艾灸对HIF-1的影响α类风湿性关节炎患者和VEGF水平

文摘

背景。艾灸的治疗效果减少肿胀和类风湿性关节炎(RA)患者的缓解疼痛,但其机制尚不明确。客观的。评估的影响艾灸血清水平的低氧诱导因子- 1α(HIF-1α)和血管内皮生长因子(VEGF)在RA患者和探索艾灸的可能机制。方法。本研究涉及46 RA患者满足入选标准,被随机分配到治疗组和对照组在同等比例。对照组用甲氨蝶呤治疗或leflunomide,而治疗组接受甲氨蝶呤或leflunomide和艾灸圣36 (Zusanli)、肾俞(等),安点。患者的临床症状、RA-associated血清标记和血清TNF水平α,il - 1β,HIF-1α相比,VEGF在干预前后两组。使用SPSS 21.0统计软件进行统计分析。结果。37 46 RA患者最终完成整个疗程。与对照组相比,治疗组显著改善临床症状( )但是没有显著差异RA-associated血清标记( )。肿瘤坏死因子有显著差异α和il - 1β在团体治疗8周后( )。HIF-1α和VEGF在治疗后治疗组下降( )。VEGF在对照组降低( ),虽然HIF-1α没有明显改善( )。HIF-1的减少α和VEGF在治疗组优于对照组( )。结论。艾灸加强传统医学的抗炎、镇痛作用,可以提高传统医学的影响,表达下调HIF-1α/ VEGF抑制血管生成的内容。

1。介绍

类风湿性关节炎(RA)是一种慢性炎性关节疾病,可引起软骨和骨骼损伤以及残疾(1]。风湿性关节炎的发病率高达-1.07%至0.18的世界各地,它显示了一个逐年增加的趋势(2]。

RA的基本病机通常是围绕底层影响关节的滑膜炎症过程通常是与血管生成有关,新血管的形成从已存在的血管网络(3,4]。血管生成可以促进炎症细胞的浸润到关节,关节发炎组织的早期发生,在关节炎的发展中起着重要作用[5,6]。滑膜细胞增生发生的过程导致滑膜内膜增厚,导致关节腔缺氧,促进血管生成,血管翳形成,引起软骨和骨的破坏,导致疼痛和功能障碍7- - - - - -9]。相反,联合抑制新血管形成可以减轻滑膜炎和血管翳形成(7]。研究影响血管生成的相关细胞因子可能是RA治疗的目标。

血管内皮生长因子(VEGF)参与的监管和生产具体行动新血管的血管内皮细胞,引起一系列的信号转导通过与其受体的结合,释放各种生长因子和炎症因子,导致内皮细胞增殖和迁移,最终产生大量的新血管(10]。RA关节缺氧环境有密切的关系与过度滑膜血管的形成。低氧诱导因子(HIF) 1α微量氧条件下大量表达,导致生产hypoxia-augmented炎性细胞因子,促进血管生成,入侵和转移,增加促炎细胞因子TNF -α和il - 1β让VEGF的表达在缺氧促进血管生成(11,12]。因此,HIF-1α和VEGF水平在RA患者可以从一个方面反映了血管生成的进展。

类风湿性关节炎(RA)是一种慢性疾病,无法治愈13]。传统医学只能暂时控制病情,长期使用可能会有副作用对肝脏和肾脏功能。疾病修饰治疗风湿病的药物(DMARDs),关键的治疗药物,可以减少滑膜炎和系统性炎症和提供缓解疼痛。此外,手术有一定影响的一些大型关节功能恢复RA患者,可以停止疾病的状况。但成本高不适合大多数病人和手术不能阻止疾病进展,因为它并没有解决潜在疾病发病机理。

艾灸是一种中国传统疗法,具有良好的临床疗效和毒性反应。一项研究表明,艾灸可以调节炎性细胞因子,VEGF在类风湿性关节炎(14],它还可以显著抑制RA滑膜细胞的增殖和分泌,从而有效提高滑膜炎症充血,水肿,关节腔积液和具有良好的抗炎、镇痛和免疫调节作用[15]。在我们之前的研究中,我们发现HIF-1的内容α和VEGF可以由艾灸圣36和肾俞抑制血管的形成在兔子RA滑膜组织中。因此,本研究的目的是探讨艾灸的效果HIF-1 angiogenesis-related水平的因素α和VEGF在RA患者中,可以提供一个更坚实的基础在RA艾灸治疗。

2。材料和方法

这项研究是由中国传统大学成都Medicine-affiliated医院从2017年3月到2017年11月(图1)。研究伦理批准了这项研究之前,和所有的参与者签署知情同意。

2.1。参与者

所有参与者招募严格按照以下标准,然后随机分配到治疗或对照组相同比率。对照组由使用甲氨蝶呤或leflunomide治疗,治疗组接受艾灸除了传统医学。

2.1.1。入选标准

参与者应满足下列条件:(1)诊断为RA(根据ACR /欧拉2010标准(16,17])(2)年龄在18岁到65岁,DAS28 > 3.2(3)有明确的意识,能够与本研究合作(4)接受其他治疗风湿病的药物在24周(18](5)签署一项临床研究的知情同意

2.1.2。排除标准

下列条件中的任何一个患者被排除在本研究:(1)无意识的,无法完成这项研究(2)先进的严重畸形患者的关节和函数是在第四阶段(3)与其他自身免疫性疾病,如系统性红斑狼疮、干燥综合征和混合结缔组织病(4)各系统和一些严重的疾病或恶性肿瘤(5)妇女在怀孕或护理(6)诊断出患有精神障碍(7)对多种药物过敏(8)害怕的艾灸治疗

2.1.3。样本大小

基于类似的机制研究,已经在国内外进行设置,RA人体试验至少需要16 - 19参与者在每组(18,19]。考虑20%的提款率,样本量估计在每组20多个参与者。

2.1.4。随机化和致盲

符合入选标准的患者被招募。合格的参与者被随机分配到治疗组或对照组1:1比率通过随机数字表,使用SPSS 21.0统计软件生成的。不透明信封是用来密封随机化的信息。随机化是由一个独立的研究人员。

本研究比较了艾灸疗法与传统医学的影响。很容易知道艾灸治疗是否执行,不能盲目的患者和临床医生。然而,数据收集、统计人员是为了消除潜在的偏见蒙蔽了。

2.2。干预措施

所有患者接受甲氨蝶呤(2.5毫克/片)或leflunomide(10毫克/片)之后,医生的建议和长期口服治疗。此外,患者在治疗组在双边肾俞穴位艾灸(等)、圣36 (Zusanli),安点,位于基于中华人民共和国的国家标准(GB / t12346 - 2006)穴位名称和定位(图2)。艾灸操作每周进行2次,4周为一个疗程,共2课程。艾灸是由licensed-TCM医生拥有超过3年临床实践的经验。

从业者标签标记的穴位用凡士林和处理它们。艾锥使用艾蒿牙线,穿上手工制作的穴位,然后点燃艾锥的顶部(图3)。锥迅速抬起,放在另一个如果病人治疗期间感到灼痛。五至七连续艾锥被焚烧直到每一点的地方皮肤穴位脸红,但没有看到水泡。

2.3。结果测量

的症状和体征利用ACR20和改变血管和DAS28评分基线和治疗8周后评估。变化的ESR、SCRP和射频进行比较。血清TNF -内容α,il - 1β,HIF-1α和VEGF在两组治疗前后比较。艾灸的安全评估不良事件的发生,如燃烧和过敏。

2.4。样本采集

我们收集了3 - 5毫升的肘部静脉血液病人接受治疗前后和低温保存血清−80度。然后,所有的血清被送到成都LiLai生物医学实验测试中心的人类肿瘤坏死因子-α,il - 1β,HIF-1α测量,而VEGF通过酶联免疫吸附试验(ELISA)根据设备制造商的指示。

2.5。统计分析

数据使用SPSS 21.0软件进行了分析(SPSS, Inc .,芝加哥,伊利诺斯州,美国),表示为平均值和标准偏差。统计分析两组患者的内容如下:(1)基本信息:姓名、性别、年龄、身高、体重;(2)HIF-1内容α和VEGF;(3)临床症状指标:脉管得分,早上刚度得分,温柔指数,肿胀指数和DAS28得分;和(4)RA-associated血清标记:ESR、SCRP,射频的内容。使用统计数据X²测试和使用正态分布的测量数据t -每组测试和数据通过使用成对样品进行了分析t -执行测试,分析两组之间用独立样本t以及。非正态分布的测量数据采用非参数检验,分析包括两组使用Wilcoxon符号秩和检验,分析两组之间用Mann-WhitneyU测试。一个可能的值被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。基线特征

46名患者纳入本研究筛选后,23日在每组被随机分配到两组。在治疗组,两名患者退出由于繁忙的时间表(n= 2)和一个由于失去兴趣(n= 1);在对照组,四个撤回由于失去兴趣(n= 4)和两个由于失去联系(n= 2)。一共有37个参与者(20治疗组和对照组17日)被纳入统计分析。

表1显示没有明显差异在两组患者基线特征( )。

3.2。临床症状和RA-Associated血清标记

显著差异被发现在脉管分数,早上刚度得分,温柔指数,DAS28评分( , ),和肿胀指数( , )两组基线和posttherapy之间,表明在治疗后症状改善。8周后,治疗组的临床症状与对照组相比显著提高( )(表2)。

在ESR、CRP含量有显著差异的基线和治疗后两组(治疗组, ;对照组, )。射频内容的结果显示,治疗组有显著差异之间的基线和posttherapy ( )。与此同时,对照组无显著性差异( )。然而,组间比较差异不显著ESR、CRP和射频治疗后内容( )(表2)。它表明,在艾灸的效果没有显著差异和传统医学RA-associated血清标记。

3.3。肿瘤坏死因子-的内容α和il - 1β

在治疗组,有显著降低TNF -的内容α和il - 1β在基线和治疗后( , )。在对照组,TNF -α和il - 1β内容显示无显著差异( , )。肿瘤坏死因子有显著差异α和il - 1β在团体治疗8周后( )(表3)。

3.4。HIF-1的内容α和VEGF

两个HIF-1α和VEGF在两组治疗后下降。与对照组相比,治疗组能显著降低血清HIF-1水平α和VEGF(表3,图4)。

4所示。讨论

本研究关注HIF-1的变化α和VEGF含量评价HIF-1的艾灸对血清水平的影响α和VEGF在RA患者通过比较与传统医学战略探索艾灸的可能机制。

4.1。临床症状的改变和RA-Associated治疗前后血清标志物

我们的研究结果显示,疼痛和其他相关症状可以显著改善RA患者治疗8周后艾灸结合传统医学,说明艾灸治疗类风湿性关节炎的有效性。

然而,RA-associated血清标记两组之间的差异不显著。我们推测,这可能是因为类风湿性关节炎是一种慢性自身免疫性疾病和CRP和ESR的主要指标是RA炎症的急性反应,短期治疗可能不会显示明显的这些指标的差异。风湿性关节炎患者的临床症状,改善的方面是明显但RA-associated血清标志物的变化可能需要一定的时间来观察。

4.2。肿瘤坏死因子-艾灸的效果α,il - 1β,HIF-1α和RA患者血清中VEGF

类风湿性关节炎的主要病理特征是滑膜的炎症。血管生成是滑膜炎的核心前提连续反应和主要结果在组织的缺氧状态20.]。缺氧导致HIF-1的积累α最后,诱发巨噬细胞VEGF的表达和分泌和RA滑膜组织成纤维细胞。此外,滑膜炎症促进生产的促炎细胞因子如TNF -α和il - 1β。的促炎细胞因子一起HIF-1增加α可以激活VEGF的生产(7]。降低TNF -α和il - 1β表示艾灸增强传统医学的抗炎效果。

VEGF是血管翳的形成和维护的关键调节器(21,22)和大量表达的滑液和RA患者的血清21,23,24]。一般来说,HIF-1α可以调控VEGF的表达作为上游调节基因(25]。HIF-1α和VEGF呈正相关,发挥核心作用在调节促进滑膜血管生成的RA病理过程(26)(图5)。

我们主要选择HIF-1α艾灸治疗RA和VEGF目标HIF-1探索艾灸的效果α/ RA患者VEGF通路。我们的研究表明,HIF-1α和VEGF治疗后显著降低,优于对照组。与此同时,改善HIF-1的价值观α和VEGF相互呈正相关(图6、由GraphPad棱镜8.0.2 GraphPad棱镜软件,Inc .)、美国加州圣地亚哥)。它表明,艾灸可以降低VEGF的含量提高HIF-1的抑制α表达式由传统医学。

4.3。艾灸的策略

艾灸是广泛应用于临床治疗类风湿性关节炎有明显的镇痛和抗炎作用27),但有更少的临床研究探索其机制。在我们之前的研究中,通过使用高频超声检查,我们发现艾灸可以提高传统医学在滑膜厚度的影响,血流信号,并在RA患者关节积液。提高成绩有显著相关,血清VEGF和il - 1的内容β(28]。结合我们的研究,我们认为艾灸可以提高传统医学的影响,表达下调HIF-1α/ VEGF抑制血管生成的内容。

ST36和BL23常用的针灸临床实践。动物实验证实,艾灸ST36和BL23减轻软骨退化和骨破坏在RA的兔模型15];电针刺激ST36和GB39抑制滑膜血管生成在大鼠佐剂关节炎模型(29日]。在我们的研究中,moxibustion-stimulated ST36 BL23,安点可以改善临床症状,降低TNF -内容α,il - 1β揭示了镇痛,抗炎治疗类风湿性关节炎的影响。

4.4。限制

本研究的局限性包括缺乏直接观察HIF-1的相关性α/ VEGF和血管生成等血流信号。虽然我们之间的关系已经确定血流信号和血清VEGF和il - 1的内容β的关系,以及价值和HIF-1 VEGF改进α改进的价值,我们应该进行进一步研究血管生成和HIF-1之间的关系α/ VEGF表达。

5。结论

结果表明,艾灸加强传统医学的抗炎、镇痛作用,可以提高传统医学的影响,表达下调HIF-1α/ VEGF抑制血管生成的内容。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的结果包括在本文中。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

YYG、ZYY YNW贡献同样这项工作。YYG、ZYY YNW同样助长了手稿。PW是通讯作者。YYG、ZYY YNW参与的设计研究和准备手稿。YX YMZ进行招聘和随机化。CXL和y李的治疗病人,y罗和YB收集数据,和基线轮廓YZT分析数据。PW构思研究,参与其设计,帮助起草手稿。所有作者阅读和批准最终的手稿。

确认

作者感谢他们的同事从成都中医药大学和四川省中医医院/成都中医药大学教学医院提供洞察力和专业知识,极大地协助研究。这项研究支持由中国国家自然科学基金(81373738)和四川省教育部门(2017 jy0016)。

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