文摘

目的。控制脊柱手术后持续性痛是一个未满足的临床需要。相比,本研究的有效性和安全性丁丙诺啡皮肤系统(BTDS)口服曲马多/对乙酰氨基酚(TA)在韩国患者持久,中度脊柱手术后疼痛。方法。非盲、介入,随机多中心研究。成人患者术后疼痛持续(数字评定量表(NRS)≥4时间均在14 - 90天)报名。患者接受每周BTDS ( ;5μ20 g / h滴定μg / h)或每天TA ( ;曲马多37.5毫克/对乙酰氨基酚325毫克,一片滴定为6周4片)。研究将减少痛苦与BTDS在第6周助教的工作。生活质量(QoL)、治疗满意度、服药情况、不良事件(AEs)进行评估。发现。在第6周,两组获得了显著的疼痛减少(意思是关系变化:BTDS−2.02;助教−2.76,两者兼而有之 )和改善生命质量(意味着EQ-5D指数变化:BTDS 0.10;助教0.19, )。BTDS集团取得了更好的药物治疗依从性(97.8%比91.0%)。AEs的发生率(26.1%和20.0%)和药品不良反应组间可比性(20.3%和16.9%)。影响。脊柱手术后的患者持续疼痛,BTDS TA的另一种选择是减少疼痛和支持服药情况。这个试验是在Clinicaltrials.gov注册:NCT01983111。

1。介绍

脊髓狭窄是一种常见的造成疼痛的背部和腿部由于缩小影响椎管或神经孔。减压手术通常是用于治疗这种情况通过移除多余的骨骼,韧带增厚、退化光盘材料,和其他纤维组织导致狭窄。有时,融合过程执行融合两个相邻椎骨的脊柱更稳定的严重脊髓狭窄或不稳定的脊椎前移(1]。脊髓狭窄和其他退行性脊柱疾病的发病率随着年龄的增加,和脊柱融合手术通常需要对这样的条件。病人在接受腰椎手术很容易从一成不变的不良后果或手术后治疗术后疼痛。这是因为疼痛评估通常是充满了测量和报告疼痛强度问题引起的困难,而且,在老年患者认知障碍的存在(2]。术后疼痛管理不足会增加脊柱手术并发症的风险,减少病人的流动,甚至可能推迟恢复和恢复过程由于疼痛(3]。主要脊柱手术与严重疼痛在手术后第一天(平均得分7的数字评定量表(NRS),四分位范围:5 - 8)(4]。止痛治疗,疼痛强度通常从中度或重度温和水平下降在手术后第一个24 - 48 h,但部分病人可能继续经历中度或重度疼痛超越这一时期(5- - - - - -7]。立即术后期间,强阿片类止痛药可能用于缓解急性疼痛。强阿片类药物是非常有效和速动管理疼痛。然而,他们有各种各样的负面影响,因此需权衡自己的利益这一风险,尤其是对长期使用(8]。这就限制了他们长期使用管理亚急性疼痛(手术后1 - 3个月)9),提示研究努力找到更好、更适合控制持续的术后疼痛的止痛剂。特别是,从手术后急性亚急性和慢性疼痛是没有得到深入研究,但它已经指出,在这一领域的进一步关注和研究[10,11]。

虽然被认为是弱阿片类药物,因为它的亲和力低很多受体,曲马多可能规定复杂疼痛患者病因由于其双重作用机制:绑定受体以及抑制5 -羟色胺和去甲肾上腺素再摄取在中枢神经系统(12]。曲马多有一个广泛的治疗适应症,从急性慢性疼痛,并已被用来作为一线治疗肌肉骨骼系统疾病,持久的术后疼痛的缓解,以及各种类型的慢性疼痛(13]。然而,口服曲马多的配方有许多系统性副作用如头痛、睡眠障碍、便秘、呕吐、剧渴性癫狂、出汗、恶心、头晕(14),与其他阿片类药物,长期使用可能会依赖和滥用(15]。管理持续的术后疼痛,阿片类止痛药如曲马多与靶标止痛剂一起使用对乙酰氨基酚等增强镇痛效果,改善患者的生活质量(QoL) (13,16,17]。

丁丙诺啡合成阿片类镇痛药用于术后疼痛的管理。丁丙诺啡的审查皮肤药贴发现这是口服吗啡等阿片类药物一样有效,羟考酮和芬太尼在缓解疼痛和丁丙诺啡可以用来在低剂量当量(达到同样的效果18]。对于慢性术后疼痛患者的研究表明,中枢神经系统敏感也减少或缺失与丁丙诺啡与其他代理(19]。丁丙诺啡可以通过各种管理路线。每周为皮肤应用程序补丁可用药物剂量,可以维持一个镇痛效应相当于曲马多(20.]。虽然丁丙诺啡皮肤系统(BTDS)一直在大量的研究和调查,特别是慢性疼痛管理(18,21- - - - - -23),其疗效和安全性持续缓解术后疼痛亚急性尚未被广泛地研究过了。由于slower-acting药理丁丙诺啡,BTDS不能用于立即止痛或代替短效止痛剂(19),但可能有潜在的用于管理持久的术后疼痛。多个并发症患者面临越来越多的口服药物管理,每周BTDS提供的潜在好处的使用减少了药丸负担和更大的方便。

在部分病人,术后疼痛可以严重,可能会持续长时间(几个星期到几个月)24]。获得足够的术后疼痛控制仍是一个未满足的需求在亚急性阶段,存在至少6周疼痛但小于3个月(25]。研究使用止痛剂的亚急性疼痛是有限的,和一个文献检索显示没有研究比较皮肤丁丙诺啡口服曲马多/对乙酰氨基酚治疗亚急性的术后疼痛。本研究报告比较皮肤丁丙诺啡(BTDS)口服曲马多治疗/对乙酰氨基酚(TA)减少疼痛持续术后患者腰椎手术后疼痛。

2。材料和方法

介入,这是一个多中心、非盲、随机、非研究8医疗机构在韩国。它是按照朝鲜进行良好的临床实践(KGCP) [26),国际协调会议(我)27)指导方针,遵守的权利和安全对象在赫尔辛基宣言,并被批准的机构审查委员会(IRB)所有八个机构。之前所有的病人提供书面知情同意参与这项研究。

2.1。研究设计

研究有两种武器:BTDS集团获得了研究药物,丁丙诺啡皮肤药贴(NORSPAN®),和助教组服用比较器,曲马多37.5毫克/对乙酰氨基酚325毫克片剂(Ultracet®ER半选项卡),这是常用的在韩国(图1)。有3访问:访问1(基线,在0周:14 - 90±4天后手术),访问2(星期2±4天),和访问3(星期6±8天),如图1。在访问1,病人被随机分配(1:1)接收BTDS或者助教,基于计算机生成的随机化列表。初始剂量(基线)BTDS是5μg / h了7天,这是增加到10,15或20μg / h在研究过程中,根据主题的疼痛强度和自由裁量权的调查员。助教的初始剂量组1片剂每日两次,增加到2、3或4片剂每日两次根据主题的疼痛强度和自由裁量权的调查员。救援药物,在需要的时候,塞来昔布(西乐葆®200毫克胶囊)。

2.2。病人

研究了病人年龄≥20年曾腰椎融合手术(1 - 2级融合)和经历了持续的疼痛(数字评定量表评分量表(28)≥4,清廉分,0分=没有痛苦,轻微的疼痛= 1 - 3,中度疼痛= 4 - 6,剧痛= 7 - 10)手术后14 - 90天。关键的排除标准包括强阿片类药物的使用,丁丙诺啡或曲马多/对乙酰氨基酚< 1周之前试验的参与;当前使用的中枢神经系统抑制剂或肌肉松弛剂;术后并发症;腰椎融合后的症状的急性疼痛或疼痛概要文件的特点是快速变化的镇痛要求;疼痛主要不是由于脊髓疾病;持续的抗癌治疗,可能影响疼痛的评估;临床上重要的呼吸、心血管、肾脏或肝脏损伤;任何过敏,过敏,或其他禁忌使用丁丙诺啡,曲马多/对乙酰氨基酚或塞来昔布,或domperidone;政府的其他临床实验的产品登记或30天内试验的参与; history of drug abuse or medical history of narcotic or drug dependence. Pregnant women or those of childbearing potential who were unwilling or unable to use appropriate contraception during the study were also excluded.

告知病人同意了之前研究的开始。所有人口信息,病史、体格检查和生命体征记录。体温、脉搏、和血压测量在每个访问和临床实验室检测进行了访问1和3。对于孕妇怀孕测试进行潜在访问1和3与人类绒毛膜促性腺激素(hCG)尿液测试。

2.3。研究评估

2.3.1。疼痛强度

受试者被要求表明疼痛症状的强度使用关系,在过去24小时内每访问。在访问1(基线),疼痛评估是临床实验的产品之前进行管理。主要疗效评价是基于疼痛强度的变化从基线到访问3(星期6)。BTDS TA对疼痛的非还原在第6周评估。

2.3.2。的生活质量和治疗满意度

在基线和星期6,受试者还被要求评估他们的健康相关的生活质量(QoL)使用EuroQol组5-Dimension自我报告问卷(EQ-5D-3L [29日),韩国版本),包括5项,即流动性,自我保健,平时活动,疼痛/不适和焦虑/抑郁。每一项评估在3个层次。总EQ-5D指标得分计算使用得分表(表10.081)如下:1−−(根据项目和水平得分)−0.269(如果至少有一个三级项目)。

在星期2和星期6,调查人员评估总体满意使用级临床治疗全球的印象变化规模(CGIC, 1 =非常提高到7 =非常糟糕)(30.,31日]。在同一跨度为,受试者还被要求评估他们的整体满意度与治疗自上次访问使用级病人全球印象的变化(32规模(PGIC, 1 =非常提高到7 =非常糟糕)。变化从基线到第6周EQ-5D, CGIC, PGIC分数计算。

2.3.3。药物的使用和遵从性

受试者被要求返回所有未使用的药物在每个访问。实际剂量决定通过比较大量的未使用的研究或比较器返回的主题对处方剂量的药物。最后的试验用药品剂量的星期6也比初始剂量在基线。合规率计算的“剂量总数实际上管理/剂量处方总数。“合规率≥80%被认为是可以接受的。救援的总剂量服用药物(塞来昔布)为每个组的总数计算剂量的救援药物管理×200毫克。

2.3.4。安全

受试者被要求报告所有不良事件(AEs)。从主体获得这些信息也是通过面试安排访问在研究期间。AE信息包括发病和决议日期、AE严重性、行动和结果,并与临床实验的因果关系以外的产品或疑似药物临床实验的产品。

2.4。统计分析

BTDS TA的疼痛强度的非还原是评估通过比较片面的97.5%置信区间的下限(CI)群体间差异的疼痛分数的变化从基线到第6周预定的利润率为1.5,所述Karlsson和伯格伦(20.]。BTDS相比,研究曲马多在慢性骨关节炎疼痛,患者平均疼痛评分(BS-11规模(33];曲马多范围清廉)为6.39±1.58在基线;治疗12周后,平均评分下降到3.80±2.20,给改变−2.59±2.20单位(20.]。样本量估计相应的执行:为了检测差异与≥90%电力的显著性水准0.025(单边),样本大小计算每组47个科目。允许的辍学率为30%,据估计,68例需要随机分配到每个2(共136例)治疗。尽管一些差异在研究持续时间和患者人群中,估计(20.)被用于设计目前的研究,似乎最相似的治疗和痛苦上下文(BTDS与曲马多在nonacute疼痛)。

全分析集(FAS),也就是说,病人接受了至少一个剂量的研究或比较器治疗,用于支持的有效性和生命质量分析和其他分析按方案(PP)集,也就是说,病人完成这项研究没有偏差的主要协议。FAS也用于药物的使用和遵从性分析。安全分析进行了病人,也就是说,安全设置(SS:病人研究或比较器治疗和至少有1安全评估)。均值和SD计算连续数据,如病人人口,健康状况,疼痛强度(NRS)和EQ-5D CGIC, PGIC分数。测试是用来评估的重要性意味着BTDS和助教组之间的差异,假设正常的得到满足。否则,Wilcoxon等级和测试使用。配对测试是用来评估的意义变化的疼痛分数每一次访问太阳系时,都从基线BTDS和助教组。分类数据进行了综述与频率和百分比和卡方检验或确切概率法被用来评估差异的重要性。所有统计分析使用统计分析软件SAS™(SAS研究所、卡里、数控、美国、9.4版)。除了非分析,评估统计学意义在0.05水平。

3所示。结果

这项研究从2013年10月到2014年11月进行。共有138名患者筛选。这些2撤回同意剩下的136名患者被随机分配接受治疗。两个主题未能接受临床实验的治疗。党卫军因此由134名受试者(BTDS组有69人,65年助教组)接受研究或比较器治疗,至少1安全评估(图2)。另一个26个受试者被排除在FAS。排斥的原因和相应的提供的图2。共有87名受试者完成了研究(PP): 47 BTDS组助教组和40。

学科特点和党卫军共存的医疗条件如表所示2。BTDS之间没有明显差异和助教组病人的特征( 对于所有;表2)。BTDS组平均年龄为64.4±10.8年和61.5±9.0年助教组。约在10个男性受试者。平均而言,受试者腰椎融合手术后大约20天。

3.1。疼痛强度评分

平均而言,两组患者报告疼痛强度的降低“温和”在基线(意味着关系:BTDS 5.04±0.82;助教5.24±0.84)“温和”在第6周(意味着关系:bdt 2.73±1.86;助教2.49±1.40)。在星期2和星期6,意味着NRS评分显著低于基线BTDS和助教组()(图3)。平均评分减少从基线到第六周(去年观察结转,LOCF)分别为2.02±2.14单位BTDS集团为助教组和2.76±1.45单位。

在第6周,群体间的差异意味着NRS减少为0.74和片面的97.5%置信区间的下限意味着−1.45(>−1.5),表明BTDS并不次于曲马多/对乙酰氨基酚减少疼痛。人民党分析结果也一致:群体间的差异是0.43和置信区间的下限是−1.20 (1.5 >−)。

3.2。的生活质量和治疗满意度

表3显示了生命质量(EQ-5D-3L)和治疗满意度(CGIC和PGIC)。在第6周,改善意味着EQ-5D指数从基准分数显著BTDS和助教组(两个)。助教组改善EQ-5D指数得分大于BTDS组( )。个人EQ-5D维度条目,显著改善被为“自理”和“平常活动”两组和“疼痛/不适”助教组。

总体而言,受试者评估病情治疗后有所改善。在第6周,意味着BTDS CGIC分数和助教组分别为2.28±1.21,2.43±1.01,分别(表3)。没有明显差异的治疗满意度调查和评估对象在星期6。

3.3。药物的使用和遵从性

表4提出了药物的使用和合规FAS的数据。在星期2和星期6,BTDS集团合规率有统计上显著高于助教组( 和< 0.0001,职责)。

总体而言,16%的受试者在研究期间增加剂量:9主题BTDS组剂量增加从5μ10 g / hμg / h;从助教组和8个科目的剂量从1片剂每日两次增加到2片剂每日两次。没有显著差异的总剂量救援药物使用,在2周从基线到星期2,或在研究期间的其他部分,星期2星期6。

3.4。不良事件

不良事件的发生率在两组相似,26.1%(18/69,31日事件)BTDS组和20.0%(13/65学科,22个事件)助教组( );同样的严重不良事件的发生率:4.4%(3/69,3事件)BTDS组无严重不良事件报告在助教组( )(表5)。没有显著群体间的差异在药品不良反应的发生率,临床实验的产品的因果关系不能排除(分别为20.3%和16.9%, )。

在两组中,最常报道的AE是胃肠道功能紊乱,主要是恶心、便秘(见表6补充表S1,在网上补充材料https://doi.org/10.1155/2017/2071494不良事件的详细清单)。四个主题接受BTDS报道一般障碍包括补丁管理站点条件(5事件:政府网站瘙痒[3]事件和管理网站红斑事件[1]),而3受试者接受TA肝酶升高(AST、ALT;6事件)。两个严重的AEs BTDS组的报告:“postprocedural感染”在2.90%(2/69,2事件)和“关节痛”在1.45%(1/69主题,1事件);没有节约助教组报道。没有严重的药品不良反应报告。所有不良事件均为1级(轻度)或2(温和)的严重程度。没有不良事件的三年级以上(严重)。

4所示。讨论

病人接受检测脊柱融合和减压手术常常患有严重的术后疼痛,这可能会持续数周(34]。据我们所知,本研究是第一个报道的使用丁丙诺啡管理亚急性皮肤药贴1-3-month期手术后疼痛。在我们的研究中,BTDS和助教都减少了持久的术后疼痛强度从“温和”到“温和”经过6周的治疗。BTDS疼痛控制其他地方已被证明是有效的,至少3个月没有显著剂量增加(18]。BTDS之间没有明显差异,助教组的不良事件的发生率或药物不良反应。BTDS集团,最常见的AEs胃肠道事件(包括恶心、便秘、呕吐)和皮肤反应的补丁网站(包括瘙痒,红斑)。BTDS的安全性研究与早期的研究一致的长期使用丁丙诺啡慢性疼痛的患者(20.,23]。

临床医生和学科评估治疗开始以来的状况有所改善;改善的程度在BTDS和助教组相似。主题报道,重要的是显著改善“自理”和“平常活动”EQ-5D维度,这表明他们认为自己能够更好地管理他们的常规活动经过6周的治疗。

持久的术后疼痛的管理与挑战。获得足够的疼痛控制是重要的限制的负面影响持续的术后疼痛,但不当使用强阿片类药物管理疼痛与宽容和滥用的风险(35),在老年人、谵妄和认知能力下降36]。系统回顾的结果在慢性疼痛的长期阿片类药物管理表明,许多病人停止治疗由于不良事件或缓解疼痛(不足37]。某些群体的病人可能特别不利的副作用影响的阿片类药物,并且可能需要主动的管理(38]。例如,阿片类药物剂量对老年患者可能需要减少到一半的成人剂量标准以限制不良事件,同时保持一个适当的水平的镇痛(8]。丁丙诺啡,另一方面,对于那些不需要剂量调整肾功能受损或为老年人39]。在这项研究中,受试者接受BTDS报道主要gastrointestinal-related恶心、便秘等不良反应。这些副作用是典型的阿片类止痛药,不过便秘与丁丙诺啡相关报道率低于其他阿片类药物(22]。其他常见报告的事件对患者接受BTDS包括红斑( ;1.5%)或瘙痒( ;在补丁应用网站(4.4%)报告的“一般疾病和政府网站条件”类别,表6;补充表S1)。与其他皮肤反应通常报道阿片类药物配方,例如,芬太尼补丁。呼吸抑郁症是一种潜在的危及生命的不良事件与阿片类药物的使用。然而,呼吸抑郁的风险较低与丁丙诺啡因其“呼吸天花板”效应(22]。静脉注射的剂量与时间效应的情节丁丙诺啡展品≥0.2毫克剂量的“天花板”。这种“天花板效应”,加上缺乏呼吸暂停在高剂量,使丁丙诺啡更安全的药物使用。在稳定状态下,老年(≥75岁)和年轻(50 - 60岁)患者系统性接触丁丙诺啡显示类似的疗效和安全性配置文件尽管预期的与年龄相关的药效学和药代动力学的差异在生理39,40]。

一些限制我们的研究应该考虑在解释研究结果时还是劝告。止痛药剂量增加被允许在研究过程中,类似于正常的临床实践中,剂量将调整为个人患者疼痛控制的实现一个可接受的水平。然而,相当于初始剂量研究的有效性和控制治疗一开始就无法确定。因此,我们选择可用的最低剂量(即。,5μg / h BTDS和1片曲马多37.5毫克/对乙酰氨基酚325毫克每日两次)。我们还注意到剂量增加的可能性可能会使它更难以解释组之间的比较。然而,增加剂量的观察对象的比例是非常相似的两组(BTDS: 17.5%;助教:17.0%)。此外,实际的剂量增加两组人温和,从5μ10 g / hμ从1 g / h BTDS和片剂每日两次为助教2片剂每日两次。只有8 BTDS组的受试者和7助教组处方止痛药up-titrated虽然有很多科目在第二周与中度疼痛(意味着NRS评分分别为3.9±1.6,3.5±1.6,职责)。这意味着活跃up-titration药物剂量可能没有发生的一些科目。BTDS,可能给药间隔时间越长,缓慢滴定(不超过每隔7天)可能导致更少的科目自己的药物up-titrated。这些特征应该考虑在设计未来的研究涉及BTDS疗法。尽管up-titration少数情况下,意味着NRS评分记录6低于3周治疗(BTDS 2.7±1.9;助教2.5±1.5),这被认为是一个有意义的疼痛程度控制(41]。

限制nonblinded设计是潜在的偏见的主观评估,即使一个活跃的使用比较器。的目的是评估的优势和劣势在正常治疗的临床使用和根据产品的处方信息,知道主动控制研究设计被选中。的不同特征2治疗(例如,管理路线,给药间隔,和滴定速度)可能会影响病人的偏好和遵从性和由内科医生需要考虑当个性化治疗的病人。透皮丁丙诺啡不建议患者快速变化的镇痛需求,主题有严重或不稳定的疼痛会较少研究。因此,我们的结论可能并不适用于患者更严重的疼痛。

虽然两组受试者显示显著改善大多数参数评估,合规率高于科目使用丁丙诺啡补丁比那些接受曲马多/对乙酰氨基酚片剂。类似的观察是由Lovborg等人的审查皮肤阿片类补丁(42]。所有受试者接受了BTDS补丁满足最低合规率80%在6周;7助教组受试者排除在PP为依从性差,导致数量低于预期的课程助教组完成这项研究没有协议的偏差。这个结果表明使用每周皮肤药贴可能更方便长期使用每天平板电脑相比,特别是在老年患者共存的医疗条件,同时在多个口服药物。对于这些患者,丁丙诺啡补丁系统不增加数量的药片每日服用,可以帮助提高合规当药物治疗数周。

5。结论

丁丙诺啡透皮系统与口服曲马多在减少疼痛强度/对乙酰氨基酚治疗6周后持续温和的术后疼痛患者脊柱手术后1 - 3个月。患者BTDS最好也符合规定的待遇。

的利益冲突

所有作者宣称他们没有相关的利益冲突披露。

确认

医学写作关森泰提供的支持(技术观察者亚太),这种支持是由Mundipharma韩国有限公司

补充材料