Galectin-3和早期疱疹性神经痛与皮脑心理痛的相关性：回顾性临床观察

抽象的

本研究旨在探索血清半乳凝素-3在患者的带状疱疹神经痛（HZN）和带状疱疹后神经痛（PHN），并影响HZN和PHN发生其他因素的值。收集来自40例带状疱疹神经痛（HZN）（H组），40例样本神经痛（N组）nonherpes，20例健康体检。根据PHN的组H.半乳凝素3，T淋巴细胞亚群发生患者分为PHN组（A组）和非PHN组（B组），和IL-6记录了所有患者。半乳糖凝集素3的患者早期HZN和PHN的变化都是由单因素分析和多因素分析分析。年龄 （ ）及NRS评分( ）PHN的患者比那些非PHN病人和其他病人神经痛高显著。CD3 +之比（F = 80.336, ），CD4 +（F = 12.459, ）淋巴细胞子集，CD4 + / CD8 +（F= 15.311, ）在PHN患者显著下降。的血液水平的IL-6（F = 139.446, ）在PHN患者中显著上升。血清Gal-3在HZN患者比PHN患者显著较高（ ）;il - 6(OR = 10.002, 95% CI: 3.313–30.196, ）和半乳糖凝集素-3 (OR = 3.719, 95% CI: 1.261-10.966， ）是HZN的危险因素;Galectin-3（或= 17.646,95％CI：2.795-111.428， ）也是PHN的危险因素ROC曲线分析也显示血清半乳糖凝集素-3是较好的不良预后预测因子(AUC = 0.934， )．因此，血清半乳糖凝集素-3作为HZN和PHN的独立危险因素，可作为临床应用的一种新的生化标志物。

1.介绍

带状疱疹(HZ)是由水痘带状疱疹病毒(VZV)引起的急性病毒感染。是临床常见的皮肤病。急性带状疱疹神经痛常发生在急性期。HZN治疗延迟或无效可导致带状疱疹后神经痛。临床上，带状疱疹后神经痛定义为带状疱疹痊愈1个月后该区域持续的严重疼痛[1］.PHN是影响患者生活质量的最严重的痛苦疾病之一。它发生在60岁以上患有疱疹的患者。发病率约为50-75％，疼痛持续超过一年，约10-25％的患者[2］.然而，PHN的发病机制尚未完全阐明，治疗仍然是世界问题。Galectin-3，一种非抗体蛋白质，是半乳糖糖苷结合的动物凝集素和相对较新的生物标志物。其生物学功能是参与急性，缓慢和过敏性炎症过程，它是一种强大的炎症反应物质[3.那4.］.然而，半乳糖凝集素3的HZN和PHN的应用鲜有报道。本研究旨在比较血清Gal-3的水平在患者HZN和PHN以及分析血清Gal-3的患者HZN和PHN的作用。

2.临床材料和方法

2.1。临床材料

本研究经嘉兴第一医院医疗伦理委员会批准（批准编号。LS2019-218），每个参与患者提供知情同意。Samples from forty patients with herpes zoster neuralgia (Group H) and 40 patients with nonherpes zoster neuralgia (Group N) were collected upon patients’ arrival for the initial visit from November 2017 to December 2019, including 16 cases in the PHN group and 24 cases in the non-PHN group. Nonherpes zoster neuralgia includes pleurisy and intercostal neuralgia. Samples from twenty healthy individuals who participated in a physical examination (Group C) were collected at the same time. A total of 100 patients were included, including 40 males and 60 females (average age 65.38 ± 1.14 years). The inclusive criteria are as follows: typical clinical manifestations, in line with the diagnostic criteria for herpes zoster; all were first-time visits; age 30 to 80 years old; patients who knew the purpose of the study and agreed to cooperate with the study and signed informed consent to participate in the study voluntarily. Missing patients were not included. The exclusion criteria are as follows: combined with other causes of nerve pain; self treatment or hospitals to give antiviral, nutritional nerve treatment; course of disease more than 10 days; combined with serious heart, lung, or kidney disease; patients with long-term use of hormones and immunosuppressive agents; patients with malignant tumors undergoing treatment; and patients with other contraindications for hormones.

2.2。观察指标

记录一般临床资料，包括性别、年龄和共病。所有患者均记录半乳糖凝集素-3、t淋巴细胞亚群比例和白细胞介素-6 (IL-6)。同时记录HZN患者的首次就诊时间、NRS评分及病变面积。用患者手掌的大小来计算皮疹的大小。患者手掌面积为1%。病灶大小分为小面积<3%，中面积3% - 5%，大面积>5%。视觉模拟评分(visual analogue scale, VAS)为0 ~ 10 cm, 1 cm为1分，0分为无痛，10分为疼痛最严重。

2.3。标本系列

从医院患者收集血液样本并储存。血液被离心静置5分钟，收集血清，80℃冰箱保存。检测所有患者血清半乳糖凝集素-3、IL-6和t淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+、CD8+)水平。血清半乳糖凝集素-3用美国eBioscience公司生产的ELISA试剂盒检测。采用IL-6检测试剂盒(RD，美国)，采用电化学发光免疫分析法(ECLIA)检测血清IL-6。t淋巴细胞亚群(CD3⁺，CD4.⁺, CD8⁺）通过流式细胞仪（Becton Dickinson公司，美国），和CD4测量⁺/ CD8⁺计算了。所有操作都严格按照套件说明进行。

2.4。治疗

将H组的所有患者用常规药物治疗和神经嵌段治疗。神经阻滞疗法：根据患者的疱疹病变面积，患者被给予硬膜外导管并与电子镇痛泵（YBZ / China 1529-2015）或外周神经块连接。The prescription of epidural analgesia pump includes 0.75% ropivacaine hydrochloride 225 mg, 0.5 mg mecobalamin injection, 4 ml/h intravenous infusion, and 2 ml single additional dose, the locking time was 30 min, and the infusion dose was adjusted according to the patient’s pain degree. Each patient was tested by two electronic pain pumps. The prescription of peripheral nerve block includes 2% lidocaine hydrochloride 20 mg, 0.75% ropivacaine hydrochloride 7.5 mg, and mecobalamin injection 0.5 mg, once every other day, up to 5 times. Conventional drug therapy: aciclovir 0.5 g (intravenously guttae, b.i.d.), mecobalamin 0.5 mg (oral administration, t.i.d.), gabapentin 0.3 g (oral administration, t.i.d.), et al. One month after the healing of herpes zoster lesions, if PHN was found, CT-guided selective nerve destruction was performed (selective nerve impulse radiofrequency operation was performed if herpes zoster occurred in the extremities).

2.5。跟进

出院后随访1个月，每周1次。1个月时，根据带状疱疹后神经痛的发生情况将患者分为PHN组(A组)和非PHN组(B组)(图)1)．

2.6。统计分析

采用SPSS 23.0 (SPSS Inc.， Chicago, IL)软件进行数据分析。若测量数据为正态分布，则用(X ± S.），T.-test或方差分析（ANOVA）被用于组间比较。计数数据用百分比或绝对值表示，并且两个基团之间的比例通过卡方检验。PHN的相关因素进行Logistic回归模型进行分析。一种的<0.05值被认为是截止点为统计学显着性。

结果

3.1。A组，B组和N组中一般临床数据的比较

结果表明，A组的年龄比组B和N组的显著更高（ ）;该NRS分数A组的比B组和N组的显著更高;差异有统计学显著（ )．有三组在性别之间没有显著差异，就诊时间，皮损面积，与疾病的并发症（ ;桌子1)．

3.2。淋巴细胞，IL-6，和Galectin-3在患者的不同群体的比较

比较H组、N组、C组患者CD3+、CD4+、CD8+淋巴细胞亚群及CD4+/CD8+比值。结果显示，H组和N组的CD3+、CD4+淋巴细胞亚群及CD4+/CD8+比值均显著低于正常组( )．多重比较的结果表明，CD3 +的比率（F = 80.336, ），CD4 +（F = 12.459, ）淋巴细胞子集，CD4 + / CD8 +（F= 15.311, ）H组中显着低于N组（ )．H和N组中CD8 +淋巴细胞亚群的比率高于C组，但差异没有统计学意义（ )．

3.3。血清IL-6在H组，N组和C组中的比较

结果表明：血液的水平IL-6（F = 139.446, ）在H组中最高，其次是N和C组，差异是统计学意义。多重比较的结果表明，差异有统计学意义（ )．

3．4．H组、N组、C组血清半乳糖凝集素-3比较

结果表明，血清半乳凝素-3在H组最高，其次用N组和C组，并且差异有统计学显著（ )．多重比较结果表明差异有统计学意义（ ;数字2)．

3.5。血液淋巴细胞，IL-6和Galectin-3与B组血液淋巴细胞比率的比较

CD3 +，CD4 +，CD8 +，和CD4 + / CD8 +的患者在A组和B组的血液中的比例进行了比较。结果表明，有在CD8 +之比（显著差异T.=−2.370, ）和CD4 + / CD8 +淋巴细胞亚群（T. = 2.867, ）在两组之间，CD8 +淋巴细胞子集的比率在A组中增加，而CD4 + / CD8 +在群体中降低，与B组相比。A组IL-6水平显着高于B组（B组）（T. = −4.537, )．半乳凝素-3在血液中A组的含量比在B组更高（T.=−6.663, ;数字3.)．

3.6。影响HZN的多变量逻辑回归分析（组H）

以有无HZN为因变量(0 =无HZN的神经痛，1 = HZN)。年龄、性别、初诊时间、合并疾病、NRS评分、CD8+、CD4+/CD8+、IL-6、半乳糖凝集素-3百分比等自变量均有意义。HZN与无HZN的神经痛患者年龄、NRS评分、CD8+、CD4+/CD8+、IL-6、半乳糖凝集素-3比值的中位数分别为63.0、5.0、29.0、1.25、49、1.005。根据上述连续变量的中位数，将他们分为两组:Up组和Down组。结果显示，IL-6 (OR = 10.002, 95% CI: 3.313-30.196， ）和半乳糖素-3 (OR = 3.719, 95%CI: 1.261-10.966， ）是HZN的危险因素。半乳糖凝集素-3≥1.005 ng/ml比<1.005 ng/ml高3.719倍( ;桌子2)．

3.7。影响PHN的多因素Logistic回归分析(A组)

以PHN是否发生为因变量E.(0 = non-PHN, 1 = PHZ). The independent variables were meaningful, including age, sex, the period of the initial clinic visit, combined disease, NRS score, and percentage of CD8+, CD4+/CD8+, IL-6, and Galectin-3. The median of patients with PHZ and non-PHN of age, NRS score, percentage of CD8+, CD4+/CD8+, IL-6, and galectin-3 were 64.0, 5.0, 30.0, 1.25, 60.5, and 2.5, respectively. According to the median of the above continuous variables, they were divided into two groups: the Up Group and the Down Group. The results showed that galectin-3 (OR = 17.646, 95% CI: 2.795–111.428, ）是为PHN的危险因素。The risk of PHN was 17.646 times higher in galectin-3 ≥2.50 ng/ml than in Galectin-3 <2.5 ng/ml ( ;桌子3.)．

3.8。ROC曲线分析

是否发生HZN作为状态变量;计算半乳糖凝集素-3 ROC曲线下面积(AUC)。结果表明，该面积为0.675（ ;数字4.;桌子4.)， ROC曲线的最佳截断点为2.45 ng/ml，敏感性为60.0%，特异性为85.0%。

PHN是否出现作为状态变量;计算半乳糖凝集素-3 ROC曲线下面积(AUC)。结果表明，面积为0.934 ( ;数字4.;桌子5.），ROC曲线的最佳截止点为2.45ng / ml，敏感性为99.9％，特异性为66.7％。

4。讨论

PHN往往是一种持久的燃烧疼痛，或间歇性射击疼痛，并伴随着各种感官异常或消失。睡眠不仅可以暂时降低疼痛的强度，而且情绪激动，环境温度的增加，疲劳会增加疼痛的强度，严重阻碍患者的身体功能，还可以降低患者的生活质量;老人特别严重。到目前为止，对PHN没有具体治疗，限于抗病毒治疗和对镇痛药的急性疼痛的症状治疗。本研究的单因素分析发现，PHN患者的年龄和NRS评分明显高于非PHN患者，这与先前的研究一致。phn的发病率随着年龄的增长而增加[5.那6.］.急性疱疹性疼痛被认为是PHN的危险因素。因此，有效的控制对于预防PHN的急性疱疹性疼痛具有重要的意义[7.］.

IL-6是主要由Th2细胞，单核细胞/巨噬细胞和内皮细胞产生的多效细胞因子。它在免疫应答，急性期反应，以及造血调控中起重要作用，并且可以激活靶基因。如B细胞，T细胞，内皮细胞等的分化和生长因子，它参与体液免疫，诱发巨核细胞成熟，以及外周和中枢神经系统的神经细胞的生长和分化。在这项研究中，IL-6的PHN患者血清水平显着高于非PHN患者和健康对照显著升高，提示患者有高水平的IL-6的人更容易患PHN。IL-6与PHN [的发展有关8.］.以往的研究表明，细胞因子参与了许多急慢性神经退行性疾病的形成，与免疫系统的激活和炎症密切相关。它有助于神经系统在低表达状态下的正常发育和修复，但在高表达状态下会损害神经系统[9.］.16例PHN患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+明显低于非PHN组和健康对照组，CD8+明显高于非PHN组。Cassis等人的研究表明，严重的自身免疫性疾病可由外周血CD3+和CD4+显著下降引起[10]，而免疫抑制可通过在CD8 +水平的逐渐增加[加紧11那12］.这些结果表明，T淋巴细胞亚群的减少密切相关PHN的发生。特异性T细胞免疫功能可以防止病毒活性，其在有老人和免疫力低下的人群非常重要的作用。Asanuma等。发现PHN的老年人的风险增加也由于减少了VZV特异性血清CD4 +淋巴细胞。这是由于这样的事实，CD4 +淋巴细胞亚群表达随着年龄下降[13］.研究表明，CD4 +和CD8 +缺乏的患者患有疱疹病毒感染的高风险，并且发展PHN的风险相对较高[14］.

Galectin-3是Galectin结合凝集素家族的成员[15]并且是一种多功能蛋白质，具有各种生物功能，包括肿瘤细胞增殖和侵袭和血管生成[16-18］.该基因由LGALS3单基因编码，含有251个氨基酸残基，相对分子质量为31KD。按其化学结构可分为三种类型:原型型、嵌合型和串联型。在目前鉴定的15种半乳糖凝集素中，半乳糖凝集素-3是唯一的嵌合型，通常表达于内皮细胞、上皮细胞、活化的小胶质细胞、炎症细胞(主要是巨噬细胞)等多种细胞类型和各种组织器官中，包括脾脏、胃、结肠、肝脏、肾脏、心脏、子宫、卵巢和胰腺[19］.作为多功能蛋白质，Galectin-3参与各种生理和病理过程，并在急性和慢性疾病的发展中发挥关键作用，特别是在细胞生长，血管生成，致癌物和急性炎症的触发中。在一些慢性疾病，如自身免疫性疾病，动脉硬化，心力衰竭，糖尿病和发展过程中的其他疾病也涉及[20.］.最近的研究已经表明，半乳凝素-3在缺血性损伤后的小胶质细胞的炎症反应参与，其表达被上调[21那22］.半乳糖凝集素-3是一种强大的炎症信号，在炎症反应的所有阶段都有活性。其促炎作用表现在以下几个方面:调节细胞粘附，促进细胞活化和趋化，调节细胞生长和凋亡[23］.在这项研究中，引用患者神经痛患者的Galectin-3水平明显高于非PhN患者的患者。Logistic回归分析表明，Galectin-3是PHN的重要危险因素（或= 17.646,95％CI：2.795-111.428， )．ROC曲线分析也显示半乳糖凝集素-3对PHN有显著的预测作用(AUC = 0.934， )．这表明Galectin-3可以是用于PHN发生的新生化标记。

Galectin-3诱导postherpeticGia的机制尚不清楚。发现Galectin-3在脊髓背角的F4 / 80和IBA1阳性细胞中表达，表明这些细胞分泌Galectin-3 [24］.半乳凝素3已报道促进细胞外信号调节激酶1/2的表达（ERK 1/2）的mRNA和磷酸化25那26］.在脊髓背角神经元中，erk1 /2通路在神经性疼痛状态下被激活[27]和Galectin-3激活ERK途径[28］.因此，Galectin-3的ERK1 / 2的激活可以参与引物疼痛的诱导。由于存在越来越多的证据表明活化的微胶质细胞释放因子也在神经性疼痛的发展中发挥着重要作用[29，另一种可能的机制参与半乳糖凝集素-3对小胶质细胞的作用。

我们的研究有几个局限性，最重要的是我们研究的回顾设计，因此，无法避免选择和召回偏见。此外，由于我们人群的样本量小，我们的结果应谨慎地解释，这限制了我们的研究结果的普遍性。因此，仍然需要更大的样本尺寸和更长的后续持续时间的未来前瞻性研究以验证我们的观察。

结论

总之，IL-6和HZN和PHN患者淋巴细胞亚群的研究尤其是半乳糖凝集素3，是在患者HZN和PHN治疗的临床意义。此研究进一步证实半乳糖凝集素-3在HZN和PHN的疾病的重要价值。因此，可以合理地推测，半乳凝素3可被用作在患者HZN和PHN，一个生化标志物和与半乳凝素3的路径干扰可能是潜在的治疗靶标。

数据可用性

用于支持本研究结果的数据包括在文章中。

伦理批准

本研究获得嘉兴市第一医院医学伦理委员会批准(批准号:ls2019 - 218)。

利益冲突

作者声明本文的发表不存在利益冲突。

致谢

本研究得到了中国国家自然科学基金（81901124），中国浙江省自然科学基金（LY20H090020，LGF20H090021和LQ19H090007），浙江省医疗和健康科学研究计划（2020RC124,2020RC122和嘉兴市嘉兴市科技项目（2018AY32012和2019AD32150），浙江省北区麻醉学学科特殊疾病中心建设项目（201524），浙江省重点纪律省和嘉兴市共同 - 止痛药（2019年SS-TTYX），嘉兴市麻醉科重点学科（2019年ZC-06），嘉兴市医学嘉兴重点实验室。

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