文摘
目标。Dexmedetomidine被广泛用作辅助全身麻醉。在这项研究中,我们评估围手术期的影响dexmedetomidine注入在患者术后镇痛侧胸食管癌开胸。方法。共有62名患者接受胸侧开胸的食道癌被随机分配接受辅助治疗与dexmedetomidine (0.5μ克/公斤静脉丸注入麻醉诱导前10分钟,其次是连续注入0.2 - -0.4μg / kg / h,直到手术结束时,和0.06μg / kg / h手术后5天)或同等体积的生理盐水。急性术后疼痛是治疗病人自控静脉注射舒芬太尼和flurbiprofen axetil。本研究的主要结果的数量在第一术后镇痛需求72 h。结果。围手术期dexmedetomidine没有减少的数量在第一术后镇痛需求72 h (dexmedetomidine组:12.14±4.76,生理盐水组:10.89±5.66; )。同样,组织没有对术后镇痛需求总量差异,术后疼痛,围手术期的炎症,血液细胞计数,不良事件的发生率,手术恢复(评估术后天2和5使用手术恢复量表)、住院时间、住院费用,慢性疼痛的发生率或生活质量。值得注意的是,dexmedetomidine有有益的影响减少术中阿片类药物的使用和提高术后睡眠质量。讨论。围手术期dexmedetomidine镇痛好处有限的侧开胸食道癌时添加到一个opioid-based多通道麻醉方案,但可以减少阿片类药物消费。
1。介绍
胸手术后的术后疼痛管理仍然是一个挑战(1- - - - - -4]。急性开胸术后疼痛的潜在机制很可能多因子的,主要是由于直接手术创伤的肋骨,肋椎的关节,肋间神经和/或胸膜刺激胸管(3]。足够的术后镇痛postthoracotomy患者必须减少发病率,改善功能结果,提高短期恢复,预防急性疼痛的chronification [5- - - - - -7]。
术后疼痛控制阿片类药物仍然被认为是主流但造成不利影响包括镇静,肺抑郁、便秘、尿潴留、瘙痒,痛觉过敏,术后恶心和呕吐8,9]。这些负面影响不仅与围手术期的发病率和死亡率相关,也可以延迟出院,医院成本增加。因此,现代镇痛策略旨在减少opioid-induced副作用代表一个多通道的方法(2,4,10]。
Dexmedetomidine是一种高度选择性α2-adrenergic受体激动剂镇静剂和analgesic-sparing效应(11,12),围手术期sympatholysis [13,减少术后谵妄和搅拌14- - - - - -16]。病人接受肺切除术,侧开胸的围手术期管理dexmedetomidine术后疼痛控制减少阿片类药物消费,提供有效的术后镇痛,提高病人满意度。然而,数据的有效性和安全性dexmedetomidine在胸侧开胸食管癌缺乏(17,18]。
我们假设,在患者接受胸侧开胸的食道癌,围手术期dexmedetomidine注入将减少阿片类药物需求,为患者提供术后疼痛不能用于神经封锁。在目前的研究中,我们评估了外围细胞计数,炎症反应的模式,睡眠质量,手术恢复,慢性疼痛的发生率,手术后的生活质量。
2。方法
2.1。研究设计和人口
共有62名患者接受胸侧开胸的食道癌参加这个前瞻性,双盲随机、安慰剂对照试验。
这项协议是人类研究伦理委员会批准的安徽医科大学(20180224)和中国临床试验注册登记(没有。ChiCTR 1800015054,首席研究员:于毛,登记日期:2018年3月5日)。患者参加2018年3月至7月之间。入选标准包括年龄18 - 75年,美国麻醉医师协会(ASA)物理》的地位。排除标准包括以下几点:过敏症dexmedetomidine,传导异常除了房室传导阻滞,心动过缓,rate-controlled心房纤维性颤动、心室射血异常(定义为左心室射血分数< 50%),肝损伤(定义为血清总胆红素≥34.2μ米),肾脏疾病(定义为肾小球滤过率≤60毫升/分钟/ 1.73米2),严重的中枢神经系统病变,慢性疼痛、精神障碍、癫痫、沟通障碍,或心理/生理依赖阿片类药物(例如,皮肤芬太尼或吗啡)。从患者知情同意了之前研究的开始。人口和其他混杂变量包括年龄、性别、ASA状况、身高、体重、手术恢复量表,和睡眠质量收集在病房手术前的那一天。病人被随机分为生理盐水或dexmedetomidine组使用一个计算机生成的随机序列的数字1:1的分配比例。分配隐藏在顺序编号通过隐藏任务,不透明,密封信封,打开后病人在手术室的到来。炫目的研究人员和工作人员参与这项研究是维护在整个研究期间所有的术后跟进。
2.2。研究干预
dexmedetomidine组中的患者静脉注射充满dexmedetomidine负荷剂量的0.5μ克/公斤在麻醉诱导前10分钟,其次是连续注入0.2 - -0.4μg / kg / h,直到手术结束后,继续为0.06μg / kg / h手术后5天(12,17- - - - - -19]。病人生理盐水组等效体积的生理盐水通过dexmedetomidine组相同的方案。研究药物是由一个麻醉师,并不是一个研究小组成员,不参与管理麻醉和后续研究的参与者。研究药物准备在20毫升注射器(麻醉期间连续输液)和一个250毫升泵(术后连续输注2毫升/小时)。20毫升注射器包含10μ克/毫升dexmedetomidine盐水溶液或同等体积的0.9%。250毫升泵含有7.2毫克/公斤dexmedetomidine (0.06μg / kg / h)或0.9%的生理盐水。
2.3。麻醉协议
全身麻醉诱导与咪达唑仑(0.05毫克/公斤),0.5(舒芬太尼μ克/公斤),异丙酚的研究(TCI)使用湿地模型(20.,21)(3500年Graseby麻醉泵;彭伯顿Graseby医疗有限公司低,英国)。最初的目标有效浓度为1.0μ0.3 g / mL,逐渐增加了μg / mL,直到双频谱指数(BIS);Vista;方面的医疗系统公司,诺伍德,诺福克郡马、美国)值低于60。Rocuronium(0.9毫克/公斤)是管理double-lumen气管导管位置。麻醉维持连续TCI的异丙酚和remifentanil插管后,和侧通风应用在手术。异丙酚是滴定的速度保持BIS值40到60,和剂量的术中remifentanil rocuronium,舒芬太尼滴定麻醉师的自由裁量权。完成手术后,患者承认postanesthesia护理单元(PACU)和气管切开。注射flurbiprofen axetil(1毫克/公斤)提供了在手术之前,而(0.1 - -0.2舒芬太尼μg / kg)和flurbiprofen axetil(1毫克/公斤)是管理在手术结束时,紧随其后的是病人自控静脉(注射)镇痛(PCIA)的混合物和舒芬太尼flurbiprofen axetil在250毫升浓度为0.03μ克/公斤/毫升,1毫克/毫升,分别。PCIA泵包括背景注入2毫升/小时没有负荷剂量和剂量的需求2毫升/小时锁定15分钟的间隔。一个额外的PCIA丸是由护士在PACU如果疼痛视觉模拟量表(血管)超过3。预防术后恶心呕吐(PONV)与地塞米松(0.2毫克/公斤(max 8毫克))在诱导麻醉和azasetron(0.2毫克/公斤(max, 10毫克))的手术。Pantoprazole(40毫克,注射。)管理治疗PONV如果恶心和呕吐的脉管超过3。
2.4。研究结果
主要结果的有效按数字PCIA-boli第一次术后72 h。二级端点包括以下几点:(1)术后疼痛的严重程度在休息和运动,与血管评估(0 =没有痛苦,10 =坏的痛苦)在术后1天(PODs)每天一次,2和5;(2)PONV发生率在第一次5豆荚;(3)睡眠质量,评估使用圣玛丽医院睡眠问卷(22),每天一次在豆荚2和5包括睡眠质量(1 =糟糕的睡眠,6 =最好的睡眠),头脑在早上起床后(1 =最昏昏欲睡,6 =最好的警觉性),和睡眠满意(1 =最不满意,5 =最满意);(4)炎症标记物,检测血清浓度的白细胞介素- 6 (il - 6)、il - 10,和c反应蛋白(CRP)和测量在四个不同的时间点:T0,麻醉诱导前(基线);T1,结束时操作;T2,上午第二舱;和T3, POD的早上5;(5)全血计数,血清葡萄糖,和免疫细胞子集分析,衡量在三个时间点:T0,麻醉诱导前(基线);T1, POD上午2;和T2, POD 5上午;(6)短期复苏(定义为觉醒的时候,拔管,离开床的第一运动,第一次肠道aerofluxus,住院成本,长度PACU留下来,住院,和术后住院时间);(7)手术恢复量表(SRS) (23),评估手术前1天,豆荚2和5(每一项反应是在订单从“1”到“5”或“6”的数量取决于每一项可能的反应);(8)慢性手术后的疼痛发生率,手术后3个月;(9)的生活质量来衡量和简式8 (SF-8)健康调查24](订单反应是在每一项从“1”到“5”或“6”,根据可能的反应的数量每一项)1天手术前和手术后1和3个月(由电话)25]。
2.5。安全
研究药物管理患者血流动力学密切监测在一个完全装备的房间,病房。这便于直接检测和管理的不良事件包括心动过缓、心动过速、低血压、高血压(11,16]。心动过缓被定义为一个心率< 55 bpm或者一个>从基线降低20%(对于prestudy药物灌注值< 69 bpm)。心动过速被定义为心率> 100 bpm一个从基线>增加20%(对于prestudy药物灌注值> 83 bpm)。低血压是特征意味着血压< 60毫米汞柱一个>从基线降低20%(对于prestudy药物灌注值< 75毫米汞柱)。高血压是收缩压> 160 bpm或特点一个从基线>增加20%(对于prestudy药物灌注值> 133毫米汞柱)。研究药物管理局立即调整或停止当参与者显示dexmedetomidine-associated不良反应。
2.6。血液样本采集和实验室方法
从两组患者中,4毫升静脉血样本EDTA得到麻醉诱导前(T0)、手术结束时(T1)、荚2 (T2)和5 (T3)。全血细胞计数2毫升血液整除的三个时间点(T0、T2和T3)分析了使用血液学分析仪,Sysmex xe - 2100 (Sysmex,神户,日本)。卷2毫升的血液样本从四个时间点(T0, T1、T2和T3)立即被离心机在2500转了15分钟,然后储存在−80°C到后续分析il - 6、il - 10, CRP浓度。炎症标记物测定使用商业酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒(人类CRP、il - 6、il - 10 Quantikine ELISA试剂盒;研发系统,Inc .,明尼阿波利斯,美国)。CRP是表示为μ克/毫升,而il - 6和il - 10表达为pg / mL。测定的变异系数对整个示例批处理是10.8%。
2.7。统计分析
样本大小的计算,根据我们的试验数据和先前的研究26差异的有效压在第一次术后PCIA 72 h,表明共55例患者需要提供一个0.8的力量来检测临床显著区别一组平均有效按数字12合用的标准差(SD) 5.6 0.05的水平;这相当于33.3%意味着之间的区别。因此,共有62名患者在每组(31)占了潜在的辍学生。所有统计分析使用SPSS版本22为Windows(美国SPSS Inc .,芝加哥,IL)和GraphPad棱镜版本5 (GraphPad软件公司,拉霍亚,CA,美国)。此外,按方案分析,排除患者失访。分类数据分析使用χ(2测试,对比分析了比例使用确切概率法。一个Mann-WhitneyU测试进行了分析PCIA的紧迫的数字(主要结果)和其他两组之间的定量参数。值< 0.05被认为是具有统计学意义。
3所示。结果
报告的修改合并标准试验图代表了招募病人(图1)[27,28]。共有68名患者进行筛检侧胸廓切开术,其中62名患者被随机分配治疗dexmedetomidine (n= 31)或生理盐水(n= 31)。人口包括58例住院按方案,作为一个病人生理盐水组或dexmedetomidine组死于脓疡,生理盐水组的一个病人失访,和一个病人dexmedetomidine组排除由于血流动力学不稳定。按方案人口在手术后三个月是56个病人因为一个病人生理盐水组失访,一个病人dexmedetomidine组几乎死于手术后3个月,从而排除任何的生活质量的评估。
3.1。术前评估和术中数据
两组之间没有差异对病人特点(表1)。手术、麻醉和PACU-related数据两组之间的比较,除了和舒芬太尼remifentanil消费,这是明显高于生理盐水组比dexmedetomidine集团(和 ,分别;表2)。
3.2。主要的结果
有效的PCIA-boli紧迫的数字在第一次术后72 h盐水和dexmedetomidine组之间没有显著差异(12.14±4.76与10.89±5.66, ;表2)。
3.3。二次结果
两组没有差别的血管疼痛静止或运动在任何时间点(表2)。两组也没有不同PCIA-boli由泵的总数在第一次5舱(表2)。睡眠质量对豆荚2和5和清醒的感觉醒来后POD 5好dexmedetomidine组比生理盐水组。睡眠满意豆荚2和5,PONV发生率在前五个吊舱,第一个从床上活动,清除胸腔引流管时间,时间第一肠道aerofluxus时间放电,术后保持时间,和医院成本这两组之间没有显著差异(表2)。同样,SRS调查两组之间没有差别豆荚(表2和52)。此外,SF-8通用的健康调查发生率在两组在手术后1和3个月,和慢性手术后的疼痛的发生率两组(表之间没有差别3)。
3.4。实验室结果
红细胞(红血球)、血红蛋白、血小板,白细胞(白细胞)——包括嗜碱粒细胞,嗜酸性粒细胞,monocytes-did在豆荚两组之间没有显著差异(表2和54)。与此同时,血清c反应蛋白的浓度,il - 6和il - 10在所有时间点两组之间的比较(表4)。
3.5。术后安全数据
没有明显的不良事件的发生率在两组之间差异(表2)。心动过缓指出在一个病人(谁是dexmedetomidine集团)PCIA紧迫的一丸后最重要的一天,这个问题被解决后,注入PCIA和dexmedetomidine停了下来。没有观察到调整后血流动力学不稳定的术后镇痛PCIA的浓度和dexmedetomidine一半。最终,这个病人被排除在这个试验。
4所示。讨论
我们目前的研究是第一次深入、系统评价围手术期的影响使用(输液dexmedetomidine跌倒)术后镇痛、术后恢复,和细胞/手术后炎症免疫系统的组成部分。然而,dexmedetomidine未能减少术后阿片类药物消费,减轻术后疼痛,减弱炎症,减轻血液细胞计数的变化,降低术后并发症的发生率,加速术后短期复苏,降低慢性病的发病率手术后的疼痛,或改善放电后的生活质量。
我们目前的观测结果与三个已发表的研究也调查了系统性dexmedetomidine在开胸手术的疗效17,18,29日]。这些试验报告的重大影响术后静脉输液dexmedetomidine疼痛强度(18,29日和减少阿片类药物消费17,18,29日]。几个nonthoracotomy研究——包括子宫切除术(19,30.,31日),住院手术32],脊柱手术[33),神经外科(34),根治性乳房切除术(35),和开放的胃切除术(36)——还演示了dexmedetomidine显著镇痛的影响。我们目前研究的结果也在与几个荟萃分析,表现出显著的镇痛和opioid-sparing影响围手术期管理系统性dexmedetomidine [12,37- - - - - -39]。值得注意的是,这些以前的荟萃分析包括患者不同的手术,所以这些数据dexmedetomidine不具有直接可比性的镇痛功效说明我们目前研究的结果。然而,它可能是值得推测为什么我们现在的结果,与上述试验和荟萃分析,证明dexmedetomidine没有显著的术后镇痛效果。
首先,病人接受了肺胸廓切开术在一个试验17,18),而在其他试验高度接受开胸食管尼古丁依赖的患者(29日]。除此之外,患者接受不同类型的开胸包括食管肿瘤切除术、肺叶切除、肺切除、纵隔切除,和气胸18]。受试者大大不同于我们现在的研究。所有的病人在我们目前的研究经历了复杂和广泛的手术彻底通过一个切口食管癌癌。第二,系统性的剂量阿片类药物注入在我们的研究中是高于其他三个试验调查dexmedetomidine在开胸的疗效17,18,29日]。在我们目前的研究中,remifentanil注入麻醉诱导后开始,一直持续到完成手术,而remifentanil没有管理这些先前的研究。此外,脊椎旁区域块中提供了一个以前的试验(17),而我们的病人刚收到0.1 - -0.2μ克/公斤的舒芬太尼开胸没有神经封锁。此外,PCIA不断注入(0.06舒芬太尼μg / kg / h)高于其他三个试验;dexmedetomidine镇痛的影响可能是蒙面的围手术期使用阿片类药物。第三,flurbiprofen axetil,非甾体类抗炎药围手术期管理在我们目前的研究中,扮演一个重要组成部分多模式镇痛的镇痛(40- - - - - -42]。同样,术后镇痛的影响dexmedetomidine时可能会隐藏flurbiprofen axetil注入围手术期。第四,术后静脉输液的剂量dexmedetomidine充满在我们的试验(0.06μg / kg / h)是低于一个试验研究的功效dexmedetomidine滴定从0.1到0.5μg / kg / h在开胸手术后长达24小时(17]。在我们目前的研究中,一个丸是在麻醉诱导前,dexmedetomidine的注入是一直持续到5仓。这可能导致更高的累积dexmedetomidine剂量相比与之前的一项研究[17]。此外,我们dexmedetomidine注入的剂量高于其他两项研究中使用的18,29日]。因此,dexmedetomidine未能减少术后阿片类药物不能归咎于过少的使用要求。
据报道,术中dexmedetomidine管理有利于胃肠蠕动功能的恢复大肠癌切除术后,稳定血流动力学在手术过程中(43]。降低胃肠道手术,术后肠梗阻主要归因于直接损伤胃肠道炎症和组织。Dexmedetomidine抵消这两种机制保护肠上皮屏障破坏(44和抑制炎症反应45]。相比之下,为食管癌开胸不触发直接伤害肠道术后肠梗阻或操纵/分心的内脏神经丛,位于前的腰椎列(40]。因此,我们没有观察到显著减少肠道功能的恢复时间在我们目前的研究。
细胞因子和免疫细胞是至关重要的在几个机制痛苦(46,47)和术后恢复(48,49]。促炎细胞因子和抗炎细胞因子参与调节灵敏度和痛苦,相反,也可以在合成和释放的影响疼痛刺激(50]。Dexmedetomidine抗炎作用了衰减的血浆水平促炎细胞因子(51- - - - - -53]。对食管癌开胸不仅与严重的术后疼痛,也引发了巨大的系统性炎症反应(54]。炎症反应明显影响术后恢复,过度的刺激炎症级联可以预测手术后结果,导致感染,疼痛、全身炎症反应综合征、器官功能障碍(47,55]。然而,dexmedetomidine未能发挥抗炎和镇痛效应在我们的病人。
我们的发现表明围手术期使用dexmedetomidine降低术中阿片样物质消费和提高术后患者的睡眠质量进行横向胸食管癌开胸。这些结果是按照以前的试验的结果(56- - - - - -59],dexmedetomidine减少阿片类药物消费在术中输注在术后管理,改善睡眠质量。
慢性疼痛仍然是一个挑战在胸手术后疼痛控制,和慢性手术后的疼痛的发生率增加急性术后疼痛时没有充分控制3]。耆那教等。60),发现一个好处血浆浓度美托咪定对于慢性疼痛的发生率和严重程度在乳腺癌手术后3个月;然而,很少有研究关注慢性疼痛与围手术期开胸后dexmedetomidine管理工作。在我们目前的研究中,慢性疼痛的发生率(21%生理盐水组和20% dexmedetomidine集团)与文献报告的发病率相比仍低(61年,62年]。这些结果可能归因于多模式镇痛与阿片类药物和flurbiprofen axetil PCIA的相关应用。
我们目前的研究有几个局限性。首先,仍值得商榷血管疼痛是一个适当的工具来评估,影响血浆浓度美托咪定对于疼痛控制。因此,进一步建立血管是否疼痛是一个适当的工具dexmedetomidine评估疼痛控制是需要在将来的研究中。血管是显著影响剂量的阿片类药物的管理。然而,术后疼痛药物治疗,包括舒芬太尼和flurbiprofen axetil,标准化在我们目前的研究没有发现显著差异在两组之间的镇痛需求。第二个我们目前研究的局限性在于,我们没有测量dexmedetomidine浓度在我们的病人。然而,dexmedetomidine治疗的剂量使用在我们的研究中已被证明是有效和安全的其他临床试验(17,18,29日]。第三,样本量估计在我们的研究是基于dexmedetomidine术后opioid-sparing效应,这仅仅是我们现在研究的主要终点。这不能排除在统计上有显著差异的次要结果包含后可能变得明显更大的样本量。第四,注入麻醉期间dexmedetomidine导致血压和减少心率增加在可接受的范围内,这是困难的麻醉师是盲目的。然而,后续没有术中麻醉医师,最大限度地减少偏见。第五,术中镇痛remifentanil管理实践的高度争议。Remifentanil据说与宽容和痛觉过敏在术后期间(63年];然而,它的使用需要在我们目前的研究,以便尽早拔管在大多数病人。
值得注意的是最优频率和剂量的剂量滴定dexmedetomidine平衡目前术后镇痛的安全性和有效性为未知。在我们目前的研究中,术后dexmedetomidine的用量为0.06μg / kg / h,尽管一项研究报道高剂量(18]。在我们目前的研究中,只有一个病人经历了心动过缓,解决PCIA和dexmedetomidine注入后终止。其他病人没有受到心动过缓,但样本容量可能没有足够大来检测这种变化。因此,还需要进一步的研究来确定最佳剂量的侧开胸术后dexmedetomidine食道癌发病率较低的低血压和心动过缓。
5。结论
总之,我们目前的研究结果表明,系统性dexmedetomidine围手术期的使用可以减少术中阿片样物质消费和提高术后睡眠质量;此外,这个dexmedetomidine对术后镇痛治疗没有作用,免疫系统,或短期或长期的恢复时添加到opioid-based多模式镇痛。这些发现提供了新的证据,添加dexmedetomidine只能提供有限的好处在开胸手术急性疼痛控制与传统的多模式镇痛。进一步的研究不仅要考虑到可选的剂量的围手术期管理dexmedetomidine还清晰的识别,影响血浆浓度美托咪定对于免疫系统和假定的镇痛作用机制。
数据可用性
使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
作者的贡献
于毛泽东和Xuemei太阳同样这项研究做出了贡献。所有作者的贡献研究设计/规划和修订。于毛泽东和Xuemei太阳导致学习行为和写作。陈于毛,李四,Lijian导致数据分析。
确认
作者想表达他们的感谢小虎郑宝贵的援助。本文由青年孵化基金支持安徽医科大学第一附属医院。