盒子和块测试和测力法。影响和影响双方测试允许进行比较。持续关注评估使用测试的快速视觉信息处理(RVIP) [34,35]。信息处理速度和情景记忆和工作记忆测量使用显示增强测试脑震荡和轻度创伤性脑损伤(mTBI)系统(检测系统,Zenda LLC,亚特兰大,乔治亚州)。健康相关的生活质量由8个分量表和整体评估中风恢复评级的中风影响规模(SIS) 3.0版(36]。功能结果措施和基于计算机的措施进行基线(0)天之前治疗和再一次随访(30天)。

2.3.1。上肢运动功能

主要结果测量用来评估发动机性能的变化包括盒子和块测试(37使用手测功器)和握柄的力量。盒子和块测试被选中,是因为它涉及灵巧操作的对象和自愿的运动控制,已被证明能够改善上肢恢复中风后(38]。握的力量已被证明与临床改善复苏的分数39]。使用整个手握柄强度评估和定义为3试验的平均使用校准Jamar测力计(Jamar测力计,Asimow工程有限公司、圣莫尼卡,CA),肘部弯曲到90°和前臂在一个中立的立场。

2.3.2。持续关注和短期记忆

参与者有快速的视觉信息处理任务(RVIP) [34,35)这是一个性能测试持续7分钟期间参与者被要求监控连续的数字,在100位的速度每分钟指定数字的字符串(例如,3-5-7,连续顺序)。参与者应对目标字符串按电脑键盘上的空格键。任何两个序列相隔至少5,最多30位。正确检测目标字符串(“点击率”)可以在注册的最后数字序列或在随后的1800毫秒。正确的检测的平均延迟和委员会的数量错误(不属预定目标的假警报)也评估。正确检测和委员会错误转换为单一检测变量称为目标敏感(a ')40,41]。目标敏感目标刺激的知觉辨别力指数噪声(分数范围从0到1),而反应偏差表示倾向于反应无论目标是否存在(分数范围从−1 + 1)。反应时间也是衡量和定义为时间响应的实验目标。

2.3.3。认知功能

显示增强测试脑震荡和mTBI系统(检测)是用于评估认知功能。测试包括(1)复杂的关注,(2)分检,(3)选择性提醒记忆测试,和工作记忆(4)n - back试验(42]。

检测测试测量包括简单和复杂的总体精度和响应时间注意条件和n - back 1和2 n - back条件。选择性提醒测试,其中包括支安打,假警报的总数,以及反应时间直接和延迟回忆条件。一个测试的准确性是视为连续变量。

个别项目旨在回答两个“是”或“不”的回应。除了简单性和易用性对应试者来说,“是,否”响应识别验证,相当于被迫选择反应时检查识别内存(43]。性能得分是基于响应类型(正确、错误和丢失)和响应时间(100秒)。选择性提醒和n - back试验项目就提出了两秒钟的间隔。如果没有记录在2秒钟内响应,提出了下一项。分检和复杂的选择反应时间测试了3秒钟,如果记录在3秒内没有响应,提出了下一项。这种方法确保缩短电池,而具有挑战性的病人做出迅速的反应,从而评估潜在的信息处理速度慢作为一个指示器的认知困难。

2.3.4。HRQL

中风的影响规模(SIS), 3.0版本,包括59个项目组成8领域:强度、手功能,结合基本ADLs和工具性ADLs (ADL / IADL),流动性,记忆和思维,沟通、社会参与、情感和情绪调节。中风的总评复苏也包括在内。每个域都包含一个通用的描述问题的类型和声明的引用到一个特定的时间段(1、2或4周)。受访者在5点量表得分他们的表现(即。“没有力量”,“很多力量”;“从来没有”“的”)。邓肯et al。36]显示SIS是有效的,可靠的和敏感的改变,和其他调查也得出结论,姐姐有很好的心理属性(44]。4.5 - 17.8点变化域分数可能代表临床显著变化(45]。

2.3.5。抑郁症状

因为抑郁症是一个重要的影响中风幸存者的生活质量,流行病学研究中心抑郁(鉴定)规模也包括控制抑郁症状调查时手臂/ RTP和与健康有关的生活质量指标之间的关系。在鉴定规模,每一项评价等级从0到3;分数范围从0到60得分越高表明更多的抑郁症状。16分以上表明可能抑郁。

2.3.6。机器人加权分数

电机控制机械装置使用computer-game-like培训项目和一个痉挛状态减少计划。使用的两个主要培训项目是气球和thera-pong。对于每个周期的气球(见(1))或thera-pong(见(1 b)程序,机器人控制器每分钟生成一个加权分数。这个分数是使用大量生成测量,包括许多成功的飞行气球(或集会在乒乓球)完成后,航班的数量(或集会)未遂,整个周期的持续时间(32.29±2.36分钟)和整体得分。得分值计算数量的基础上(即可能的目标。,number of cycles assigned), number of goals achieved, start angle, and difficulty level. Higher levels indicate better performance:

2.4。统计分析

统计分析包括2-tailed参数和非参数方法。两个治疗组的基线特征评估使用的差异测试,特别关注统计评估II型错误的概率。改变成绩的计算是通过减去基线结果分数在星期3。连续变量被重复测量方差分析相比,紧随其后事后ANCOVA测试为了探讨基线性能影响整体复苏措施和基线性能与整体性能结果是否复苏的措施。显著的相互作用时间,集团将支持假设DCS促进学习。每日机械措施,缺失的数据被携带过去的测量值估算。如果数据丢失的措施在基线和随访,只能值被用于统计分析。所有分析与设置在最低级别的意义α使用SPSS统计Version 21.0 = 0.05(纽约阿蒙克的SPSS Inc ., 10504)。

2.4.1。样本大小

初步估计,改编自陈et al。46),预期一个基线,该剧得分为29.6±13.4块(平均数±标准差)和结束后,该剧得分35.6个盖帽的科目D-cycloserine +说唱组与服用安慰剂的那一+ 33块说唱团体,表明14个病人需要在每个研究手臂力量达到80%α= 0.05。数据表示为均值±SD,除非另有说明。14为每个研究的样本量的手臂不是可行的财政限制固有的初步研究;相反,7个志愿者参加每项研究的手臂。

2.4.2。问题运动功能、认知、和HRQL

运动机能(《和握柄强度),认知(a '和检测),和HRQL (SIS和鉴定进行了分析使用集团(D-cycloserine +说唱,安慰剂+说唱)时间(预处理和后处理)重复测量方差分析比较的平均变化随着时间的独立变量的两个治疗组。其次是单变量ANCOVA分析比较级之间的改善治疗组(D-cycloserine +说唱,安慰剂+说唱)跨越时间(预处理和后处理)基线性能作为协变量。纠正错误与多重比较,使用错误发现率值修正的方法。

部分埃塔的平方()效果统计(显示效果和误差方差的比例,即。,attributable to the effect) was obtained as part of the repeated measures ANOVA and ANCOVA analysis. For repeated measures ANOVA analysis, ≤0.10 is considered a small effect size, 0.25 is a moderate effect size, and ≥0.40 is a large effect size [47]。ANCOVA分析,≤0.01是一个小的影响大小,0.07是一个温和的效果,≥0.19是一个巨大的影响大小(47]。

的可能性是在一个集团(如成功)相对的可能性是在一个不同的组(例如,失败)捕获的优势比(或)统计。SIS的平均得分也分析使用一个2×2的优势比分析比较SIS类别的数量平均提高了两组之间的临床大量和崩溃的积极成果的个体数量(≥10改进)在所有科目和比较两组之间的值。或范围从0到。或> 1表明增加几率相对于参照群体。或< 1表明下降几率相对于参照群体。一般来说,≤2是小尺寸效应,3是一个温和的效果大小和≥4是一个巨大的影响大小(48]。x平方分布()测试是用来检查不同的分类变量。所有的x平方分布()值报告使用耶茨连续性方法更正。而是衡量之间的意义关联变量φ平方()值是衡量变量之间的关联程度。它可以解释为大小产生影响分析。一般来说,是一个小的影响大小,0.25是一个温和的效果,≥0.64是一个巨大的影响大小(47]。

2.4.3。机器人加权分数

每天机械的措施进行了分析使用嵌套的重复测量方差分析计划。ANCOVA用于后续二次探索性分析,更好地理解重要的治疗组和SIS手域之间的相互作用改变分数。测试发生在三周,每周嵌套在三个测试(两个药物周一和周三和周五没有图1)。

3所示。结果

3.1。主题和安全

共有124名患者筛选其中14(4人,10名妇女;4高加索,10个非裔美国人)登记。筛选失败的最常见原因是病人缺乏足够的手腕,拇指,或数字运动活跃的范围,是卒中后> 4年(),或拒绝参与()。的14个病人完成测试,一个参与者在安慰剂+说唱团体被排除在分析因为图基的箱线图分析示意图49确认她是局外人;13日后续分析参与者(3人,10名妇女;3高加索,10个非裔美国人)。

总的来说,在基线,受试者匹配整个2治疗组,尽管更多的女性比男性(表登记1)。D-cycloserine组包括所有的女人,而安慰剂组由3男3女()和握柄强度影响分数有显著降低(与安慰剂比较34.5±5.9,23.6±6.6)。卒中后的日子没有差异治疗组(),也没有MMSE ()和鉴定()成绩在基线。一个independent-samples以及显示基线SIS得分没有显著不同的两组之间的8 SIS类别,也为整体中风恢复(表1)。组没有差别在过去的病史;然而,3受试者指出健康状况(高血压、高胆固醇血症和/或糖尿病)没有药物上市。整体D-cycloserine +说唱的治疗方法是一般安全,耐受性良好。无严重不良事件发生。

3.2。行为的影响

重复测量方差分析(主题之间因素:治疗组(D-cycloserine +说唱,安慰剂+说唱);主体因素:时间内(预处理和后处理))显示时间的影响很大。平均问题电机性能检测时,显著提升握力被影响的手从基线到本周三,1.77±4.14牛顿,大37.1% (,,;表2(a))。影响手的握力变化在后续不显著。没有观察到显著变化,该剧的影响或影响。当平均认知措施在所有受试者相比,反应时间显著提升被认为从基线到星期3−425.81±450.30毫秒,34.1%的速度比在基线(,,;表2(a))。持续注意和工作记忆的变化分数不重要在随访。当平均HRQL措施比较,显著的成效,当时的SIS类别评估情绪和调节情绪从基线到星期3,8.97±11.12,增加了11.6% (,,;表2(a))。整体的变化剩余7 SIS类别和中风恢复没有显著(表2(a))。

重复测量方差分析还显示治疗组电机性能的一个重要主要影响握力(,,;表2(b))和大量的时间×治疗组交互HRQL SIS中风恢复域(,,;表2(c))。治疗组的没有显著的主效应,该剧的影响或影响观察。

探索基线性能对整体经济复苏的影响,单变量ANCOVA(主题之间因素:治疗组(D-cycloserine±说唱,安慰剂±说唱);协变量:基线性能)。集团的分析揭示了一个重要的主要效应对SIS的手功能域(,,;表3(a))。的平均变化影响手使用域(SIS)是更大的安慰剂+说唱(平均提高13.3±23.2,提高47.1%;,,、表3(一))与D-cycloserine +说唱(平均提高10.0±12.6,提高41.2%)。治疗组没有显著的主效应,时间,或者互动被认为该剧或影响或影响手的握力。

ANCOVA还透露了一个重要的基准性能的主要影响鉴定(,,;表3(b))和SIS类别记忆(,,)、情绪(,,),影响使用(手,,),和社会参与(,,;表3(b))。重要的治疗组×基线性能交互只是观察影响手使用(,,;表3(c))。基准性能的一个重要主要作用在鉴定方面的改进也观察到(,,;表3(b))。

评估潜在的临床意义SIS平均分数的变化,优势比进行了分析。D-cycloserine +说唱集团五的九SIS /中风恢复分数提高了至少10分(这被认为是一个临床上显著的改善),而只有一类改进的安慰剂+说唱团体。而治疗组之间没有显著关系和改进的SIS类别数量(优势比:0.10,95% CI: 0.452—-221.080,),有一个强大的治疗组之间的关联程度和SIS类别的数量,提高了MCID: 4.5 -17.8分(,)[45]。个人改变分数那么崩溃所有SIS类别和积极的和中性的分数相比,使用一个2×2或表。两组之间,有一个显著的≥4.5 - -17.8改变分数D-cycloserine +说唱组与安慰剂比较+说唱组,分别是44.4%和24.1%,(优势比:0.40,95% CI: 1.063—-5.988,),两个变量之间的重要程度的协会(,)。

3.3。二次探索性分析

为了更好地理解的重要治疗组和SIS手域之间的相互作用改变分数由ANCOVA,残差进行分析。D-Cycloserine +说唱的平均剩余10±2.0,而安慰剂+说唱平均残余。每个参与者,然而,在比较残差图基示意图的箱线图分析显示,一位与会者的加权分数残余对照组明显高于其余(意味着剩余:7.92±2.96)气球和thera-pong游戏。当参与者被撤残留分析,D-cycloserine +说唱的平均剩余10±2.0,而安慰剂+说唱的平均剩余5±0.0。

3.4。机器人加权分数

嵌套的重复测量方差分析(主题之间因素:治疗组(D-cycloserine +说唱,安慰剂+说唱);试两个因素:时间(一周,三个层次)分布和治疗(药物,没有药物)的平均加权气球游戏分数显示显著的主效应的时间在所有科目从基线到星期3 (,,;图2(一个))。

也有显著的主效应的时间在所有科目的平均加权thera-pong得分从基线到星期3 (,,;图2 (b)),除了主要作用在每个星期的治疗(,,)。没有明显的整体周×治疗组,治疗天×治疗组,或每周天××治疗治疗组的相互作用对治疗培训项目。ANCOVA分析并不像所有的病人开始说唱的执行相同的难度。

4所示。讨论

这项初步研究旨在评估安全、电动机、和生活质量影响D-cycloserine +说唱在慢性中风患者。D-Cycloserine +说唱是安全的和良好的耐受性。然而,主要研究假设D-cycloserine +说唱优于安慰剂+说唱增加上肢运动功能的成年人患有慢性中风是不受支持的。在四个星期,主要或次要的结果没有显著差异。唯一重要的集团效应未修正的任何协变量是一个相对改善影响手的握力。这种效应并没有保持重大调整后基线差异。唯一重要的集团在SIS观察不同功能类别影响手的说唱+ D-cycloserine组。

一些证据显示,n -甲基- d受体的激活(NMDA-R)是重要的诱发各种形式的突触可塑性是极度参与学习和记忆。D-Cycloserine促进NMDA受体功能与空置的甘氨酸受体网站和此外也许通过选择性地增强NMDA-R的活动(50),可能有助于扭转赤字在中风后功能。

最近的一项研究调查了D-cycloserine +运动训练作为一个潜在的增强剂在健全的运动学习和中风的幸存者参与者(23]。樱桃等。23)没有发现显著差异在电动机性能稳定平台平衡任务(拉斐特仪器、模型16030 l)或一个模拟喂养任务(24D-cycloserine),当一个单剂量(250毫克)与安慰剂(250毫克)的一个训练日。此外,一个250毫克剂量的D-cycloserine未能促进运动训练在一个未经训练的运动的推广任务(23]。初步调查结果从樱桃等。23)评估的影响在一天250毫克剂量的D-cycloserine运动训练,希望激活NMDA-R LTP介导的。但是,与行为和精神病学研究发现功效在单一剂量的D-cycloserine,运动学习可能需要重复培训接触增强学习(24,51]。在最近的一项随机对照试验提供D-cycloserine(50毫克每天治疗长达十周)未能产生更大的学习和记忆功能的改善通过治疗与安慰剂相比(25]。我们的结果支持Nadeau等人的发现,D-cycloserine +重复使用的剂量政权运动训练并没有导致增强运动学习与安慰剂相比。

有几种可能的解释为什么没有区别观察治疗手臂之间主要的结果。研究结果可能表明,增加NMDA-ergic语气根本不参与过程(即学习。,那些从事说唱)在相同的程度上已被证明与内隐记忆(21)和视觉空间的学习(52]过程虽然都参与NMDA-R依赖LTP机制。尽管NR2C浓度在海马和皮层中间神经元(53,54),人类原位信使rna探针显示非常微弱信号密度的初级运动皮层(55]。由于初级运动皮层活动依赖的LTP(扮演着不可或缺的角色56),很弱NR2C浓度限制的增强效应D-cycloserine NMDA-R LTP的依赖。虽然说唱在NMDA-R依赖LTP的具体机制仍然未知,可能是说唱电机任务选择本研究可能是NR2C包含NMDA-R独立,D-cycloserine颠覆任何潜在的有利影响。

鉴于D-cycloserine可以提高一定的塑性模型,如长期势差现象(57,最近调查作为一个增加治疗心理治疗过程(58),我们可能会认为循环NMDA-R与学习和记忆有关。这种可能性确实观察到的,部分埃塔方统计数据表明37.6%的变异在SIS内存域和57.3%的变化改善SIS手功能域(表3(一))可以归因于D-cycloserine组。支持我们的观察,D-cycloserine已被证明影响情感学习,成为一个电位器灭绝的条件性恐惧的动物模型和人类焦虑症(18,59,60]。

而D-cycloserine的行为影响的分子基础尚未阐明,存在一些线索为什么D-cycloserine可能具有独特的行为动作,其他部分或全部在甘氨酸和谷氨酸受体激动剂在NMDA受体结合位点出现缺乏。组成的NMDA受体NR1、NR2A和NR2B亚单位,和D-cycloserine最大限度有效浓度似乎引起反应略低于最大限度有效水平的甘氨酸(内源性配体)组成的门冬氨酸受体NR1 / NR2A, NR1 / NR2B, NR1 / NR2D的子单元。D-Cycloserine原因目前在NR1 / NR2C受体的反应,几乎是两倍甘氨酸(61年]。即D-cycloserine NR2C时似乎有选择地增强NMDA受体功能单元。这一事实表明,D-cycloserine的独特行为效应的增强作用可能与NR2C-containing NMDA受体。隐含的假设是,增强仅包含NR2C的NMDA受体亚基可能提高情感学习。皮质结构(海马和皮层),NR2C亚基mRNA表达在中间神经元的子集53,54]表明NR2C函数的调制有潜力造型通过调制发射中间神经元的网络活动。文学,表明有一个分子基础D-cycloserine通过调制(中间神经元作为增强剂53,54)和积极的影响在人类灭绝的基础学习已经证明(18,60),我们的结果表明,D-cycloserine没有同样的有利影响提高运动学习在我们群中风幸存者。进一步的研究在动物和人类需要澄清D-cycloserine如何提高正常的学习过程。

说唱干预显示了更大的改善上肢运动功能在四周期间独立治疗手臂。说唱已经出现在过去十年里,被提升为恢复上肢运动功能在中风幸存者2,62年- - - - - -64年]。这些结果的一个解释是,反复移动手和手腕的作用在说唱手臂运动的主要刺激复苏对这些参与者。这个假说是一致的与其他重复运动运动模式,改善脑损伤后上肢运动能力(65年- - - - - -67年]。感觉运动路径变得更加可靠和重复激活将预测Hebbian学习(68年]。电动机复苏中看到所有的志愿者增强是由于active-assist机器人设备的性质。此观察对应的机器人的研究已经成功地使用外部机械助理卒中后再培训部门的能力。

类似于其他机器人援助协议(2),本研究的一个主要优势是,积极治疗协议控制强度,持续时间和运动的方法和改进的一致性和再现性的训练。协议包括9个处理会话和大量的重复每会话。像已经被别人建议2),观察改进的水平在两个治疗组三星期的研究表明,高强度,重复,面向任务的运动训练对电动机复苏可能是必要的。目前,我们不知道是否长期治疗或更多的重复每个会话可能会导致更多的有意义的结果。

两组之间有显著更多的得分≥10改变SIS类别D-cycloserine +说唱组与安慰剂比较+说唱组,分别是44.4%和24.1%,(优势比:0.40,95% CI: 1.063—-5.988,),两个变量之间的重要程度的协会(,)。人随机D-cycloserine +说唱组大约2.5倍展览改变分数≥10 SIS类别随机安慰剂的人相比+说唱团体。显著改变SIS手功能和中风恢复成绩已被研究证明使用一个类似的协议(27]。多中心,随机,对照试验,包括127名中度到重度的患者上肢损伤6个月以上中风后都有了明显的改善在SIS类别与机器人协助治疗与常规治疗相比,但发现没有明显的效益比较符合治疗在密集的治疗12周Fugl-Meyer或WMFT [2]。缺乏显著的好处符合治疗的FM和WMFT归因于一群更严重的损伤,患者曾多次中风和为卒中后在更长一段时间。参与者中度受损和随机大约每年从指数中风从指数相比,平均3.6年中风研究随机化的Lo et al。2]。

另一种解释为什么没有发现显著治疗组差异可能是初步研究缺乏足够的权力来检测任何重大影响即使他们存在在现实中,这是合理的小样本大小14。尽管如此,即使粗略的观察结果表明,中度意味着之间存在很大差异,因此利用当前电力计算未来的研究结果似乎是合理的。部分埃塔²结果表明相对程度的方差,方差分析中发现的与每一个主要的影响(集团和访问)和他们的相互作用。部分埃塔²结果可以解释为方差的百分比与每个主要的关联效果,互动,和错误。解释这些部分埃塔²结果显示超过29.5%的改善影响手的握力,27.5%的改善记忆,和46.1%的整体改善中风恢复。

许多问题仍未得到解答关于D-cycloserine增强物理治疗的有效性。例如,需要额外的研究动物和人类的研究澄清D-cycloserine如何与其他常见的药物相互作用。我们不排除人抗凝,胆固醇、高血压或糖尿病治疗;我们没有屏幕的抗抑郁药和苯二氮卓类药物的药物。D-cycloserine的增强效应可能是依赖于时间和剂量。D-cycloserine管理时间较长(12周和3周)和使用之间的长期管理和启动理疗(30分钟和20分钟)可能导致更有意义的结果。需要进一步的研究来确定最佳治疗时机和持续时间,并将需要决定是否治疗产生影响以外,通过课本理疗。

5。结论

所有患者在这项研究中,显著改善上肢和其他汽车评估被发现。在这个试验剂量达到D-cycloserine +说唱普遍安全和耐受性良好;然而,这种组合没有任何改善超过安慰剂的影响+说唱。考虑到大量的证据基础表明NMDA受体的作用与学习和记忆活动和我们的积极的初步研究结果,结合D-cycloserine涉及功能性任务练习可以帮助加强运动通路在突触水平,从而增强函数性能随着时间的推移。

免责声明

内容是完全的责任作者,不一定代表美国国立卫生研究院的官方观点。

利益冲突

作者证明任何一方有直接兴趣研究的结果支持本文或将带来一个好处或任何组织与作者相关联,如果他们也证明适用于所有财务和物质支持这项研究(例如,NIH、VA或NHS赠款)和工作中明确指出论文的标题页。

确认

作者感激地感谢治疗师、协调员和研究助理(一生Basati,迪翁麦德,艾琳·奥哈拉,大卫·吴和金伯利Richards)宝贵的工作在数据收集和分析。这项工作得到了国家医学转化中心下的美国国立卫生研究院的奖项。UL1TR000454。

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