经颅磁刺激内源性调节系统的贡献——和tDCS-Induced镇痛:宠物研究证据

文摘

慢性疼痛是一个重要的公共卫生问题。此外,适当的管理仍被视为一个主要临床问题,主要是由于其令人难以置信的复杂性和仍然知之甚少病理生理学。最近的科学证据来自神经成像研究,特别是功能性核磁共振(fMRI)和正电子发射断层扫描(PET)研究表明,慢性疼痛与大脑结构和功能变化在几个结构集成antinociceptive通路和内源性调节系统。此外,过去的二十年见证了一个巨大的数量的增加研究评估临床无创性neuromodulatory方法的影响,特别是经颅磁刺激(TMS)和经颅直流电刺激(tDCS),已被证明有效调节大脑皮层兴奋性,以最小的不良事件导致满意的镇痛效果。然而,精确的神经结构,这些方法提供疼痛控制在很大程度上仍是未知的。最近的研究带来有价值的信息关于招聘不同的调节系统和相关的神经递质,包括谷氨酸、多巴胺和内源性阿片类物质。然而,这些产生的特定刺激参与镇痛疗法尚未完全阐明。本文关注当前文学关联非侵入性方法的临床疗效的脑刺激内源性调节系统的活动的变化。

1。介绍

根据国际研究协会的痛苦(IASP),疼痛是“一个不愉快的感觉和情绪体验与实际或潜在的组织损伤相关,或描述的这种损害”(1]。基于时间的进展,也可以分为急性和慢性。急性疼痛时显然是相关的组织损伤,慢性疼痛坚持即使在决议主要病变或组织损伤,变成一种自持的疾病2),以极大的影响了患者的生活质量和巨大的经济效应。例如,只有在美国,慢性疼痛影响大约1亿人每年花费6350亿美元(3]。然而,支撑从急性转为慢性疼痛的机制仍缺乏理解。增强的神经影像学方法,可以更好地理解相关的大脑结构的中央处理急性和慢性疼痛以及相关的特定区域内生调制痛苦的刺激(4]。这种结构形成一个复杂的神经网络负责所谓sensitive-discriminative affective-motivational, cognitive-evaluative维度的痛苦经验(5]。

由于异构病因,复杂的病理生理机制和具有挑战性的临床管理的慢性疼痛综合症,现代技术已经开发提高疗效的治疗策略6]。在这些新的治疗方法,非侵入式neuromodulatory技术已成为有前途的临床选择。

无创性脑刺激的方法,如经颅电刺激(tDCS)和经颅磁刺激(TMS)很大程度上是用于产生持久的神经活动的变化。考虑这种方法来调节大脑皮层兴奋性的能力没有产生实质性的副作用及其潜在的角色在促进神经可塑性,其临床疗效都进行了广泛的调查在过去的几年里7- - - - - -10]。因此,提出了几个治疗应用程序,包括卒中后运动康复,抑郁症治疗,认知训练和疼痛管理(11- - - - - -15]。

事实上,脑电刺激有着悠久的历史。第一个报告可以追溯到古希腊,电鱼时用来治疗头痛和11世纪时用来治疗癫痫(16]。几年后,发现电刺激疲软后可以调节大脑皮层兴奋性(17),实验和临床研究开始调查其潜在心理属性(18- - - - - -20.]。尽管如此,只有在电池的出现在十八世纪,这些方法已经成为普遍的治疗神经系统疾病和精神疾病,临床应用,已经成为经常使用在十九世纪,特别是在20世纪初21]。相反,经颅磁刺激的概念只有在1980年代引入[22]。在接下来的几年里,tDCS的皮质兴奋性调制的影响可以证明(23,24]。此后,许多临床应用经颅磁刺激和tDCS出现,包括疼痛的治疗,尤其是在慢性难治性疼痛的情况下(25]。

中央调节机制参与疼痛知觉和调制是复杂的。他们包括多种神经递质和神经通路。然而,最近的研究公布了内源性阿片系统可能是这个过程的一个主要调节机制相关(26- - - - - -30.]。基于这一概念,一些研究开始调查可能的相关性神经调节的镇痛效应由非侵入式电疗法(tDCS和经颅磁刺激)和内源性疼痛调节系统的活动26- - - - - -32]。

2。内源性调节系统功能的变化与慢性疼痛有关

疼痛处理很复杂,涉及到一个广泛的大脑结构网络在过去称为疼痛neuromatrix [33]。功能性神经成像研究的结果允许的分离结构内侧和外侧疼痛通路。外侧通路包括初级躯体感觉皮层(SI)、岛叶和顶叶鳃盖。相反,内侧通路包括前岛叶、丘脑,前扣带皮层(ACC),和前额叶皮层(PFC)。外侧疼痛通路将处理痛苦体验的感官特性而内侧通路将参与疼痛的情绪方面的处理(34- - - - - -36]。

尽管如此,这可以被认为是非常简单的,因为伤害感受和疼痛的概念已经完全修订和修改在过去几十年。因此,疼痛的定义是一个单向过程,限制伤害感受以及解剖的概念“疼痛neuromatrix”已经逐步取代了整个年。此外,最近的科学证据表明,那些疼痛相关的大脑区域以前是包含在“疼痛neuromatrix”,事实上,没有专门从事处理疼痛的信息也在其他感官刺激的检测(37]。在这方面,功能磁共振成像(fMRI)和脑电图(EEG)研究相比,大脑反应相关的不同形式的感官刺激(例如,触觉、听觉和视觉刺激)。结果表明,疼痛的刺激产生的反应代表了多通道神经活动在ACC,顶叶盖,后顶叶皮层和脑岛。相反,大脑区域,专门应对疼痛的刺激大脑中稀疏被发现(5,38,39]。此外,有大量文献表明大脑疼痛反应区域积极贡献内源性疼痛调制(40]。因此,这种结构的功能差异有助于解释个体差异内源性疼痛控制慢性疼痛的一个关键要素。

疼痛的输入,在其课程从外围到中枢神经系统(分别pn和中枢神经系统)是不断地由高度专业化的调节系统。几个方面的内生控制疼痛的信息已经认可了100年41,42]。然而,只有在近年来其机制深入研究,特别关注脑干网状结构的解剖组件和下行疼痛抑制系统。

降疼痛调制是通过广泛的皮质网络执行的,与皮层下结构的基本招聘,包括网状结构的组件,如中脑导水管周围灰质(PAG), rostroventromedial髓质(RVM),中缝巨胞核、蓝斑。丘脑和下丘脑也参与这一过程。大部分的结构不仅可以扮演重要角色在疼痛调制也在疼痛处理。例如,腹外侧PAG作为综合结构神经输入引起的大脑皮层,脊髓和脑干本身(43]。此外,它调节疼痛的信号,直接在脊髓背角的44)或间接地,通过与背外侧连接桥的芽鳞(DLPT)和区(45),进而项目背角神经元处理疼痛的信息(46]。概述的疼痛处理和调制是图所示1。尽管如此,这种机制可能更为复杂,涉及spinal-supraspinal-spinal循环(47]。此外,它表明PAG活动,扣带皮层的重要监管,是高度相关的注意指向痛苦的刺激(48,49]。的贡献几个神经化学介质如5 -羟色胺(5-hydroxytryptamin或5)、内源性阿片类药物,多巴胺,谷氨酸和γ-氨基丁酸(GABA)内源性疼痛调制也极大地报道(49,50]。

2.1。阿片系统

由于它的影响在疼痛调制,阿片系统经常实验和临床疼痛研究的目标。事实上,一个大浓度的阿片受体亚型,µ(铁道部)δ(29),κ(侯尔)和ORL1,发现在一个广泛的大脑结构网络如ACC, midcingulate皮层(MCC),脑岛、PFC、基底核、杏仁核、下丘脑,DLPT, PAG, RVM和脊髓。这些受体被激活内源性阿片类物质和合成麻醉剂,导致镇痛效果(51- - - - - -53]。这些结构的功能以及它们之间的相互依存已被证明是阿片类药物产生的镇痛效果的关键。例如,它被描述,MOR-induced镇痛取决于RVM的完整性脊髓神经元项目(46]。此外,也有证据表明,阿片类药物引起的激活区可以预测的喙的ACC (rACC) pag耦合52]。

尽管无可争辩的证据有关的贡献阿片系统对疼痛调制,一些研究也表明,阿片受体的活动与学习相关的更预测随着时间而不是痛苦的结果(54]。此外,阿片系统的作用在抑制恐惧收购之前报道了一项研究显示,铁道部拮抗剂纳洛酮在健康受试者的管理增加恐惧收购和变化杏仁核的激活配置文件(52]。它也表明,疼痛预期可能直接影响疼痛的处理(55,56]。这些发现有助于安慰剂效应,已被证明是opioid-mediated [53]。例如,它已被证明,纳洛酮政府减少神经和行为安慰剂效应以及placebo-induced反应几个皮质和皮质下区域构成了下行疼痛调节系统(如rACC, PAG、区、下丘脑)。此外,它废除了rACC-PAG安慰剂干预引起的耦合(52]。积极的期望placebo-induced镇痛与铁道部可用性(53]。相反,消极的建议减少合成鸦片的镇痛效应(57]。这些发现支持阿片类药物之间的密切联系和期望驱动placebo-mediated镇痛(55]。

总体而言,自顶向下的途径参与opioid-mediated镇痛效应最近总结如下:(1)PFC和ACC边缘地区提供语境认知信息交互。事实上,rACC阿片类信号起着至关重要的作用在缓解疼痛aversiveness [58];(2)杏仁核和脑岛厌恶学习很重要;(3)腹侧纹状体中起关键作用的学习。双向调制的腹侧纹状体是很重要的减少或增加伤害感受,这取决于opioidergic ACC的连接。值得注意的是,它也被报道,腹侧纹状体之间的连接性和PFC预测预后的慢性疼痛(59),(4)所有皮质输入收敛PAG-RVM-spinal绳,促进或抑制痛觉过敏(46,54]。然而,仍有许多问题必须解决关于opioid-induced镇痛的机制,特别是慢性疼痛综合症患者,开始暴露在过去的20年里。

正电子发射断层扫描(PET)的出现,更具体地说,改善选择性放射性配体的合成已允许研究人员调查内生调节系统的生理功能,尤其是多巴胺能和opioidergic系统,在活的有机体内,更重要的是,相关的功能系统实验性急性疼痛和慢性疼痛综合征。

使用选择性的先驱研究(铁道部)放射性配体,减少nondisplacable绑定潜力(英国石油公司_ND铁道部的选择性放射性示踪剂c[11]卡芬太尼被发现在一些大脑区域直接相关疼痛的不同方面,包括伏隔核(NAc),杏仁核,和背ACC(通道),患者诊断纤维肌痛综合征的特发性慢性疼痛障碍晦涩的病因和难以控制。这种非凡的结果可能表明更高的内源性阿片类物质释放相关的调制或者疼痛的信息,铁道部的差别一个对这些长期疼痛体验(60]。在同一个工作,铁道部英国石油公司_ND在南京是负相关的评级情感维度评估通过短形式的麦吉尔疼痛问卷(SF-MPQ) [61年]。这些研究结果与先前的证据,表明降低了英国石油公司_ND阿片受体,评估通过非选择性放射性示踪剂c [11] diprenorphine,在其他慢性疼痛障碍(62年,63年],正规化由疼痛减少[62年,63年]。他们也支持假设激活阿片系统的慢性疼痛情况主要发生在内侧疼痛系统[54]。

相反,其他的研究发现,增加可用性的阿片受体相关的慢性疼痛。在这些研究中,阿片受体的高可用性检测在尾状核,南汽和胼肢体区域,脑岛和PAG慢性疼痛由于骨关节炎和类风湿性关节炎与健康受试者相比。参与这个过程的机制可能是更大的阿片受体密度神经元细胞膜,减少内源性阿片样物质释放,甚至两个。然而,同样的研究显示积极的协会之间的可用性阿片受体在尾状核和急性热患者和健康对照组疼痛阈值。这项研究的作者得出结论,一个自适应upregulation阿片受体发生在对慢性疼痛的反应。因此,增加阿片受体的英国石油公司将与高韧性痛阈和更大的痛苦。矛盾结果的可用性阿片受体在慢性疼痛可能与不同的宠物研究选择性放射性配体的不同亚型的阿片受体,μ,卡帕,或δ(64年]。

研究,结合宠物和功能磁共振成像提供了洞察内源性阿片类物质的机制,确定作用在痛觉调制输入和运作如何改变opioidergic系统在慢性疼痛的病理生理学过程中发挥作用。在这些研究中,与大胆的变化(血氧水平依赖)信号,测量通过功能磁共振成像和可用性的变化阿片受体,通过评估英国石油公司_ND[11 c] diprenorphine,被发现在健康受试者的丘脑经历压力痛苦的刺激。这些发现表明,丘脑的有害刺激引起的内源性阿片肽的释放(在这种情况下,压力痛苦)产生丘脑丘脑神经元的抑制,最终导致观察到的变化大胆fMRI信号(65年]。这些信息应用于慢性疼痛障碍了最近的一项研究已经证明是成正比的铁道部可用性、测量和宠物的大脑活动诱发疼痛,通过功能磁共振成像评估背外侧前额叶皮层(DLPFC)和吻侧前扣带皮层(rACC)的纤维肌痛患者。此外,铁道部负关联英国石油公司_ND和大胆的信号诱发疼痛和情绪/感觉疼痛比被发现的中央前回(生产厂),扣带皮层的不同部分(66年]。这样的结果的基础上,提出,在纤维肌痛患者中,紧张性增加内源性阿片类物质的水平或低亲和力的差别会导致对这些铁道部对gaba ergic中间神经元位于大脑区域参与疼痛控制,包括PFC和ACC。因此,抑制gaba ergic中间神经元触发相位的有害刺激,引起内源性阿片肽的释放的重要生理机制antinociceptive神经元抑制解除和顺向下行调节系统激活,纤维肌痛患者可能会受到损害。它也一直在猜测,在健康受试者中,相同水平的铁道部英国石油公司_ND将导致更高的大胆的信号在疼痛相关的结构相比,纤维肌痛患者。然而,这种机制的存在并没有在健康受试者被调查,这限制了更广泛的解释这些结果。

最近宠物研究也证明了改变运转铁道部和mu-opioid在三叉神经传递神经性疼痛和偏头痛。在三叉神经痛,铁道部的腹侧纹状体中检测出可用性降低,特别是在南汽27),奖励系统的关键组件,高浓度的阿片受体(67年]。相反,在偏头痛,减少了铁道部英国石油公司_ND,代表的激活mu-opioid神经传递发生在内侧前额叶皮层(mPFC)头痛发作(itcal阶段)相比,不头痛的时期(发作阶段)(68年]。实际上,PFC激活还演示了在诱导和自发的偏头痛攻击(69年,70年]。在另一个宠物研究中,铁道部在PAG和红核的激活的偏头痛患者呈正相关热刺激引起的热异常性疼痛的发生在香港眼科(V1)部门的三叉神经71年]。

综上所述,这些研究结果表明竞争阿片受体受慢性疼痛的36]。如果这是真的,这一概念将支持一个潜在的治疗使用enkephalinase抑制剂(电机),已开发增加半衰期和细胞外肽的浓度,在慢性疼痛的治疗72年]。

的减少英国石油公司_ND与急性或慢性疼痛可能表明增加释放内源性阿片类物质需要的下行调制或者疼痛的信息,由于持续不断的差别是对这些铁道部疼痛体验(60]。这些假设是如图2。这个有趣的问题最近研究周围神经病变的实验模型。结果证实了阿片受体减少可用性,使用非选择性阿片放射性示踪剂,在caudate-putamen和运动皮层接受周围神经损伤的动物,控制相比,虚假的手术。进一步的免疫组织化学分析显示低表达的铁道部基底神经节和脑岛的神经性疼痛的动物。然而,这样的表达的改变铁道部没有跟着阿片肽脑啡肽的变化或神经NeuN标志。这样的结果表明,阿片受体的减少可用性的动物模型中发现的神经性疼痛是由铁道部的表达变化而非肽水平的变化或在opioidergic神经元的密度73年]。此外,他们强烈建议宠物相关临床研究报告的发现疼痛本身,而不是其他因素(遗传或治疗)74年]。

2.2。多巴胺系统

多巴胺是一种儿茶酚胺类神经递质在中枢神经系统和pn。在中枢神经系统多巴胺参与多样化的功能,如电机控制,奖励制度以及疼痛传输和调制(75年,76年]。多巴胺D1受体(DRD1)行为,导致营地的形成和蛋白激酶激活,顺向pronociceptive效果。相反,激活多巴胺D2受体(DRD2)有相反的效果,因此生产antinociceptive效应(77年]。角色的腹侧和背侧基底神经节的多巴胺能神经传递疼痛体验了。在这方面,之前的一项研究发现之间存在一种正相关的激活黑神经传递(尾状核和壳核)由DRD2和疼痛的感觉/情绪维度,而中脑边缘多巴胺(伏隔核)的激活途径(DRD2和DRD3)只有相关情绪痛苦维度(78年]。另一项研究表明,多巴胺能系统编码和调节动机价和显著的痛苦的刺激,因此导致的决定是否应该忍受疼痛刺激(79年]。

动态波动的存在多巴胺能系统的偏头痛患者的活动也被证明与宠物80年]。尽管纹状体英国石油公司_ND的多巴胺配体(11 c) raclopride选择性DRD2 / DRD3放射性示踪剂不区分偏头痛患者和健康受试者在一个基线条件,c [11] raclopride的显著增加英国石油公司_ND在纹状体(侧尾状,两国核),推定地代表了多巴胺的释放减少,被发现在itcal阶段和热异常性疼痛,相比相应发作阶段。这样的结果解读为临时转移多巴胺受体入住率而不是可用受体的数量的变化(80年]。此外,快速减少c [11] raclopride英国石油公司_ND,代表一个突然增加内源性多巴胺的释放,引起了皮肤的热异常性疼痛,偏头痛攻击阶段相比,在休息的时候。这些发现在赞同结构(更大的灰质体积)和功能(低激活)改变之前检测到在偏头痛患者的纹状体81年]。

多巴胺能神经传递的变化也在其他慢性疼痛疾病。尽管如此,报告了矛盾的结果。例如,与健康对照组相比,纤维肌痛患者表现出低可用性的多巴胺受体博士在一项研究82年]。在另一个工作,减少突触前多巴胺活动中演示了一些大脑区域的纤维肌痛患者(75年]。相反的,在其他的研究中,非典型患者面部疼痛灼口综合征,慢性神经性orofacial疼痛两个条件,显示高基线多巴胺受体的可用性(83年,84年]。最近的一项研究还发现不同的等离子体水平的多巴胺的病人患有肌筋膜颞下颌紊乱与健康受试者相比,表明多巴胺的功能在痛觉调制orofacial痛苦(85年]。这些数据表明,多巴胺能系统功能的改变起着慢性疼痛的相关作用机制。然而,这些变化的方向不能推广,因为它似乎是专门为每个组的慢性疼痛症状(如疼痛的或神经性),甚至在每一个特定的疾病。支持这一假说,多巴胺能的评价函数在一群慢性背痛患者(CBP)揭示了基线的减少英国石油公司_ND多巴胺- d2 / DRD3在腹侧纹状体,控制相比,纤维肌痛患者相同的更改报告。此外,在CBBP研究中,这种下降英国石油公司_NDDRD2 / DRD3对疼痛的敏感性负相关和正相关疼痛耐受性和疼痛的积极的影响81年]。这些发现也证实了之间的协会发现激活背侧纹状体的多巴胺- d2 / DRD3和评级的实验性疼痛的感觉/情绪方面,在健康的志愿者78年]。有趣的是,DRD2 / DRD3之间的耦合英国石油公司_ND和铁道部英国石油公司_ND中检测出杏仁核相关实验疼痛,这表明潜在的相互作用腹侧纹状体的多巴胺能和opioidergic系统,导致慢性疼痛的发展。

NAc多巴胺释放的便利也与VTA或NAc神经元的活动86年]。此外,opioidergic之间的交互和多巴胺能系统背侧海马已被证明,一个地区丰富的阿片受体神经元和(87年),接收来自黑质多巴胺能预测和腹侧被盖区(VTA),在一个实验模型formalin-induced orofacial疼痛。有趣的是,阿片类封锁与纳洛酮逆转由多巴胺带来的对antinociceptive效果。尽管如此,D1和D2-like受体拮抗剂提升对吗啡产生的镇痛效应显著影响(88年]。可能这个相声opioidergic和多巴胺能系统之间的作用,在阿片耐受和依赖,也被建议(81年]。然而,这个假设必须进一步探讨。

越来越多的证据支持的存在神经可塑性的变化主要影响内源性调节机制(例如,opioidergic和多巴胺)在不同的慢性疼痛障碍提出了一个可能性,neuromodulatory疗法可以通过修改活动和可能恢复不适应的神经可塑性改变这些系统的生理功能。

3所示。无创性Neuromodulatory技术的概述

经颅磁刺激技术调节皮质活动通过一代通过线圈的磁场。感应电流的平行的平面线圈和到达头皮和颅骨,产生动作电位,将激发或抑制大脑皮层和皮层下区和潜在相关的活动神经网络(89年,90年]。不同频率低(≤1 Hz)高(> 5赫兹)。总体而言,高频产生兴奋性效果,它被假定它增加突触效率通过诱导长期势差现象(LTP) [91年]。相反,低频率产生抑制效应,认为通过长期抑郁(有限公司)92年]。因此,LTP和有限公司著名的突触可塑性机制将构成经颅磁刺激的神经解剖学的基础机制。高或低频率被证实是促进镇痛的效果。然而,这种效果高度取决于目标选择,可以解释为伟大的疼痛神经网络的复杂性89年]。在这方面,M1被当选为治疗疼痛的主要皮质目标(26,30.,93年,94年]。然而,其他地区也被作为“颅磁刺激”的目标。这些地区包括枕叶皮层、背外侧前额叶皮层(DLFPC)和背侧前扣带皮层(通道)95年- - - - - -97年]。尽管过程参与经颅磁刺激的镇痛效应仍未建立,大脑皮层和皮层下影响已经提出(98年,99年]。此外,一些研究结果表明,内源性阿片系统可能会发挥重要的作用[26,89年,94年,One hundred.]。

TDCS是另一个neuromodulatory技术能够修改神经元的动作电位,从而产生的神经回路的兴奋性的变化(101年]。该方法由低强度的直接应用两个电极之间的电流的头皮流,一个阳极(正极),有兴奋大脑皮层影响,导致神经元去极化和阴极(负极),降低了大脑皮层兴奋性和诱发超极化24]。这些影响的持续时间和方向取决于电极等几个参数大小、极化,而且更重要的是,头皮上的电极应用的位置,这将反过来,确定合成的方向和空间分布电流。其他重要属性,必须考虑电流的强度和刺激的持续时间101年,102年]。同样的经颅磁刺激,M1是最常见的tDCS的目标大多数疼痛研究。有人建议,tDCS的镇痛效应包括皮质脊髓兴奋性的变化对疼痛调制相关的大脑区域,而且是重要的参与内源性疼痛调节系统(28,94年]。概述当前的文学和主要研究调查的参与内源性调节系统TMS-tDCS-induced镇痛在表1- - - - - -4。

4所示。tDCS的影响和经颅磁刺激内源性疼痛调节系统

内源性阿片系统的关键部件之一antinociceptive生理机制(103年- - - - - -105年]。因此,其参与的镇痛效应的无创性方法,经颅电刺激已探索了在过去的几年里。主要的证据关于阿片系统的作用与神经刺激程序获得的镇痛来自一个实验研究的模型。在这个研究中,tDCS的镇痛效应被纳洛酮的管理,防止一个强有力的阿片拮抗物(106年]。这个初始概念验证研究结果相关的十年后进行的一项临床研究发现,增加血浆的β-内啡肽水平tDCS的病人接受活跃,但不是安慰剂组(107年]。

神经影像学方法的改进在过去几十年还允许中枢神经系统组件和相关调节系统的识别造成的痛苦的经历和激活这种结构由不同的neuromodulatory方法。在这件事上第一个临床研究证明增加内源性阿片类物质的释放在几个相关的大脑区域疼痛随后与植入电极运动皮层刺激(MCS) [108年]。尽管如此,第一项研究中,证明了参与的无创性脑刺激opioidergic系统是由德安德拉德et al。26]。在随机、双盲临床协议在健康的志愿者,作者比较了经颅磁刺激的影响给M1和DLPFC / PMC和纳洛酮。结果显示显著减少的镇痛效应M1-TMS纳洛酮的管理后,这表明下行调节通路的激活的大脑区域内含有高浓度的铁道部PAG和数位视讯等可能在经颅磁刺激的镇痛机制中发挥作用。有趣的是,在相同的研究中,刺激DLPFC / PMC没有被纳洛酮的管理改变,表明不同的机制可能与M1和DLPFC经颅磁刺激,激活内源性阿片系统不会扮演重要角色在镇痛DLPFC-TMS提升。然而,泰勒等人的进一步研究发现DLPFC-TMS的镇痛效果,减少当管理结合纳洛酮(97年]。这些矛盾的结果可能是由于这两项研究方法论的差异,包括刺激的一面(左DLPFC在泰勒的研究和在德安德拉德的研究),以及使用的剂量的经颅磁刺激和纳洛酮(泰勒的研究:丸0.1毫克/公斤纳洛酮;德安德拉德的研究:丸0.1毫克/公斤,后跟一个连续注入0.1毫克/公斤/小时直到结束的刺激)。

上述研究带来间接证据对内源性阿片系统经颅磁刺激效应的贡献。目的在于扩大这一概念,并提供直接证据的可能关系,一些研究用宠物来阐明负责疼痛调制与TMS的途径(30.]。第一个研究这个主题报道引起的多巴胺释放增加M1-TMS和PFC-TMS纹状体(109年,110年)以及在ACC和眶额叶皮层111年]。此外,铁道部贡献的评价TMS-driven镇痛一直探索通过宠物。

在一个随机、双盲、假对照交叉协议,Lamusuo et al。30.]研究了经颅磁刺激的影响在opioidergic和多巴胺能系统,使用特定的放射性示踪剂c[11]卡芬太尼(铁道部)和c [11] raclopride (DRD2 / DRD3),分别。表示一个重要的结果英国石油公司_ND(11 c)卡芬太尼在ACC, mPFC,内侧眶额皮层(mOFC),和两个脑半球的腹侧尾状核和壳核,活跃的应用经颅磁刺激后,而虚假的。有趣的是,与raclopride没有发生类似的结果英国石油公司_ND,支持的假设激活内源性阿片神经传递和顺向释放内源性阿片类物质应该是最重要的一个途径相关的镇痛效应M1-TMS [30.,94年]。但是,它也引发了经颅磁刺激多巴胺能系统的关于招聘的问题。虽然没有raclopride (11 c)的变化英国石油公司_NDLamusuo的研究(30.]表明,经颅磁刺激不促进重要的滋补持久的多巴胺释放,侧瞬目反射习惯化的增强作用[112年),这种现象由黑控制多巴胺能系统,由经颅磁刺激,表明一些多巴胺的释放可能会发生。此外,期望的控制,采用Lamusuo研究以避免可能的期望对多巴胺释放的干扰(113年),是另一个元素时,必须考虑解释这些结果,因为它可能会影响多巴胺的释放受到TMS刺激。

多巴胺受体的遗传多样性也可能被考虑当评估TMS tDCS多巴胺能系统的影响。在先前的研究中,产生的镇痛效果,rTMS应用S1中演示了主题,展示了DRD2 957 tt基因型114年]。这项研究的作者推测,这样的效果可能是由一个高振幅相位的纹状体多巴胺的释放,进而将相关低紧张性多巴胺释放957 tt比如[115年- - - - - -117年]。根据这一概念,多巴胺DRD2多态性可以控制相位的纹状体中多巴胺的释放和下游通路opioid-induced镇痛。

的贡献N甲基-D天冬氨酸(NMDA)谷氨酸受体TMS镇痛也被研究过。确认的初始假设glutamatergic系统参与TMS-induced镇痛,注射氯胺酮、非竞争性NMDA拮抗剂减少rTMS在健康受试者的镇痛效应。引人注目的是,这种效应被发现DLPFC和M1刺激、暗示的常见途径两种类型的刺激和涉及NMDA受体。这样的结果还表明,长期势差现象(LTP)——现象可能构成经颅磁刺激效应(118年]。

对有关tDCS激活内源性调节机制,只有几个宠物研究已经执行,直到这一刻,经颅磁刺激那些报告了类似的结果。初始宠物调查表明释放内源性阿片类药物,以减少在铁道部英国石油公司_NDPAG内PFC,前丘脑,ACC,脑岛在单个会话的活跃M1-tDCS postherpetic神经痛患者(27]。用同样的方法,进一步研究证明mu-opioid激活tDCS驱动。更重要的是,激活引起的虚假和活跃tDCS发生在共享(楔前叶和PAG)和特定领域(丘脑虚假的刺激和PFC活跃tDCS)。PAG的激活和丘脑补充证据的介入tDCS-related镇痛(下行调节系统28]。

最近的神经性疼痛动物模型的实验研究表明,tDCS的antiallodynic效应不仅与opioidergic系统相关而且adenosinergic,羟色胺,去甲,大麻素,gaba ergic和glutamatergic系统(119年]。有趣的是,这是第一个研究表明大麻素受体的参与(CB1和CB2) tDCS-induced镇痛。这可能是特别感兴趣的治疗神经性疼痛,大麻素受体与神经性疼痛(有关120年,121年]。它也表明,阳极的tDCS应用于运动皮层可以产生显著的镇痛效应在时间面前summation-induced可塑性影响疼痛的途径,加强tDCS的假设可以通过调制内生自上而下的疼痛控制机制(122年]。

此外,最近的一篇文章中回顾了程度,使用tDCS伴随药物影响效果。结果表明,几类药物,包括钠和钙通道阻滞剂和药物影响不同的神经递质系统的活动(例如,多巴胺,5 -羟色胺和GABA),影响tDCS效应(123年]。在多巴胺的情况下,进行了研究[124年- - - - - -129年]。虽然还不是很清楚,似乎效果依赖于剂量应用和目标受体。总的来说,结果表明,DRD1发挥作用后的tDCS效果产生阴极和阳极电极(123年]。它也表明,tDCS可以减少镇痛药物的消耗,包括阿片类药物(130年]。因此,它可能是一个治疗阿片类药物的使用,促进一定程度的镇痛,没有明显的副作用(如阿片类药物耐受和依赖相关)。此外,tDCS激活其他调节系统的可能的能力是很重要的治疗慢性疼痛综合征。尽管如此,这些结果必须进一步扩大,在临床研究证实为了建立这些系统的具体贡献neuromodulation-induced镇痛(119年]。

5。结论

尽管绝大最近文献证明的镇痛效应neuromodulatory技术,所涉及的神经机理和tDCS TMS-induced镇痛仍很大程度上发现。在这方面,一个可能的内在调节机制的作用(例如,opioidergic和多巴胺)在过去的几年里出现了。同样有趣的是,改变功能的系统已经报道在不同的慢性疼痛综合征,这表明侵入neuromodulatory方法可以采取行动,至少部分,恢复神经可塑性变化与慢性疼痛有关。尽管如此,未来的研究将需要澄清的具体影响每个调节系统和镇痛作用的确切机制所提供的不同的非侵入性神经调节技术。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

作者要感谢埃里克·法里亚佩雷拉和Heraclito费尔南多Gurgel修改手稿。

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