程序治疗膝骨关节炎:回顾目前注射疗法

文摘

膝关节骨关节炎是一种常见的痛苦影响加拿大人口老化退行性条件。除了疼痛和残疾,骨关节炎与抑郁有关,共病的情况下,比如糖尿病,增加照顾者的负担。成本预测是加拿大医疗系统在2031年76亿美元。尽管成本高和患病率,争议仍在医学界关于最佳的疗法治疗膝骨关节炎。各种各样的药物如非甾体类抗炎药和阿片类药物可以引起严重的副作用有限的好处。全膝关节置换术,尽管一个明确的管理,有风险,如术后感染、修正和慢性疼痛。新的注射疗法越来越关注作为一个更安全的替代药物,因为副作用,更微创关节置换。富含血小板血浆开始取代更常见的关节内的糖皮质激素和透明质酸注射疗法,但还需要更大的试验证实这种效果。小型研究检验增生疗法,干细胞疗法和演示一些好处。膝外上神经阻滞试验涉及程序已经成功。 As treatments evolve, injectable therapies may offer a safe and effective pathway for patients suffering from knee osteoarthritis.

1。介绍

骨关节炎(OA)在加拿大有明显影响患者的生活质量和共病情况以及巨大的经济成本。谢里夫等人估计,到2031年,工作的效率成本损失与OA将达到近175亿美元(1]。慢性疾病常与老化,OA将继续增加的负担是加拿大人口老龄化。在2010年,15%的人口是65岁以上,到2031年,25%的人口估计为65岁或更老2]。因此,提供指导治疗是安全的,符合成本效益,有利于病人将是至关重要的。局部镇痛,以及口服止痛药如对乙酰氨基酚、非甾体类抗炎药、度洛西汀,阿片类药物相关副作用(3)和可疑的功效,well-powered荟萃分析显示一个相当大的不确定性对口服药物的功效knee-OA (K-OA)与安慰剂相比,4]。尤其是阿片类药物使用,越来越排斥我们开始欣赏它的负面影响在个别病人和社会。此外,阿片类药物的影响而非阿片类药物显示在12个月的治疗后疼痛的影响可以忽略不计。5]。因此,对于精明的医生,我们将回顾非手术注射等治疗K-OA神经块,和所谓的“再生”的药物:皮质类固醇(CS)注射,注射透明质酸(HA),富含血小板血浆(PRP)注射,增生疗法,膝外神经阻滞,干细胞疗法。这些治疗方法常常被视为有效的干预和之前的最后一站是特别重要的6]。当今社会对OA的建议治疗方法,可用,总结了(7- - - - - -9)(表1)。

2。问题的范围

加拿大医疗系统只会是可持续的,如果我们能够提供高质量的护理时,计数,或者作为Bronskill等人雄辩地状态,“正确的护理,在正确的时间和正确的地方”(2]。随着加拿大人口老龄化和变得更加肥胖和不活跃,OA的速度也在不断上升,预计人口健康微观分析模拟模型的骨关节炎(POHEM-OA)从13.8%增加到18.6%的总人口在2010年和2031年之间(10]。考虑成本的医生,住院治疗,康复,药物,药物的副作用,直接总成本的OA患者和医疗保健系统预计将增加160%,从29亿美元到76亿美元。然而,也有许多与办公相关的间接成本,不仅是病人,还要照顾者(11]。当包括相关费用损失的生产力从OA, OA变得更加重大的经济负担。过早退休OA显著影响,长期病假或残疾,减少就业(1]。

OA加拿大人口的影响并不仅仅是有限的经济负担。抑郁通常与OA和抑郁的病人有更糟糕的结果在手术和非手术治疗OA (12- - - - - -14]。安大略病人的2015年评审甘地等人发现,抑郁症病人报告的频率增加了19%,与每一个更高的痛苦联合得分从清廉12]。除了抑郁,OA患者也报告能力的减少,性行为,和活力而population-matched控制(15,16]。有趣的是,2018年的一项以人群为基础的队列研究包括362安大略患者证明,即使在控制了混杂因素,膝盖和髋关节OA的存在和负担是2型糖尿病的一个强大的独立预测指标17]。大量研究检查等待时间的影响关节置换与健康有关的生活质量(HRQoL)使用两个普遍接受HRQoL测量工具西安大略和麦克马斯特骨关节炎指数(WOMAC)和视觉模拟评分(血管)(表2和图1)。总之,似乎再等待时间关节置换与减少HRQoL [6,18- - - - - -20.]。鉴于OA,特别是K-OA,这种负面影响,也就不足为奇了全膝关节置换术(TKA)已成为最常见的手术之一,与67000年在加拿大进行全膝关节置换(从2016年到2017年21]。

TKAs成本比非手术治疗。然而,在病人的寿命,降低间接成本,一项研究估计,TKA可以净每个病人节省成本18930美元(22]。在美国,2009年TKAs提供了约120亿美元的估计社会储蓄(23]。2015年丹麦的一项研究发表在《新英格兰医学杂志》上的发现,独自生活方式干预措施相比,TKA紧随其后的生活方式干预改善疼痛、功能和生活质量。这种改善的成本,然而,陡峭,病人接受TKA明显增加不良事件的风险。因此,TKAs似乎是有益的只有当潜在好处大于风险,因此不同病人病人(24]。一些研究估计,多达25%的病人接受TKAs不当提供这种治疗(15,25- - - - - -28]。此外,三分之一的病人继续体验后慢性膝关节疼痛TKA [29日]。关节镜治疗K-OA是另一种常见的治疗;然而,它仍然是有争议的一些作者显示它只能提供短暂的,无关紧要的受益与风险高得令人无法接受的不良事件(30.]。有趣的是,其他作者发现关节镜顺应时势TKA平均为6.8年,十年40%的患者(31日]。

3所示。膝关节解剖

膝盖由骨结构,韧带,软骨及滑膜。滑膜产生的滑液,润滑关节,为股骨头软骨提供了营养。治疗OA可以阻碍股骨头和aneural膝关节软骨的性质(29日]。K-OA通常分为初级/特发性或二级由于外伤或失调。与OA的过时观点纯粹是一个退化的过程,当前多通道OA的理解包括创伤、机械力,生化软骨退化,炎症和代谢紊乱(32]。与类风湿性关节炎的炎症不同,在OA是慢性炎症和低级的32]。在早期OA软骨损伤本身不能产生炎症反应导致疼痛。然而,随着办公自动化的发展,骨和韧带的结构影响,接受骨重建,骨赘形成,和韧带松弛32,33]。此外,滑膜积液形式。现在还不确定是否积液是OA的结果或积液导致OA (34,尽管K-OA有时会分化“湿”或“干燥”OA,分别指有积液或没有积液(35]。现在我们知道,当这个积液富含炎症介质,包括c反应蛋白(CRP)、前列腺素(PGE2),细胞因子(TNF、IL-1B il - 6, IL1-5, IL-17,地震,和IL-21),白细胞三烯(LKB4),生长因子(TGF-B和VEGF),补充蛋白质,和一氧化氮35,36]。在一起,这种丰富的炎性环境导致的软骨。先天免疫细胞识别的某些发布的有关分子模式分解细胞外基质通过模式识别受体,导致进一步的组织破坏和重建。当我们了解更多关于OA的病理生理学,我们可以继续直接治疗阻止OA源而不是减少疼痛和止痛剂。

4所示。皮质类固醇注射

骨关节炎的主要社会管理继续辩论关节内注射(I-CS)的有效性,并且每个得出不同的结论(表1)。尽管如此,I-CS注射治疗K-OA已经广泛使用了几十年,专家和全国全科医生每天执行这个过程。类固醇作为局部抗炎药物和被认为是抵消的炎症过程K-OA通过改变T -和b细胞免疫功能37,38]。合成糖皮质激素表现出更多的抗炎效果比本地同行,和醋酸甲强龙和曲安奈德是最常用的I-CS K-OA [39]。

许多医生相信I-CS继续的好处大于并发症的风险。然而,文学中的证据使I-CS注射的使用有争议的。最近的Cochrane综述关于I-CS K-OA 27低质量的评估和异构个随机对照试验,包括1767名患者(37]。月post-injection,疼痛分数I-CS组与安慰剂相比提高了血管评分只有1.0厘米,相应的数量需要治疗8 (95% CI 6-13)。此外,在13周,类固醇注射疼痛控制提供了一个更小的好处,和26周的效果没有。Cochrane综述使用WOMAC I-CS注射后评估函数。总的来说,发现在1 - 2周温和改善,但效果下降了4 - 6周,都是过去了13周。作者得出结论认为,质量差的异构的研究很难确定有一个早期的收益在缓解疼痛或函数I-CS相比安慰剂(37]。因此,尽管早期缓解疼痛的猜测,但效果并不持久。在注射I-CS确实发生不良事件。post-injection冲突的痛苦可以发生在2 - 25%的病人和持续几天40]。同时,可能还有K-OA进展,2017个随机对照试验确定,关节内注射曲安奈德导致软骨量损失相比,关节内注射生理盐水在两年41]。糖皮质激素引起的副作用包括高血压,高血糖,改变心情和精力(29日]。不如甲强龙水溶性去炎松,可能是一个更好的选择对于那些有糖尿病和在他的风险post-injection高血糖的峰值应该最小化(40]。皮肤脱色,脂肪坏死,皮肤萎缩I-CS后也有可能,但观察到更普遍(40,42]。尽管理论关心感染,许多年长的研究在40年前揭穿这种风险。(37,43- - - - - -47]。有趣的是,2017年的一个新研究表明,I-CS TKA之前可能会增加术后感染的风险(39]。的越来越多的证据表明I-CS只有对缓解疼痛轻微和短暂的影响,一个人必须的可持续性问题这在现代循证医学治疗。

5。透明质酸注射

哈,滑液的主要成分,是一种粘多糖,由synoviocytes,软骨细胞和成纤维细胞35]。健康的膝盖之间包含2.5和4毫克/毫升的哈,在骨关节炎的膝盖不足50% HA次要生产下降,退化,增加间隙(48,49]。注射的作用机理关节内的哈(我)不是很好理解,但假设减少摩擦,提高弹性和膝关节的减震50]。有趣的是,它还可能减弱吞噬作用,从而减少组织的破坏,以及抑制痛觉受器(35,49]。一些研究人员提出,我可以优先用于治疗那些有“干”OA (50]。尽管FDA批准的1997年,我的使用的治疗K-OA仍然是有争议的,因为一些矛盾的数据关于其有效性达成的各种荟萃分析和评论。这反映在骨关节炎的不同建议了每个社会管理(表1)。

2015系统性回顾14荟萃分析发现,最高水平的证据证明“生存能力”,我在K-OA [51]。不幸的是,每个荟萃分析包括控制是不一样的,因此降低证据质量。的研究中,我关节内的安慰剂注射相比,结果是平淡无奇的。一些与我演示了改进,而其他人没有(51]。三项研究检查了我比口服非甾体类抗炎药和发现,结果没有显著差异(51]。然而,重要的是我有更少的负面影响比口服非甾体抗炎药。I-CS相比,它提供了最前4周post-injection期间缓解疼痛,我展示了更好的结果在5和13周。我的改善效果,而I-CS,一直持续到26周。,我提供了改进的受益期间I-CS相比,这也证明了Rodriquez-Merchan [52]。史密斯等人相比WOMAC评分我这些患者的治疗与我/ CS,发现那些处理组合注入改善了疼痛分数高达52周,但没有改变总WOMAC评分(53]。重复的课程我似乎K-OA的有效和安全的治疗。2018年系统性回顾检查患者复发性的课程我25个月,发现重复我的最常见的副作用是关节肿胀和关节痛(54]。公顷可用各种分子量的准备工作在北美,和大多数荟萃分析和系统性审查肿块各种HA准备一起在分析数据。约翰等人筛选不一致的结论,发现使用高分子量我准备导致临床上重要的减少疼痛(48]。进一步大型试验评估反应K-OA跨各种哈哈我准备是必要的。在那之前,仍然是异构的数据,和当前的指导方针反映可用的方法论的挑战主要证据。

6。富含血小板血浆

I-PRP是再生医学的产物,获得了大量的临床利益。PRP自体血浆已经准备包含血小板浓度高于在活的有机体内等离子体。虽然没有标准化的PRP中血小板浓度,人们普遍认为它应该包含介于2和8倍的浓度作为自体血清血小板(29日,35]。当血小板被激活时,他们迅速释放大量的生长因子,如TGF -β和igf - 1,从他们α颗粒(55]。一起凝固因子,细胞因子和其他血小板蛋白,这些生长因子被认为作用于软骨细胞,提高软骨细胞软骨基质以及减少炎症的影响某些细胞因子参与OA的过程(29日]。某些生长因子I-PRP后继续增加在不同时间点,暗示PRP刺激内源性途径而不是简单地提供一次性的生长因子(56]。PRP通过离心法病人自体血,使用一个或two-spin方法。这将生成leukocyte-poor (LP)或leukocyte-rich PRP (LR),分别为(29日,35]。没有明确的利益使用LP-PRP或LR-PRP之间已经建立,但似乎更常见的不良事件与LR-PRP [35,57]。这可能是继发于丰富的白细胞在LR-PRP浓度和诱导炎性反应越强(35]。尽管如此,毕竟I-PRP干预轻微不良事件,包括注射部位疼痛和关节僵硬(35]。缺乏标准化的协议文学是一种多惊愕的评论家和可能导致可变数据和结果。

I-PRP开始提供疼痛控制注射后约2个月,可能只要12个月(35,58- - - - - -60]。有一些建议基于豚鼠模型,多个每周I-PRP注射提供持续的好处多于单一I-PRP注入(61年]。有一个缺乏高质量的日期比较I-PRP使用K-OA I-CS以及非甾体抗炎药,这仍然是唯一的治疗模式AAOS推荐的2013年(29日]。2019年的一项双盲,我随机对照研究Di马蒂诺在博洛尼亚等人五年证明我和I-PRP都类似的效果和持续时间的影响(62年]。主要结果WOMAC评分时,水平我科尔等人同样的随机对照试验发现,没有我和I-PRP之间的区别。然而,当其他病人结果措施检查,他们发现PRP提供显著改善结果在24和52周。他们推测,这是因为WOMAC关注活动水平低,无法辨别临床显著差异在年轻时队列(我平均年龄为56.8,平均年龄为I-PRP 55.9) (63年]。系统性回顾紫菜等人在2017年还演示了一个明显的好处为K-OA I-PRP与我在9 11的研究进展。此外,他们发现一个趋势为I-PRP更好的结果在年轻患者早期K-OA [64年]。这是由其他荟萃分析和系统性的评论和研究58,59,65年]。与我相比,Meheux等人发现,患者接受I-PRP WOMAC评分明显减少3和6个月(分别为28.5和43.4, )以及在6 - 12个月(分别为22.8和38.1, )(60]。这与治疗研究Duymus等人发现我和I-PRP类似WOMAC评分的改善在1和6个月后注入;然而,注射后12个月,I-PRP是统计学和临床都比我66年]。总之,I-PRP再生医学是一个有前景的新产品可能比我们目前的疗法,但不幸的是,缺乏坚实的证据来支持其在临床实践中使用。这种疗法不是由保险计划,目前准备,可能永远不会,因为它是由离心的病人的血液通过许多不同的方法来创建一个列举了最终产品。

7所示。增生疗法

通常包括在再生疗法,增生疗法是一种相对少见治疗治疗K-OA很少的科学证据。然而,作为一个相对简单的和廉价的治疗模式具有高安全性,增生疗法是可以很容易地在初级保健设置,因此值得我们考虑67年- - - - - -70年]。高渗刺激方案用于治疗受影响的膝盖,可以注入邻近和关节内的。通常这是葡萄糖,注入内部和peri-articular [68年]。2017年公布的一项小型研究显示无显著变化WOMAC患者和脉管分数之间的内部或peri-articular增生疗法(67年]。有一些在葡萄糖的peri-articular管理的方法,但是这两个关键技术是Lyftogt的技术或哈科特的技术69年]。Lyftogt技术的葡萄糖注入皮下组织。相比之下,哈科特的技术包括注射葡萄糖进入骨韧带或肌腱交界处。小利益已经观察到当执行这两种技术的结合69年,71年]。

增生疗法的确切机制还不清楚,但它被认为引起炎性反应,导致生长因子和细胞因子的释放,最终导致再生过程中影响接头(69年,72年]。注入hyperosmolar葡萄糖的解决方案也可能超极化疼痛的痛苦纤维通过迫使钾离子通道开放,导致减少疼痛感的说法(69年]。动物研究表明,peri-articular葡萄糖注射也可能导致血管成纤维细胞增殖和促进恢复软骨增厚(68年]。

增生疗法的疗效也不清楚;多个系统回顾和荟萃分析试图检查相同,却遭可用的低质量和异质性研究。坐着等人研究了三个随机对照试验和一个quasi-randomized试验得出增生疗法导致患者减少WOMAC评分K-OA相比,运动(68年]。不幸的是,所有的置信区间交叉,质疑这一说法的鲁棒性。系统性回顾2017年检查十K-OA增生疗法的疗效的研究,得出的结论是,虽然所有的研究表明积极成果和高增生疗法后病人满意度,荟萃分析是不可能的因为高数据异构性(69年]。Krsticevic等人也获得了类似的结论72年]。总之,增生疗法可能至少提供了一些好处,虽然可用数据的质量使这句话很难证明,它也不会造成伤害。

8。干细胞疗法

在过去的十年里,干细胞已成为治疗治疗疼痛和再生的软骨。有尝试使用干细胞反向K-OA的损害。的病理生理学K-OA被认为是退行性和炎症,干细胞疗法是希望通过加强局部生长因子促进组织再生,促进抗炎免疫反应(73年,74年]。间充质干细胞(MSC)很容易从脂肪组织,骨髓,甚至胎盘组织,因此大多数研究都集中在这个细胞祖(75年- - - - - -78年]。MSC TGF等产生生长因子,VEGF, FGF的感应,使各种类型的细胞和组织修复。IGF, il - 6,以及上述生长因子也起了作用在防止细胞凋亡(74年,79年,80年]。通过一个复杂的过程,msc施加的影响通过促进抗炎和免疫抑制作用(81年,82年]。他们也有可能分化成软骨细胞,因此具有理论优势联合修复(77年]。推测msc可以吸引细胞退行性网站,导致软骨的增殖功能。MSC还可以减少炎症细胞祖细胞上增殖或进一步恶化。然而,确切的作用机理尚未得到解答的临床文献。

回顾2015年之前的文献报道主要是有利影响K-OA干细胞疗法,但这些评论被确定为设计不良的系统试验,包括动物模型(75年,77年,83年- - - - - -86年]。2016年,Chala等人进行了系统综述,包括6研究(和300年的膝盖)3治疗OA和三个研究的研究焦点软骨缺陷。尽管积极的结果在减少疼痛和改善功能,在每一个审判他们不同的细胞来源,细胞特征,额外的辅助疗法(如I-PRP和我),和评估工具。没有考虑干细胞注射安慰剂效应(87年]。不是等人最近的一项系统回顾评价五个随机对照试验和一个非随机对照试验,发现数据异构,和偏见的风险如此之高,一个荟萃分析是不可能的75年]。

研究证明这种疗法的安全性和耐受性,没有报道感染或不良事件(88年- - - - - -90年]。然而,这种疗法的问题并提醒周围其他方面。所知甚少对干细胞疗法的具体迹象K-OA,最佳的细胞来源,或准备和交付方法,允许一个一致的细胞培养。采购通过同种异体干细胞胎盘组织提出了伦理问题,从骨和自体采购或脂肪可能需要麻醉由于其侵入性性质。msc从晚期OA患者缺乏分化和增殖的潜力来自人没有OA和可能不会有效91年]。长期研究都需要评估K-OA干细胞疗法的效果和安全性。

9。膝外神经阻滞

神经支配的膝盖是多部分,包括关节股骨的分支,胫骨,隐,闭孔,腓总神经92年- - - - - -94年]。这些关节的顶点称为膝状神经分支。使用精确的解剖位置,在外侧,内侧优越,伪劣内侧边界在股骨和胫骨骨膜地区,医生可以改变这些神经疼痛使用射频消融术(RF)。

射频消融的膝状神经是一种微创技术治疗K-OA。程序创建了一个高频电流由一个电极针的小费。通过接地电流通过电极垫放在身体上。创建的电磁场在针的末端会产生热量,导致蛋白质变性和/或细胞坏死取决于温度、时间和活动针尖端附近的神经(95年,96年]。缓解疼痛是通过抑制膝状神经纤维分布得膝关节。有许多方法与传统的射频消融(高温神经消融)、脉冲射频(低温电刺激),名字冷却射频消融(高温神经消融)改变神经元的结构和化学在较长时间(92年]。

尽管这种疗法可用几十年来,有有限的证据在文献中描述其好处。回顾小试验检查脉冲射频K-OA 29例发现显著改善WOMAC评分12周后没有不良事件(97年]。类似的结果与射频消融在26个病人发现平均疼痛改善67%基于视觉模拟尺度为3个月,对于那些有良好的效果描述的过程继续缓解疼痛在6个月(95年]。这两个小型试验对照组,和一个小样本大小很难实现在临床实践中。大试验等系统回顾古普塔等人在2017年传统相比,脉冲和冷却射频消融术。尽管证据射频消融效果长达一年,作者认为小书房的大小,不一致的病人评估措施,和程序方法使它不可能支持任何特定的射频过程模式的优越性92年]。2018年,戴维斯等人进行了一项前瞻性随机交叉试验比较的有效性冷却射频与I-CS注入在1 151例,3和6个月(98年]。缓解疼痛和功能类似的影响在1月,研究发现统计上显著的差异在3和6个月。在6个月时,74.1%的患者在冷却射频消融组报告>基于数值评定范围内疼痛减少50%,而只有16.2%的皮质类固醇组( )。膝关节功能和整体感知利益更大的冷却RF组与皮质类固醇组。射频消融术可以被认为是一种安全、非阿片类和非选择K-OA持久受益,但缺乏证据支持它的优越性比其他疗法。

10。讨论

在加拿大医疗时代,临床实践指南基于成本和有效性直接治疗,大部分的喷射治疗K-OA仍然是有争议的,和更高级的证据将在未来必要梳理出优越的治疗。当前文献注射疗法包含众多的小型研究,主要是积极的结果在减少疼痛和改善功能。包括系统评价试图评估的许多注射疗法,和得出结论,研究异构和低质量。之间的研究,每个治疗被用于各种各样的剂量,优势,准备,以不同的间隔和统计学意义难以实现。许多研究没有使用控制人口或占并发使用口服抗炎药,尽管经常使用定义糟糕的协议研究治疗。

很难解释安慰剂反应和使用一个真正的控制治疗疼痛医学试验。增加的大小影响安慰剂反应减少治疗的效应大小的手臂。关节内的生理盐水,共同控制和安慰剂,已经被证明可以证明生物活性和客观的改善WOMAC评分(99年]。这进一步混淆数据的有效性为许多研究综述关节内的疗法包括生理盐水对照组,而其他的研究不包括任何对照组。

尽管数据的局限性,I-PRP展示了有前景的结果在时间和效果温和K-OA患者,相比,我和其他疗法(64年]。目前,在加拿大,没有介绍这种疗法,付现费用很难提供普通患者。此外,有各种各样的公司销售I-PRP生产设备,和没有证据来确定设备的优势。如果I-PRP继续显示优势与其他治疗方法相比,下一步创建一个负担得起的和可靠的治疗将是标准化相关生长因子的生产过程。

使用I-CS治疗K-OA应该重新考虑。尽管它是最常见的一种保险覆盖注射疗法在加拿大,有限的证据效力。然而有趣的是,许多主要的社会继续批准其使用基于有限的证据(表1)。Cochrane综述尤尼等人的地方这种疗法到争议(37]。尽管I-CS便宜管理,皮质类固醇的风险可能在K-OA大于收益。然而,直到替代治疗由加拿大卫生部批准使用,被医疗保险覆盖,它可能仍然是一线治疗关节内的医生。

更好的K-OA需要注射治疗,每年新疗法出现在美国。最近,使用cryoanalgesia创建一个冷却周围神经刺激膝盖则有望用于治疗knee-OA [One hundred.]。此外,外围神经调节设备,用电刺激神经和减少关节疼痛的感觉理论上可以用于治疗knee-OA和其他非手术患者关节疼痛101年]。multiomics的使用,主要是蛋白质组学,代谢组学在K-OA是一种很有前途的新方法。已经几个组件的古典补级联以及促炎细胞因子(例如,il - 6,引发的地震)已确定的滑液K-OA [102年]。识别这些相关的生物标记物将有助于创建小说K-OA K-OA早期诊断和治疗。最后,Resiniferatoxin,缓解疼痛的新化合物,目前正在研究严重K-OA患者。(103年]虽然有前途,这些新的治疗方法不会有证据支持他们使用多年。

上述治疗K-OA回顾TKA是相对的,便宜的,以及简单的执行的安全配置文件。尽管如此,统计学意义的功效已被证明很难达到二级interstudy异质性高。未来的研究将需要证实的有前途的临床结果显示许多注射疗法,如I-PRP。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

引用

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