文摘

背景。急性和慢性orofacial疼痛可以显著影响整体健康和功能。之间的联系的恐惧疼痛和orofacial痛苦的经验证据确凿的,和环境,行为和认知组件痛苦的恐惧已经阐明。所知甚少,然而,对于特定的基因导致疼痛的恐惧。方法。全基因组关联研究(GWAS);)进行识别的基因可能使个人不同程度的疼痛的恐惧。总分和三个分量表(轻微的恐惧,严重,和医疗/牙科疼痛)的恐惧疼痛Questionnaire-9 (FPQ-9)在方差建模组件建模框架测试遗传协会拥有8.5整个基因组的遗传变异,而调整性别、年龄、教育和收入。结果。三个基因位点与恐惧相关显著轻微疼痛(8 q24.13 8 p21.2, 6 q26;对于所有)附近的基因TMEM65,NEFM,NEFL,AGPAT4,PARK2。其他暗示位点被发现的恐惧疼痛总分和每个FPQ-9分量表。结论。尽可能的多基因被确定候选人造成疼痛的恐惧。这些发现可能对理解和治疗慢性orofacial疼痛的影响。

1。介绍

orofacial痛苦的经历是痛苦的,观察到个人和社会负担的水平。例如,人们经历orofacial疼痛可能会失去工作,睡眠障碍,生活质量差(1- - - - - -3]。在社会层面上,orofacial疼痛成本估计美国每年超过40亿美元,医疗费用的产物,残疾,和生产力损失4]。Orofacial疼痛可以敏锐地经历,因为牙痛或疼痛相关的牙科手术,下颌关节和/或长期,例如障碍(TMD)或三叉神经痛(5]。急性orofacial疼痛是普遍的经验,估计有四分之一到三分之一的人患有慢性orofacial痛苦一生中(6,7]。因此,orofacial疼痛代表一个比较普遍的问题,一个特别重要的一个考虑到其可能影响健康和功能。最有效解决orofacial疼痛的问题,有必要开发一个全面的模型其病因,这需要一个细致的了解一系列因素。

良好,疼痛的经验,包括orofacial疼痛,影响在很大程度上是心理现象。在急性orofacial疼痛的情况下,例如,moderate-to-high水平的恐惧是已知的存在加剧疼痛的经验,与观察到的恐惧和疼痛阈值和公差之间有着紧密的联系(8- - - - - -10]。同样,抑郁,焦虑,和历史的创伤后应激障碍更强烈,功能限制和/或难治性慢性orofacial疼痛(11- - - - - -14]。事实上,慢性疼痛,包括慢性orofacial疼痛,被认为是包括生理的和心理的病因,与情绪和其他心理变量经常导致维修的条件14- - - - - -16]。

一个尤为重要的心理现象经历痛苦的痛苦是恐惧,这被定义为恐惧或忧虑伤害感受与环境相关的经历或身体现象引起疼痛17,18]。在高水平,害怕痛苦可以是非理性的、不适应的,负面影响的行为和导致慢性疼痛症状通过亦周期的维护(17]。例如,慢性orofacial疼痛的恐惧可以开发当一个人担心复发急性orofacial疼痛耀斑或某些下颌运动(例如,某些食物的咀嚼)。避免情绪困扰可以继续,然而,即使在初始条件的分辨率或创伤,产生或导致的慢性orofacial痛苦(17]。对疼痛刺激过度警觉,害怕承担痛苦,痛苦可以维护行为,特别是避免(19]。

一般害怕痛苦和害怕牙科疼痛,特别是有关急性牙疼痛的更大的强度和持续时间(10),重要的是,害怕痛苦与慢性orofacial疼痛的经验(9,20.]。其他慢性疼痛(如腰痛和头痛),害怕疼痛与贫穷有关结果如疼痛强度,减少体育活动和运动,残疾,逃避,抱怨,和不适应的求助21- - - - - -25]。鉴于害怕疼痛一般可能是特别重要的慢性orofacial疼痛的开发和维护,研究,旨在更全面地描述恐惧的痛苦是至关重要的。

虽然害怕痛苦已经被描述和研究相对较好(14)(见Asmundson et al ., 200417),审查),现存的文献主要地址环境,行为,和非常有限的认知因素,遗传的关注。一般的焦虑和恐惧,焦虑障碍已被证明有一个moderate-to-high程度的遗传,这表明基因变异影响个体发展焦虑症的风险(26- - - - - -28]。此外,一些特定的基因,通路有关,基因-环境的相互作用涉及发展的病态恐惧和/或焦虑障碍(29日,30.]。只有一个先前的研究中,研究小组,完成解决痛苦的遗传的恐惧,恐惧等结果表明是可遗传的(34%)和股票遗传基础,在某种程度上,与牙科相关的恐惧,不同但相关的现象(31日]。这些结果是一致的与其他研究表明,遗传变异导致牙相关的恐惧(32- - - - - -35]。

鉴于害怕疼痛在某种程度上是可遗传的,遗传变异可能病因很重要。因此,第一个全基因组关联研究(GWAS)痛苦的恐惧进行识别特定的遗传基因可能导致疼痛的恐惧。总之,GWAS涉及测试数百万个体的基因型和表现型之间的联系单核苷酸多态性(SNPs;即。,genetic variants) across the genome to identify the genetic loci related to the phenotype of interest. This preliminary study was completed to provide specific direction for future research that will advance the understanding of fear of pain, which later may offer targets for intervention for patients experiencing orofacial pain acutely, chronically, or both.

2。方法

2.1。样本

参与者的家庭成员参加一个大型的、分户,横断面研究由口腔健康研究中心的阿巴拉契亚(COHRA1;先前所描述的波尔克和他的同事们(36])。COHRA1研究项目的主要目的是研究多个因素中观测到的口腔健康差距北部阿巴拉契亚(36]。1到17岁的超过800个有孩子的家庭是从西维吉尼亚州和宾夕法尼亚州西部招募COHRA1队列。参与者牙科检查和提供广泛的人口,医疗,和心理社会数据,以及口腔微生物样本和DNA进行遗传分析。一项研究访问期间每个参与者提供数据,这是2003年到2009年之间完成。这里给出分析,只有11岁及以上的参与者被包括在内,因为这是COHRA1协议截止年龄政府害怕痛苦的自我评估工具。所有参与者提供知情同意,所有研究协议的机构审查委员会批准的匹兹堡大学和西弗吉尼亚大学。

2.2。害怕痛苦Questionnaire-9

COHRA1协议包括害怕痛苦Questionnaire-9 (FPQ-9),害怕痛苦的自我心理评估,挖掘本GWAS中使用心理表型。FPQ-9是图案后验证母公司,害怕痛苦Questionnaire-III (FPQ-III) [37,由三个subscales-fear严重的疼痛,恐惧的痛苦和恐惧的医疗/牙科疼痛。广泛的心理数据可供FPQ-III [38,39]。每个子量表包含三个项目,产生心理测量的可靠和验证分数(37]。总分范围9-45,得分越高表明更高层次的对疼痛的恐惧。

FPQ-9是发达害怕痛苦的自我报告测量成人和青少年进行管理;鉴于FPQ-9的阅读水平项目,其内容的本质,管理FPQ-9年幼的儿童发育是不合适。研究协议,因此,在发展中,确保收集的数据的有效性,截止11年成立的政府(和家长完成被取消因为FPQ-9是一个评估工具用于成人和青少年自我报告)。

2.3。基因分型、质量保证和非难

从血液或唾液样本中提取的DNA(导致相同的基因型(40)并使用Illumina公司超过560 k的基因snp Human610-Quad_v1_B BeadChip [41遗传疾病研究中心)的约翰霍普金斯大学。DNA的来源(即。,blood versus saliva) and the method of sample collection were a function of time of enrollment in study and based on optimal DNA extraction methods available at that time [36];COHRA1参与者,43%提供血液样本。不管来源的DNA,标准数据清理程序进行了基因数据,如前所述[42,43]。总之,样本审问基因型呼叫率、批处理效果,染色体畸变,预期和神秘的亲缘,基因性,样本污染的证据,和遗传血统。被讯问叫率,snp偏离哈迪温伯格平衡,之间的不整合技术复制和孟德尔错误在血缘关系样本。基于这些分析,实施质量保证过滤器忽略基础差样品单核苷酸多态性。归责的未被注意的snp作为IMPUTE2实现[执行44,45)(与SHAPEIT2 prephasing后(46]),利用单从3级1000人基因工程的参考样本。估算剂量是根据per-SNP过滤和per-genotype-per-person水平和翻译努力高信任度的电话。归责质量过滤器被应用于苏格兰民族党(即水平。,信息的分数> 0.5)和基因型个体层面(即。,基因型概率> 90%)。一个小0.01等位基因频率滤波器应用于基因分型和估算单核苷酸多态性。

2.4。统计分析

Independent-samplest测试进行确认是否以及在多大程度上性别差异存在于恐惧的自我报告的疼痛对于此示例,这些差异也被广泛报道的文献[恐惧47]。关系进行了多元线性回归分析来确定FPQ-9总/子量表分数协变量(因变量)和可能的(即。、年龄、教育程度、收入、和性);FPQ-9总规模和分数分布服从这些分析。统计学意义的门槛t以及和回归分析。

同时考虑生物COHRA1队列的参与者之间的关系以及人口结构(即。,genetic variation in the cohort due to ancestry), a variance components modeling framework was utilized for testing the association of each SNP with dental fear, while accounting for the covariates of age, sex, education, and household income as well as genetic sharing. The software EMMAX [48)被用来适应混合模型。使混合模型方法计算可行的公司,“帝无限”实现的方法估计方差参数数据集,而不是单独为每个SNP检测。这个简化假定任何个人SNP对表型的影响很小,这是一个安全的假设基于给定的结果。

GWAS扫描进行了四个表型:FPQ-9总分和这三个分量表(轻微疼痛,严重的疼痛,和医疗/牙科疼痛)。考虑到多个测试负担和强大的连锁不平衡(LD;身体之间的相关性近端由于人口历史)中snp基因变异,我们使用了共识阈值在现场宣布全基因组的统计学意义。此外,我们解释“暗示”关联的任何确凿证据相关的生物功能从外部数据源。暗示联想被定义为一个数量级低于全基因组意义;因此,在这些分析阈值意义。用于可视化的曼哈顿和quantile-quantile情节产生的结果使用GWASTools包在R (R统计计算的基础,维也纳,奥地利)(49]。LocusZoom [50)是用于创建区域协会的情节。

3所示。结果

参与COHRA1数据集的总数11岁以上完成了FPQ-9总计1687。其中,104参与者排除由于失踪反应≥20%的FPQ-9乐器。剩余的1583名参与者,60人失踪FPQ-9反应的不到20%,估算使用的意思是归责。1583名参与者的可用的表型数据,完成协变量和遗传数据可供990人,年龄12 - 74年。清洗和过滤后,总共有8591557个snp对GWAS可用。

参与研究的990名参与者的特征样本如表所示1,二元人口统计学变量之间的相关性提出了表2。的平均年龄为32.2岁(SD = 11.0),和多数参与者是女性,反映了研究设计针对家庭包括未成年子女的父母。将近一半的样本来自家庭年收入不到15000美元。大多数的样品有高中以上学历或更高;大约14%拥有大学学位或更高。

结果independent-samplest测试表明男性和女性之间的平均差一般害怕痛苦,对轻微疼痛的恐惧,害怕剧烈疼痛,医疗/牙科疼痛的恐惧。对雌性意味着一直是高的,低的男性:一般害怕疼痛,;轻微疼痛的恐惧,;剧烈疼痛的恐惧,;和恐惧的医疗/牙科疼痛,。多元线性回归分析也表明显著性之间的关系,年龄,教育,家庭收入和恐惧的痛苦总子量表分数,证明他们的全基因组关联分析不纳入。回归模型的结果包括在表中3,4,5,6。

图1显示了曼哈顿和quantile-quantile情节的GWAS扫描FPQ-9总分和次要的,严重的,和医疗/牙科分量表。基因组通货膨胀因素在四个扫描范围从0.998到1.014,表明没有证据的系统性偏差行为的检验统计量。三个全基因组基因位点满足阈值的意义()轻微疼痛的恐惧。这些位点中描述区域协会阴谋如图2为领先的snp,细节如表所示7。观察最重要的协会之间的恐惧8号染色体上的轻微疼痛和区域q24.13 (SNP rs113248907领先;)附近的基因TMEM65。领先的SNP基因间,而不是在一个已知的监管元素。其他全基因组与恐惧轻微疼痛的重要关联观察区域染色体8 p21.2 (SNP rs73547001领先;intronic;)LOC105379330(一个无特征轨迹,可能是一个假基因或非编码RNA)附近的基因NEFM和NEFL和6 q26 (SNP rs73782827领先;intronic;)附近的基因AGPAT4和PARK2。值得注意的是,rs73547001 LOC基因;LOC105379330是一种无特征轨迹,可能是一个假基因或非编码RNA。

除了观察到显著关联与轻微疼痛的恐惧,“暗示”协会观察整个四GWAS扫描。这些地区领先的SNP的细节如表所示7。

4所示。讨论

害怕疼痛是一种复杂的心理现象,是多方面的,可以导致急性和慢性疼痛的经验(17]。害怕痛苦可能病因重要在orofacial疼痛的情况下,考虑到角色的情感在orofacial疼痛问题的开发和维护14]。在这项研究中,进行了全基因组关联扫描识别基因可能与疼痛的恐惧。目标是推进文献表明遗传变异导致害怕疼痛的病因通过指定哪些基因可能牵涉其中。

三个全基因组重要基因位点之间的关联并观察轻微的疼痛和恐惧,和许多暗示协会观察基因位点和一般之间(即害怕疼痛。FPQ-9总分),轻微疼痛的恐惧,害怕剧烈疼痛,害怕(即医疗/牙科疼痛。FPQ-9子量表分数)。包括全基因组重要位点附近的基因TMEM65,NEFM,NEFL,AGPAT4,PARK2。这些基因,TMEM65(跨膜蛋白65)是最有趣的上下文中对疼痛的恐惧。TMEM65是最不同的甲基化在患有慢性广泛的肌肉骨骼疼痛51),也一直与异常的痛阈和倾向在老鼠(神经性疼痛52]。联想到NEFM和NEFL还很有趣,因为它们与神经功能,特别是对运动神经元(53,54),可能远侧地疼痛体验有关。

也许最有趣的是发现恐惧的轻微疼痛是唯一的表型与基因位点的重要关联在全基因组水平上观察到。虽然提示与观察一般疼痛的恐惧,害怕剧烈疼痛,医疗/牙科疼痛和恐惧,恐惧的协会观察轻微疼痛显示更强的统计证据。也许是害怕轻微疼痛的情况区分那些特别害怕疼痛,生物学基础。可怕的剧痛和/或医疗/牙科疼痛可能是规范的,尽管个人在那些方面不同沿着一个连续体(37]。表型不同的轻微疼痛的恐惧,然而,主张实质性,甚至定性的个体差异。在orofacial领域疼痛,担心小疼痛可能会影响“遇险容忍”(55]即使是很小的牙科手术,寻求镇痛药物,推迟或避免需要牙科保健。它似乎是合理的,例如,遗传素质影响某些生物学途径与灵敏度低级的疼痛或痛苦不宽容,让人们更容易的经验和发现痛苦的轻微疼痛,导致恐惧的痛苦(56]。这一发现可能对理解害怕疼痛的病因作用慢性orofacial疼痛的经验,可以通过低层特征,恼人的背景的痛苦。

在执行GWAS确定哪些基因可能与疼痛的恐惧,几个人口控制反是被多元线性回归分析后,和结果的回归分析本身是很有趣的。与先前的文献[一致57,58),女性倾向于报告更高水平的恐惧疼痛反应(一般和所有FPQ-9分量表)和男性较低水平。这种趋势是广泛观察到恐惧的文学,研究人员建议实际性别差异在许多恐惧和焦虑的经验,报告偏见的社会规范和/或在交际风格性别差异可能导致指出差异(47]。痛苦的恐惧,具体来说,疼痛知觉的性别差异也可能发挥作用(59,60]。对于一般的恐惧痛苦,害怕剧烈疼痛,轻微的疼痛和恐惧,年龄是一个重要的预测。当代文学的影响时代的恐惧和疼痛反应,有些不确定的(61年];然而,当前研究的结果与先前的工作通常是一致的建议作为一个个体的年龄增加,水平的恐惧减少疼痛反应(62年]。也许,随着年龄的增长和生活经验,人们麻木的疼痛刺激,减少恐惧是观察(63年]。同样,因为担心严重的痛苦和恐惧的轻微疼痛,教育是一个重要的预测,以更大的教育相关的较低的恐惧疼痛。这一发现与文献一致证明低教育程度之间的关联和fear-avoidance信仰关于疼痛患者的体力活动64年),这可能是因为,一般来说,教育可以保护人们免受发展不适应的或非理性的恐惧65年]。进一步的研究需要充分了解协变量,如性别、年龄、教育影响疼痛的恐惧。

指出一些研究的局限性。首先,研究,通过设计,在本质上是横向的相关结果。因果关系不能从研究结果推断和后续研究需要阐明机制观察到的关联。第二,害怕疼痛自我报告的数据。而仪器用来评估害怕疼痛是一个有效的和可靠的,测量复杂的心理或行为表型更强时利用多通道评价方法(例如,结合使用客观的行为观察,认知能力评估或神经影像,医生评分措施,和/或生理评估)(66年]。第三,研究样本是来自美国的一个地区,相对同质的关于种族和文化背景,这可能偏见等表型的经验或报告对疼痛的恐惧,可能限制了研究的普遍性。类似的分析应该完成与其他和/或更多样的样本。最后,本研究样本用于GWAS的适度规模,并承认,许多真正的关联可能已经发现由于低功率检测和/或低频变异小影响。

考虑到本研究的设计,据悉,GWAS discovery-driven方法旨在创造假说。因此,研究结果被认为是初步的,未来的研究应遵循。复制的研究与其他样品是必要的。此外,未来的研究应该寻求证实这项发现这里介绍通过使用流行病学或实验方法。功能的研究需要确定如何基因位点观察与疼痛相关表型的恐惧。本研究提出的特定基因与恐惧的痛苦应该是未来后续研究的主题,可能注意到可能的机械的途径,包括疼痛知觉(例如,对疼痛刺激过敏)、焦虑、恐惧、焦虑敏感性,和/或忧郁宽容。同时,恐惧的潜在的独特而重要的作用轻微疼痛在推动通用害怕痛苦和疼痛相关的行为和结果应该研究更全面。值得注意的是,最近的一项荟萃分析的GWAS处理焦虑症透露两个基因位点,rs1709393 rs1067327,焦虑和/或焦虑障碍患者显著相关,在所有已发表的研究(67年]。当前数据集之间的关联进行了分析在这些位点变异和恐惧的痛苦,没有发现证据。未来的研究应该继续解决遗传贡献焦虑,一般来说,与关注遗传变异占通用焦虑和恐惧的痛苦,特别。

本研究是一种只有少数地址遗传贡献害怕疼痛,它是第一个全基因组关联分析提供未来研究的方向。理解遗传变异的作用在恐惧的痛苦有潜力改善我们的理解的情绪影响和受到的痛苦经验。更直接的是,发现特定的基因关联与害怕痛苦的进步更全面的理解这一复杂的心理现象。鉴于害怕疼痛影响急性orofacial疼痛和至关重要的开发和维护,是一个主要组成部分牙科相关的焦虑和恐惧68年),一个更完全定义痛苦恐惧的病因可能最终完善的管理和治疗orofacial疼痛通过强调最好的干预的目标。

5。结论

本研究旨在推动遗传贡献的理解的痛苦和恐惧是第一个GWAS心理表型。在这项研究中,多个人口高害怕痛苦的风险因素识别:女性与一般的风险增加有关恐惧的痛苦和其组件(即。,医疗/牙科疼痛的恐惧,恐惧的严重疼痛,轻微的疼痛和恐惧);年轻与一般的风险增加有关恐惧的痛苦以及严重和轻微疼痛的恐惧;,减少教育是伴随的风险增加的担忧严重和轻微疼痛。有三个基因位点识别,因为害怕轻微的疼痛,这可能影响个体疼痛容忍度较低或慢性orofacial疼痛。这项研究的结果应该指导后续的基因研究,包括确认的流行病学和实验(例如,功能或机械)调查。理解遗传和其他贡献(如人口风险因素)害怕痛苦和特定基因变异影响害怕痛苦的个体差异可能导致创新的方式管理和减轻orofacial和其他疼痛,尤其是那些患有慢性疼痛。

信息披露

内容是完全的责任作者,不一定代表美国国立卫生研究院的官方观点。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

作者感谢COHRA1研究的参与者,没有他们这项工作是不可能的。合作伙伴提供空间和设施在西维吉尼亚州和宾夕法尼亚州对这个项目的支持;他们的投资在社区和科学与升值的承认。谢谢也延伸到西维吉尼亚州农村健康教育合作项目和社区口腔健康研究中心顾问委员会的阿巴拉契亚。目前的研究团队在西维吉尼亚(琳达·布朗博士伊丽莎白花王,迈克尔•法和Karolyn卷)和匹兹堡(Jayme Zovko,温迪Carricato,塞尔达达尔,杰西卡·费拉罗海伦·霍基珍妮弗·毛雷尔,克里Simonette,和安德里亚Warzynski)和他们的前辈们公认的升值。这项研究是由国家卫生研究院的基金:U01-DE018903 R01-DE014899, R03-DE024264, F31-DE023493 T32-GM081741, U54-GM104942。