青藤碱对慢性疼痛的镇痛机制

摘要

从植物的根部提纯而成青藤在中国和日本，青藤碱是治疗风湿病和关节炎的传统药物。之前我们已经证明青藤碱在各种慢性疼痛动物模型中具有广泛的镇痛谱，反复给药不会产生耐受性。本文就青藤碱的镇痛作用机制进行了综述，重点讨论了青藤碱在免疫调节和神经免疫相互作用中的作用。青藤碱具有明显的免疫调节特性，其中谷氨酸、三磷酸腺苷、一氧化氮和促炎细胞因子被认为参与其中。青藤碱可能改变不平衡的神经免疫相互作用，抑制神经炎症、氧化应激和慢性疼痛状态的中枢敏化。综上所述，青藤碱在不同的临床环境中对慢性疼痛有很好的治疗潜力。

1.导言

中医在疼痛治疗方面有着悠久的历史和丰富的临床经验，同时也蕴藏着丰富的候选药物资源。特别是，与西药相比，中药如青藤碱(图1)通常有相似的功效，但较少的副作用。从攀缘植物的根中提纯的青藤，青藤碱自20世纪30年代初开始在日本被发现对治疗风湿病有效[1]它还可以作为免疫抑制剂，因为它抑制淋巴细胞增殖和B细胞抗体或免疫球蛋白的合成G在细胞或动物中[2，3.].1990年代后期，盐酸青藤碱（分子量365 Da；logP = 1.34；pKa = 7.98；在水中的饱和溶解度，118 mg/mL；在乙醇中的饱和溶解度，11.4 mg/mL）已被开发为中国广泛使用的类风湿关节炎治疗药物（正清风痛宁缓释片）。

除了抗风湿方面，最近的研究也显示青藤碱有缓解疼痛的功效。与非甾体抗炎药(NSAIDs)相比，青藤碱对改善类风湿关节炎患者晨僵和关节疼痛更有效[4］.此外，青藤碱(口服或皮下注射)对缓解许多神经痛有显著益处，如坐骨神经炎和腰痛[1］.在之前的研究中，我们已经证明青藤碱在各种慢性疼痛实验模型中具有很好的镇痛性能[5- - - - - -8］.此外，重复给予青藤碱没有产生耐受性，但增加了基线痛阈[6]，青藤碱预处理可延缓吗啡耐受[9]，显示其长期应用的潜力。青藤碱还表现出类似于部分5-HT的抗焦虑作用₁激动剂吉匹龙[10］.

就急性毒性而言，青藤碱在大剂量时会引起惊厥型中枢兴奋，这在吗啡及其替代品中也可以看到。然而，青藤碱与阿片类药物相比危险性较小，因为尽管剂量较高，但没有中枢抑制作用（160 腹腔注射（mg/kg）青藤碱可产生镇静作用并降低运动活性[1］.在老鼠、LD₅₀腹腔或皮下注射青藤碱的剂量分别为535±4 mg/kg或580±51 mg/kg [1］.长期应用青藤碱(150 mg/kg/d，连续6周)，不会产生不可逆的有机损伤[11］.

青藤碱具有明显的免疫调节特性1)，其中谷氨酸、一氧化氮(NO)、促炎细胞因子和氧化应激标志物被认为参与其中。鉴于慢性疼痛的治疗范式正从单一靶点转向整个网络，在下一段中，我们讨论了青藤碱的镇痛机制，重点讨论了其在免疫调节和神经免疫相互作用中的潜在作用。

2.青藤碱改变神经传递

过度的细胞外谷氨酸水平触发n -甲基- d -天冬氨酸(NMDA)受体促进神经毒性和慢性疼痛的维持[36］.青藤碱能有效降低未受神经损伤的大鼠纹状体中肆无忌惮的谷氨酸水平，同时减轻相同动物的疼痛行为[12］.此外，青藤碱还能降低cAMP、去甲肾上腺素和细胞内Ca的水平^2＋，将依赖吗啡的纳洛酮戒断大鼠的血清素和多巴胺水平恢复到正常状态[13］.这一结果是通过下调钙调素依赖性蛋白激酶II (CAMKII)和磷酸化camp反应元件结合蛋白(P-CREB)途径抑制P-NMDAR1/NMDAR1表达而实现的[35]这些例子表明青藤碱可能减轻慢性疼痛或吗啡耐受引起的神经毒性。

有证据表明青藤碱是一种阿片类药物μ-受体调节剂，基于它可以剂量依赖性地取代[^3.H]纳洛酮在转染阿片类药物的中国仓鼠卵巢细胞中的作用μ-受体[9］.青藤碱对阿片类药物的调节作用μ-受体可能与它阻止吗啡耐受性发展的能力有关[9］.然而，根据我们的经验，青藤碱的镇痛作用是独立于阿片受体的[5，8，因为纳洛酮不能预防或逆转青藤碱的抗异变效应。然而，还有其他机制，如激活-氨基丁酸A (GABA)_一个)受体[37或阻断酸敏感离子通道/钙通道[38，可以解释青藤碱对神经元过度激活的抑制作用。

3.组胺对青藤碱抗痛觉过敏作用的作用

已知组胺作用于感觉神经元产生瘙痒，在神经性痛觉过敏状态下，组胺引起的瘙痒转化为疼痛[39］.在啮齿类动物中，组胺似乎既有利于伤害的特性，也有抗伤害的特性。例如，小鼠每日皮下注射组胺可产生镇痛作用，镇痛作用在6-8天后达到最大[1］.然而，高剂量鞘内注射组胺(1600pmol)可引起小鼠咬/舔以及偶尔抓挠的伤害性行为[19］.组胺受体在慢性疼痛中有不同的作用。具体来说，神经损伤后，阻断H1或H2受体但激活H4受体产生治疗效果，而H3和H4受体阻滞剂促进超敏反应[40］.选择性服用H3拮抗剂可有效逆转神经性疼痛[41，我们可以得出结论，在慢性疼痛状态下，激活H1、H2和H3受体是前感受性的，而激活H4受体是抗伤害性的。

青藤碱具有强大的组胺释放能力，与哺乳动物组织中肥大细胞的脱颗粒有关[1］.为了测试青藤碱对慢性疼痛的镇痛作用是否通过继发性组胺释放介导，我们阻断了青藤碱在神经性疼痛模型中的组胺受体[5]然而，青藤碱的镇痛效果在这种组胺通路阻断的情况下保持不变。因此，组胺与青藤碱的抗痛觉过敏作用无关。

4.青藤碱可能是NO和选择性iNOS抑制剂

一氧化氮(NO)是由三种不同亚型的一氧化氮合酶(NOSs)合成的信使分子，从产生位点扩散到细胞膜。NOS的三种亚型均存在于神经系统中，即构成神经元(nNOS)、内皮细胞(eNOS)和诱导型(iNOS)。正常情况下，iNOS主要在神经组织中缺失，但在炎症时上调，而eNOS存在于脑组织血管中，nNOS存在于脊髓中[42］.

NO系统在慢性疼痛的发生发展中起着重要的作用。临床上，慢性疼痛患者的血浆硝酸盐/亚硝酸盐浓度(用作NO合成的指标)明显高于健康个体。在动物研究中，在坐骨神经横断(SNT)后，在椎板III和IV的大神经元中检测到nNOS在信使RNA或蛋白水平上的上调，而nNOS选择性抑制剂阻断了SNT后的痛觉过敏和异位痛[42]NO还可以通过增强环氧合酶（COX）活性促进前列腺素E2（PGE2）的合成来促进神经病理性疼痛，这可以通过应用非选择性COX抑制剂来逆转[43］.此外，NO激活NMDA受体，促进中枢敏化的发展和维持，而脊髓给药NOS抑制剂抑制福尔马林或卡拉胶诱导的超敏性[42］.

值得注意的是，非选择性NOS抑制剂的有益作用有限，因为它们也抑制eNOS的表达，因此对抗其保护作用。在某些情况下，非选择性NOS抑制剂甚至会加重缺血性疼痛[42］.青藤碱能有效降低NO的合成，选择性抑制活化巨噬细胞/小胶质细胞和大脑皮层中iNOS和nNOS的表达[13，14，21，22］.青藤碱的这些特性使其比非选择性NOS抑制剂更有优势，因为选择性抑制iNOS和nNOS是控制慢性疼痛的更好策略[44］.

5.青藤碱对COX2/PGE2的抑制作用

一旦神经受损，就会发生沃勒变性，随后导致雪旺细胞活化，炎症细胞涌入受损的神经组织。这些浸润的细胞产生大量的炎症介质。环氧合酶2依赖的前列腺素E2 (COX2/PGE2)是神经损伤部位大量产生的重要介质之一，参与神经性疼痛的发生。COX2/PGE2可通过上调巨噬细胞iNOS而促进神经性疼痛，可通过非选择性COX抑制剂逆转[43］.此外，PGE2过度产生的神经通过慢性激活痛觉感受器和增强DRG神经元中镇痛促进介质的合成来维持神经性疼痛。临床前和临床研究表明，在各种类型的神经损伤后，损伤神经的侵袭巨噬细胞和雪旺细胞中，COX2显著上调，这种上调甚至可以持续数年[43］.

青藤碱可通过抑制脂多糖处理的巨噬细胞中COX2而有效地抑制前感PGE2的合成[21]和富集的小胶质细胞[22］.青藤碱可能通过下调COX2/PGE2活性来减轻神经性疼痛。

6.青藤碱降低TNF的作用

肿瘤坏死因子(TNF)是一种炎性细胞因子，参与了神经性疼痛的发展。采用大鼠坐骨神经慢性缩窄损伤(CCI)标准模型，在损伤部位检测到TNF，并显示颞部上调[45］.有趣的是，这种TNF的升高是双侧的，不仅在同侧DRG中，而且在对侧DRG中与损伤神经无关(Jancalek et al.， 2010)。此外，在大鼠腹腔注射TNF会产生超敏反应，这类似于人类的神经性疼痛[45］.已有研究表明，TNF可以增强痛觉性DRG神经元中河豚毒素抗性钠通道的活性，并增加膜K⁺非电压门控方式下的离子电导导致整体神经元过度兴奋，从而促进神经性疼痛[45］.

此外，多项研究表明临床上给予tnf -拮抗剂可减轻慢性疼痛[46，47］.其他研究也表明，抑制TNF通过抑制脊髓p38 MAPK激活来阻止神经性疼痛的发展[48］.值得注意的是，TNF也与中枢神经系统的去甲肾上腺素系统相互作用。去甲肾上腺素通过激活肾上腺素具有抗异变的作用α2受体。在慢性疼痛过程中，TNF对海马区去甲肾上腺素释放的抑制作用显著增强，TNF阻断可逆转这种抑制作用。有趣的是，TNF的去甲肾上腺素抑制功能在长期服用抗抑郁药物或痛觉过敏自然消散期间转变为促进作用[49］.

一项临床研究也表明，人类疼痛性神经病变患者的神经活检显示更高水平的TNF表达，特别是在雪旺细胞[50］.此外，TNF作为临床抗癌治疗可导致周围神经病变[45］.由于青藤碱能有效降低活化小胶质细胞和巨噬细胞中TNF的水平[21，23]，青藤碱的镇痛机制可能部分是通过下调TNF的活性介导的，尽管仅仅消耗TNF并不能消除神经病理性疼痛，正如在坐骨神经痛的临床试验中TNF抗体的失败所证明的那样[45］.然而，了解青藤碱是否有能力通过操纵TNF水平影响去甲肾上腺素系统也是有趣的。

7.青藤碱抑制正,γ、il - 6、il - 1β, il - 4

干扰素(IFN -γ)是一种炎性细胞因子，与许多自身免疫性疾病有关。INF-的免疫调节作用γ包括激活巨噬细胞产生NO/TNF并上调主要组织相容性复合体（MHC）抗原[51］.已知鞘内注射INF-γ能促进大鼠伤害性屈肌反射[52]和局部管理的INF-γ可诱发热痛觉过敏[51］.新出现的研究丰富了我们关于INF-如何γ曾参与慢性疼痛的建立。脊髓小胶质细胞表达INF-受体γ(正γR） ，在受到刺激时将小胶质细胞转化为活化细胞，并产生持久的疼痛超敏反应[52］.烧蚀的正-γR严重损害周围神经损伤诱发的小胶质细胞激活和触觉超敏反应，而不影响对侧背角小胶质细胞或基底痛敏感性[53]青藤碱能降低血清INF水平-γ肾小球系膜增生性肾炎[18］.它也抑制了INF-γ以及CIA大鼠脾细胞抗体的产生[32］.提示青藤碱可能通过降低INF-来发挥其抗痛觉过敏作用γ的水平。

在对从不损伤的反应中，小胶质细胞转变为巨噬细胞样细胞，表达MHC抗原，分泌包括IL-1在内的促炎细胞因子β和il - 6。il - 1βIL-6是促炎性细胞因子，可增强免疫反应并加重类风湿性关节炎的症状。最近的动物研究揭示了IL-6和IL-1的促进作用β在神经性疼痛的发展过程中。大鼠眶下神经慢性缩窄损伤(CCI)后，IL-6和IL-1水平变化β在髓质腹内侧(RVM)中增加[45］.注射IL-6和IL-1β进入RVM后，NMDA受体NR1磷酸化水平升高，随后产生痛觉过敏，可通过NMDA拮抗剂逆转[45］.此外，注射IL-6诱导小胶质细胞活化，导致机械性异常痛和热痛觉过敏，其程度与CCI模型相似[54］.此外，一项临床研究也表明脊髓损伤患者血清中IL-6和il - 1-浓度较高β比健康受试者多[55］.青藤碱能抑制IL1-的产生β和IL-6，降低血清IL-1浓度-β和IL-6在CIA大鼠中的作用[26]青藤碱可能通过降低IL-6和IL-1的水平来改善慢性炎症或神经病理性疼痛-β，从而抑制小胶质细胞的活化。

IL-4是一种具有促炎和抗异动特性的肽。在坐骨神经结扎(SNL)前1周接种载体S4IL4在DRG神经元中表达IL-4，可延迟大鼠热痛觉过敏和触觉异常痛的发病，但没有阻止慢性疼痛表现的最终发展[56］.青藤碱治疗可降低抗原激活的RBL-2H3细胞中IL-4的产生[23］.因此，青藤碱能够抑制炎症反应中IL-4的上调。但IL-4在青藤碱镇痛作用中的作用尚不明确。

8.青藤碱抑制P38 MAPK、MMPs和NF-的活性κB

P38丝裂原活化蛋白激酶(P38 - mapks)是酵母高渗透压甘油反应激酶的哺乳动物同源物，参与信号级联控制细胞因子和应激的细胞反应。促炎细胞因子刺激小胶质细胞和脊髓星形胶质细胞激活是通过p38-MAPK系统介导的，直接促进中枢致敏[45]例如，IL-6通过激活p38 MAPK诱导周围神经损伤后脊髓小胶质细胞CX3C趋化因子受体1（CX3CR1）的表达，并用p38 MAPK特异性抑制剂治疗抑制CCI诱导的CX3CR1表达[54]此外，已发现大鼠脊髓神经结扎导致机械性痛觉超敏，伴随TNF和p38 MAPK磷酸化升高。在用p38 MAPK抑制剂治疗后，这种机械性痛觉超敏可以减少。同样，在幼年大鼠中，抑制脊髓p38 MAPK激活可消除中枢输注IL-1引起的痛觉过敏β或P物质，防止神经性疼痛的发展[48，57，58］.

青藤碱治疗后，在激活的RBL-2H3细胞中发现p38 MAPK活性显著下降[23］.神经元损伤后，青藤碱可通过调节神经损伤部位的小胶质细胞和巨噬细胞抑制p38 MAPK磷酸化。考虑青藤碱通过抑制小胶质细胞的激活发挥抗炎和神经保护作用[22]，预计青藤碱也可促进细胞内微环境的稳定，抑制慢性疼痛情况下神经元的过度激活[59］.

基质金属蛋白酶(Matrix metalloproteinases, MMPs)是一种锌依赖的内肽酶，能降解各种细胞外基质蛋白。它们被认为参与了凋亡配体、趋化因子和细胞因子的合成[43］.最近的证据表明MMPs有助于神经性疼痛的发展和维持。神经损伤后，雪旺细胞、侵袭巨噬细胞和损伤的轴突中MMP-2和MMP-9上调。作为验证证据，合成MMP抑制剂缓解了许多类型的慢性疼痛[43］.青藤碱能显著抑制炎症过程中MMP-2、MMP-9蛋白表达及活性升高[26，提示青藤碱也可能抑制外周或中枢神经系统的MMPs，最终缓解慢性疼痛。

转录因子核因子κB（NF-κB)是炎症反应的关键调节器。抑制NF -κB活性有利于控制疼痛和炎症。例如，转基因抑制NF-κ表达胶质细胞的胶质纤维酸性蛋白(GFAP)中的B可减轻周围神经损伤后的疼痛和神经炎症[60］.青藤碱通过灭活NF-抑制单核细胞来源的树突状细胞成熟κB (24］.此外，有研究表明青藤碱能降低TNF和IL-1的mRNA水平β通过抑制NF-κB结合活性，通过上调kappa B抑制剂(IκB -α)在腹腔巨噬细胞和滑膜细胞中的表达[24］.因此，青藤碱可以使NF-失活κ增强神经损伤部位的活性，改善神经性疼痛状况。

青藤碱可减少活性氧的产生并抑制中枢致敏作用

活性氧（ROS）是含氧的化学活性分子。ROS是氧正常代谢的自然副产物，在细胞信号传导中起着重要作用。然而，在环境压力（如紫外线或热暴露）期间，ROS水平会显著增加，并对细胞结构造成严重损害。这种现象称为氧化应激。

最近的实验数据表明，活性氧参与了慢性疼痛的维持。在神经性疼痛大鼠中，经活性氧清除剂治疗后，神经结扎后发生的机械性异位痛明显逆转。此外，超氧化物歧化酶(SOD)模拟物可将自由基的超氧化物转化为过氧化氢，对减轻大鼠爪注射角叉胶后的炎症和痛觉过敏非常有效[61］.此外，神经损伤后脊髓线粒体ROS生成升高，而注射ROS清除剂可有效降低异常ROS水平，减轻异位痛[62］.

中枢敏感是指背角神经元对伤害性外周刺激的反应性增加[36］.行为和电生理研究表明，活性氧参与中枢敏化。在神经性疼痛动物中，脊髓P-NMDR1表达增加，注射ROS清除剂显著阻断脊髓P-NMDR1的增强，抑制中枢增敏[61]因此，活性氧通过NMDA受体激活（可被活性氧清除剂逆转）促进中枢致敏。

青藤碱通过降低超氧离子，抑制小胶质烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶[22核因子红系2相关因子2 (Nrf2)上调。这些作用导致细胞外ATP和细胞内ROS水平的降低，进一步抑制了NF-κB激活和促炎细胞因子的产生[22］.

蛋白激酶B (Protein kinase B, PKB)是一种丝氨酸蛋白激酶，可被ROS刺激以保护细胞免受氧化应激。研究表明，PKB在对神经性疼痛的反应中被激活，随后作用于感觉神经元，刺激痛觉相关基因的表达[62］.青藤碱能抑制抗原激活的RBL-2H3细胞中PKB的活性[23］.以上结果提示青藤碱可能通过降低中枢神经系统ATP和ROS的产生，使NMDA受体失活，抑制中枢敏化;通过抑制PKB活性，降低痛觉相关基因的表达。

10.青藤碱引起的神经免疫变化

疼痛信号在周围神经末梢产生，通过传入感觉神经纤维传递到DRG(周围神经神经元所在位置)，然后由神经纤维传递到脊髓背角。在脊髓的背角，疼痛信号通常需要疼痛传递神经元进入神经系统的高层(脑干、中脑和皮层)，以完成疼痛感知的过程[63]在此，我们提出了青藤碱诱导DRG神经免疫变化的机制（图2)和脊髓背角(图3.）.

在DRG(如图所示2)，在持续疼痛条件下，疼痛信号导致DRG神经元过度产生三磷酸腺苷(ATP)， ATP通过ATP门控的P2X受体激活周围的卫星胶质细胞，导致TNF、IL-1ß等炎症介质胞外外流[59］.这些信号分子然后通过它们各自的受体作用于神经元，导致氧化应激，以及磷酸化的细胞外调节蛋白激酶(P-ERKs)的磷酸化。P-ERK随后进入细胞核并引起ATF-3转录因子(一种神经元损伤标记)的激活。青藤碱可能通过抑制过度的ATP产生和炎性细胞因子的释放，从而降低DRG神经元和卫星胶质细胞的激活状态，从而阻止P-ERK和ATF-3的激活。

在脊髓背角(如图所示)2)，在慢性疼痛的情况下，神经元被激活，产生过量的ATP(和谷氨酸)。神经元来源的ATP通过激活小胶质细胞中的P2X受体，驱动炎症介质如TNF和IL-1ß的释放。这些炎症介质然后通过它们各自的受体作用于神经元，导致氧化应激和ERK的磷酸化。另外，炎症介质可以作用于星形胶质细胞，减少谷氨酸循环，同时释放过量的ATP，促进其激活状态(表达P-ERK和GFAP)。星形胶质细胞释放的ATP通过P2X受体作用于神经元，通过磷酸化NMDA受体加速神经元兴奋[36］.神经元释放过量的谷氨酸，然后作用于NMDA和一个突触后膜上的-氨基-3-羟基-5-甲基异恶唑-4-丙酸(AMPA)受体，使疼痛传递神经元持续激活，同时产生细胞毒性。在背角，青藤碱能减少ATP和谷氨酸过量释放，增强gaba能神经传递。这些作用随后将有助于抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的炎性细胞因子的产生，并降低它们的活性状态(抑制P-ERK, P-p38, IBA-1，或GFAP的表达)。反过来，背角神经元将被保护，免受有害水平的谷氨酸和促炎细胞因子的影响，并且在同一神经元中持续的致敏作用将被抑制。

11.结论

综上所述，青藤碱是一种罕见的抗炎和抗痛觉过敏物质，可作用于外周和中枢神经系统。尽管它具有不同类型的药理特性，但尚未发现明确的药物靶点。因此，青藤碱可能是一种典型的多靶点活性物质（从中药中纯化）。为了进一步说明青藤碱在慢性疼痛治疗中潜在应用的正反两方面的最新进展，我们引入了“药理学云”的概念（如图所示）4）.青藤碱的临床优势(镇痛效果更强，副作用更少)理论上是其“药理学云”的结果，表现在两个方面:治疗慢性疼痛症状(减少生理疼痛指标)和治疗慢性疼痛原因(减少炎症和改变神经可塑性)。青藤碱可阻断外周钠通道，降低谷氨酸水平，激活GABA_一个受体，以发挥直接的治疗作用，停止神经元的放电;它还可以缓解神经炎症和氧化应激，减少胶质细胞的激活，从而改善神经元的外部环境，实现其背景功效(改变不平衡的神经免疫串扰，这是慢性疼痛的原因)。虽然青藤碱的应用标准需要进一步验证后才能被广泛使用，但我们认为青藤碱在不同的临床环境中有很好的潜力来管理慢性疼痛。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

作者的贡献

蒋伟、范伟明、高天乐、李涛等对这项工作做出了同样的贡献。

致谢

本研究由浙江振源制药有限公司（2019110031002386）提供的横向研究项目、中国医药科学院医学科学创新基金（编号：2016-I2M-1-011、2017-I2M-1-008、2017-I2M-B&R-07和2017-I2M-B&R-09）、中央大学基础研究基金（编号：3332018086/5001101327）资助药品创新重大项目（2018ZX0911001-011-032018ZX0911001-9003-022016ZX09101017，2015ZX09102-023-04），国家自然科学基金（NO.81621064和8150328），北京重点实验室（北京BZ0150和Z1411041414062），中国药物创新重点项目（编号Z151100000 011500），以及中国医学科学院基础研究运营费用（ZZ2019008）。

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