纳米技术的贡献对呼吸道病毒疫苗的开发和药物交付

文摘

根据疾病控制和预防中心(CDC), 2019年冠状病毒疾病,呼吸道病毒性疾病与重要的发病率、死亡率、生产损失,和严重的经济萧条,在2020年死亡的第三大原因。呼吸道病毒如流感病毒、呼吸道合胞病毒、SARS-CoV-2,腺病毒、呼吸道疾病是最常见的原因在人类中,在各大洲传播传染病和流行病。纳米粒子在纳米范围内由各种成分。可以lipid-based、聚合物、蛋白质或无机自然界中,但他们都是bioinspired和病毒样。在这次审查中,我们旨在提供一个简短的回顾目前不同的纳米粒子研究,尤其是导致出版物领域的呼吸道病毒。我们评估那些可能有利于呼吸道疾病病毒;那些已经造成,如脂质纳米粒子在COVID-19的背景下;和那些将在未来提供疫苗和抗病毒药物输送系统。我们提出一个简短的评价基于证据的关键选择表明纳米技术的承诺在呼吸道感染的预防和治疗。

1。介绍

几个病毒被发现在20和21世纪。我们限制病毒的数量在这个评估那些与重大传染病引起的呼吸道病毒(旅游房车)标志着这两个世纪。按时间顺序,五大流行是由流感病毒引起的:西班牙流感(1918 - 1920),亚洲流感(1957),香港流感(1968),俄罗斯流感(H1N1, 1977)和禽流感H5N1病毒(1997年、2003年和2018年)1]。此外,两大流行是由于两冠状病毒(x): (i)的严重急性呼吸系统综合症x(冠最初出现在中国南方在2002年的秋天。在那之后,它传播到29个国家或地区2- - - - - -4];(2)SARS-CoV-2,基因与2002年的和动物浸,2019年12月以来已经检测到(5]。除了高死亡率,所有这些病毒都有个共同的特性;RNA病毒,表现出显著的重组和/或重组,浸程度较低,阻碍了有效的抗病毒药物和特定疫苗的发展。高突变率和重组/重组的几个RNA病毒提倡小说的持续出现病毒对全球构成持续威胁健康和经济系统。然而,它导致不受控制的传染病,比如SARS-CoV-2。治疗期间可以用作抗病毒药物治疗的早期阶段疾病流行在常规疫苗接种的情况下使用。抗病毒药物,另一方面,应该没有细胞毒性,必须克服许多障碍是有效的在一个特定的位置。根据其作用机理,其目标可能是细胞外阻止病毒/细胞受体相互作用或细胞内阻碍病毒复制的步骤(6]。此外,抗病毒药物需要逃避免疫系统组件和避免退化。因此,nanodelivery车辆可能增强抗病毒药物的活性和药代动力学资料,同时减少他们的系统性毒性。此外,纳米技术被认为是不仅有助于提高抗病毒分子交付还提供病毒组件(s)在感染前免疫系统,增强免疫应答反应一旦发生感染。

在本文中,我们将看看纳米技术可能有助于治疗呼吸道病毒感染。我们开始与病毒学的背景,阐明病毒的一般特征,强调共同的特征的特定群体的病毒诱发呼吸道疾病。使用纳米技术对抗病毒感染,重点是自组装纳米粒子,将在深度下得到解决。最后,使用纳米疗法在最近的冠状病毒流行将。

2。呼吸道病毒

病毒的细胞内的实体,不能自我复制。它可以指导创建额外的病毒颗粒感染细胞机械。大多数病毒的遗传物质RNA或DNA,但不是同时。核酸分子(DNA或RNA)可能是单一或双链(ssNA)。一种传染性病毒粒子的核酸(病毒)是包裹在衣壳,由许多复制的一个或几个不同的蛋白质。一些病毒,被称为包膜病毒,有一个从宿主细胞膜脂质生成的包络在萌芽。这些病毒缺乏脂质膜称为nonenveloped病毒。可能感染病毒的宿主范围是常用的分类。病毒只感染细菌,例如,被称为噬菌体,或者只是一个噬菌体。几个事件突出病毒复制的裂解周期:吸附、渗透、复制和发布新的病毒颗粒。 The outcome of these events is the death of the infected cell [7]。

只有少量的病毒感染临床特点,可用于确定感染的病因学。往往广义病毒感染临床情况明显减少,因此,各种各样的病毒可以导致疾病与相同的临床症状,或症状。

病毒感染的范围可能包括肠胃炎和呼吸道感染。因此,病毒感染的诊断依赖于受感染的细胞和器官显示大多数病毒浓度。主要问题是呼吸道疾病,因为它们构成了一个真正的健康威胁在缺乏有效的抗病毒药物和疫苗。

八人的呼吸道病毒传播通常在所有年龄组:腺病毒(副词),人类bocavirus (HboV;细小病毒),人类冠状病毒(HcoV)和冠状病毒相关冠状(严重急性呼吸系统综合症),人类流感病毒(HIV),人类metapneumovirus (HMPV;副粘病毒),人类副流感病毒病毒(HPIV),人类呼吸道合胞体病毒(HRSV),和人类鼻病毒(HRV)。尽管这些呼吸道病毒引起大量的疾病,现在有几个预防或治疗措施可用。

在下一节中,我们强调功能的病毒诱导常见的呼吸道疾病。

2.1。人类呼吸道合胞体病毒(HRSV)

病毒最初被确定为1956年在黑猩猩鼻炎的原因。很快就发现孩子患有毛细支气管炎和肺炎。因为它产生的多核巨细胞合胞体在组织文化中,它在1957年被任命为HRSV [8,9]。2016年,HRSV国际委员会重新分类的分类的病毒(ICTV)和自那时以来,病毒已经被命名为人类orthopneumovirus;然而,我们继续使用旧的名字在目前的审查。HRSV是一个无处不在的病毒可以感染早期的生活。它是最常见的病毒病原体引起严重的下呼吸道感染(下呼吸道感染)和儿童住院的主要原因,把一个重要的卫生保健资源紧张的局面。孩子不到6个月占将近一半的下呼吸道感染住院,住院死亡造成HRSV [10]。目前,大多数人获得HRSV感染在第二或第三年的生活,在生活和再感染是常见的。然而,老年人的再感染可能发生导致上呼吸道感染和下呼吸道感染导致90%的情况下(11]。因此,HRSV住院的一个主要原因,尤其是在流行的成人和儿童健康受损。HRSV-associated成人住院率接近那些与流感相关的2015年,随着全球340万人住院和95000 - 150000人死亡,而175000人住院5岁以下儿童每年在美国(10,12]。

从分类的角度,HRSV归类为的一员副黏液病毒科家庭(13),顺序Mononegavirales,多形性(直径80 - 350 nm)包膜病毒亚科的一员Orthoparamyxovirinae模式种的成员Orthopneumovirus属(14]。HRSV与带着一长串消极意义上讲是一个封闭的病毒RNA基因组((-)ssRNA)大约15 kb大小。核衣壳蛋白(N), nucleocapsid-associated蛋白质(M2-1 P、L),一个M2-2蛋白质(M2基因的第二个ORF),一个基质蛋白(M),三个跨膜蛋白(F, G, SH),和两个非结构蛋白(NS1 NS2)都是由基因组编码(15,16]。

后两个蛋白质表达干扰素与细胞凋亡抑制(16,17)(图1)。病毒传播主机之间通过呼吸道飞沫或被污染的物体或表面。它感染上呼吸道的顶端纤毛上皮细胞(轨道交通)2 - 8天后孵化的鼻咽或结膜粘膜18]。细胞后附件通过G糖蛋白,与宿主细胞膜的十二形式HRSV-F糖蛋白nucleolin链接在细胞表面,造成膜融合和病毒粒子进入[19,20.]。核衣壳被释放后不久,包括病毒基因组和N, P, M2-1, L蛋白(21- - - - - -24]。后者蛋白质启动基因的转录和复制(25]。

最后,病毒的组装发生在质膜,即核衣壳结合膜细胞膜上发现病毒糖蛋白(16]。病毒释放后发生集群新成熟病毒粒子顶端表面(26]。

总之,宿主细胞的病毒复制可能引起一些并发症,如气道和肺泡障碍物,水肿,由于呼吸道上皮细胞坏死和肺炎,粘液分泌过多,细胞碎片的积累(16,18]。免疫反应对HRSV受损和不发达导致长期的保护。大多数HRSV感染健康人是轻微的暗示之前感染并产生显著的免疫保护(27]。F和G蛋白是主要的抗原的中和抗体疫苗和药物研究的目标一直在关注。Palivizumab是重组人源化单克隆抗体与HRSV唯一许可的预防治疗,针对HRSV-F蛋白质。然而,HRSV抵抗palivizumab报道(28]。没有疫苗被批准。HRSV疫苗发展的障碍主要包括新生儿的免疫系统不成熟和低亲和力的诱导中和抗体(29日]。

2.2。人类流感病毒

世界卫生组织估计,每年有超过650000人死于流感呼吸道疾病在世界各地(30.]。自2010年以来,美国疾病控制和预防中心估计流感引起了900万年到4500万年疾病,140000年至810000年住院治疗的,在美国12000年到61000年死亡率(31日]。这些数字,常被忽视的公众,公开流感的重量在我们的人口和卫生保健提供者。

国家疾病估计扮演着重要的角色在决定是否通知国家流感预防和控制项目。尽管关于流感疾病的可靠数据经常丢失来自低收入和中等收入国家。A, B, C, D是迄今为止已知的四种类型的流感病毒。季节性疾病的爆发是由于人类甲型和乙型流感病毒每年冬天在全世界范围内,C型病毒造成零星的轻微的上呼吸道症状(32,33]。D流感病毒主要存在于牛和不知道感染人类。

甲型流感病毒(IAV),另一方面,会导致最严重的临床疾病和流行病和大流行病的最普遍原因是季节性(34]。IAV菌株分为亚型根据病毒表面上发现的两种蛋白质:血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA)。这两种疾病发展的有一个重要的角色。(35]。流感病毒包膜病毒科的分段((-)ssRNA))基因组。基因组包含八段(36,37]。与病毒病毒RNA的末端连接依赖RNA的RNA聚合酶(RdRp),这是由三个蛋白质亚基(PB1 PB2, PA),而其余的病毒RNA是受一个寡聚核蛋白(NP) [38- - - - - -40]。至少12个病毒基因组编码的蛋白质,其中大部分需要有效的病毒复制和病毒粒子生产。流感病毒基因组在细胞核转录和复制的,不像其他((-)ssRNA))病毒。M1蛋白,位于外的核糖核蛋白复合体,形成一层脂质细胞衍生信封,下面是一个重要结构部件的病毒颗粒41,42)(图2)。脂质细胞的信封是由三个膜蛋白:HA、NA,离子通道蛋白(M2)。发热、肌痛、头痛、倦怠、喉咙痛、干咳、鼻塞都是流感的症状43- - - - - -45]。胃肠道症状,如恶心,呕吐,腹泻也频繁(46]。流感是1到4天的潜伏期(从感染到出现症状)(35]。大多数人没有医疗干预恢复后一个星期内感染,尽管有时可能导致感染住院和死亡,尤其是那些有潜在的健康问题,婴儿/幼儿和老年人。虽然机制(s)的RNA病毒的进化是()还没有完全理解,IAV的新变体的流行是由抗原转移和漂移现象47]。

抗原漂移是指一个病毒的进化结果的变化随着时间的推移,当病毒复制的基因。这些突变引起血凝素和神经氨酸酶的变化流感病毒的表面蛋白,由免疫系统识别和诱导免疫反应的能力,包括抗体的发展可以预防感染。

这些突变对免疫系统的影响的能力确定小说的变化是由获得的突变的数量以及他们的位置在表面蛋白。免疫系统可能无法检测和防止最新的流感毒株。因此,一个人又容易受到流感感染。跟上发展的流感病毒,流感疫苗配方必须每年进行检查和修改。在2009年的春天,一个从北美猪H1N1病毒包括基因,欧亚猪,人类和鸟类出现和迅速传播,导致大流行(48,49]。世卫组织发展了一个全球流感监测网络跟踪抗原变化并提供年度流感疫苗组成的建议(50]。许多疫苗都能在市场上找到,但保护是对2019 - 2020年下降到45%的季节性甲型和乙型流感病毒根据疾病预防控制中心(51]。抗病毒药物和疫苗开发的抗流感缺乏效率和广泛的报道。

2.3。人类冠状病毒(HCoVs)

Coronaviridae是一个家庭,属于Nidovirales秩序和Coronavirineae亚目。Coronaviridae家族(x)分为4类:α,β,γ和δ。与α和β浸,只感染哺乳动物物种,γ和δx和感染更广泛的动物,包括鸟类。浸在人类和动物感染主要引起呼吸道和胃肠道疾病(52,53]。

他们包围积极意义单链RNA病毒((+)ssRNA),与比表面突出来的尖刺,一个巨大的RNA基因组,一个独特的复制机制。他们在动物可能诱发多种疾病,包括肠炎在牛和猪,鸡上呼吸道疾病,致命的呼吸道感染人类。很长一段时间,浸并不认为是对人类特别有害,证明hcov - 229 e, HcoV-OC43 HcoV-NL63, HcoV-HKU1。他们已经认识很长一段时间导致季节性,一般轻微呼吸道感染。然而,严重急性呼吸系统综合症(SARS)疫情在广东省,中国,2002年和2003年(54- - - - - -57]其次是中东呼吸系统综合症x (MERS-CoV)在中东国家58),证明了x可能会导致更严重的呼吸道感染人类。冠和MERS-CoV报道直接传染给人类的市场果子狸和单峰骆驼骆驼,分别。然而,这两种病毒被认为是起源于蝙蝠(59,60]。出现新的非典,新兴人类浸应变引起的2019年12月在中国(61年,62年),名叫SARS-CoV-2,进一步显示这些浸的意想不到的严重的性格。疾病迅速成为流行和构成的全球威胁人类健康和世界经济贸易。1.85亿COVID-19确诊病例,包括400万例死亡,据2021年7月,病情很快成为大流行,构成全球危害人类健康和全球经济贸易(63年]。复制酶基因,编码非结构蛋白(NSPs),占三分之二的基因组(大约20 kb),而结构和辅助蛋白质只有大约10 kb。(S),膜(M),信封(E)和核衣壳蛋白(N)编码的3病毒基因组(图3)。血管紧张素转换酶2 (ACE 2)受体结合的蛋白质,它允许冠和SARS-CoV-2感染细胞(64年,65年]。

ACE 2受体不仅存在于上皮细胞的肺也有不同的表达率,在口腔和鼻粘膜、鼻咽、胃、小肠、结肠、皮肤、淋巴结、动脉和静脉的内皮细胞、胸腺、骨髓、脾脏、肝脏、肾脏和大脑,这可以解释病毒感染后的发病机理遇到[66年]。浸广泛通过呼吸道飞沫传播。感染后可能发生的直接接触和吸入飞沫或间接接触鼻,结膜,或口腔黏膜64年]。新航和合作者(2020)描述的发病机理和传播SARS-CoV-2金仓鼠,一个完美的动物模型2 a受体能够支持冠和SARS-CoV-2病毒复制67年,68年]。他们证明了在鼻粘膜SARS-CoV-2病毒抗原的存在,和支气管上皮细胞接种后2 - 5天。研究显示复制的病毒在上呼吸道追求降低肺内感染与一个强大的先天免疫反应可以解释的肺部症状类似非典和事情。、发热、干咳、咽炎、气短、关节疼痛、疲劳在感染患者(67年- - - - - -69年]。IgA、IgM和免疫球蛋白抗体检测在症状发作后,表明B-cell-mediated体液免疫反应对N和突起蛋白s .病毒的核衣壳蛋白清除依赖于t细胞免疫反应抑制感染细胞和阻止病毒复制69年]。保护性免疫持续时间post-SARS-CoV-2感染是一个不确定的点和辩论的话题。然而,研究表明,免疫记忆可能3 - 8个月70年,71年]。所有没有特定的治疗方法用于SARS-CoV-2,但他们倾向于降低并发症风险,提高患者的整体舒适度,减少住院时间。幸运的是,50多个候选疫苗目前正在试验(72年]随着全球10多个批准,包括BioNTech /辉瑞BNT162b2,现代化信使rna - 1273, Gamaleya Sputnik V,牛津/阿斯利康AZD1222,国药控股BBIBP-CorV,北京科兴CoronaVac,国药控股灭活,FBRI EpiVacCorona,和CanSinoc Ad5-nCoV [34,73年]。其中,现代化和BioNTech信使rna编码的蛋白质与脂质纳米颗粒封装保护mRNA免受核酸酶降解,并提供其细胞内化(74年,75年),而Gamaleya Sputnik V,牛津/阿斯利康和CanSinoc疫苗是基于腺病毒作为载体的E1和E3删除编码的长篇S蛋白(74年]。国药控股,科兴生物制品公司的疫苗灭活SARS-CoV-2。世界领先的疫苗在55个国家批准BioNTech /辉瑞inp疫苗首次RNA-based疫苗,授权为人类使用功效[90%以上76年]。这揭示了批准开放的未来纳米技术领域的接种疫苗。

2.4。人类腺病毒(HAdVs)

人类腺病毒(HAdV)感染代表5 1 10%的儿童和7%的成人呼吸道感染(RTI) [77年]。HAdVs nonenveloped双链线性DNA病毒在外面涂上一层70 - 150纳米大小的二十面体衣壳。后者是由三种不同的衣壳粒:六邻体,片通基地,和五邻体纤维通过病毒与宿主细胞结合的柯萨奇B和腺病毒受体(CAR)。病毒进入细胞表面的受体介导的内吞作用协助整合蛋白。内酸度endocyte劈开促进膜溶解的纤维和公开片通和衣壳释放在细胞质中78年)(图4)。此后,病毒衣壳到原子核和核孔高度复杂(NPC)通过与六邻体的交互。然后注入病毒基因组细胞核进行复制早期和晚期阶段(78年]。51人类腺病毒血清型已确定,分布在六个物种,f。

呼吸道疾病、肠胃炎、角膜结膜炎的临床疾病腺病毒根据其表达的细胞趋向性。HAdV-associated呼吸道疾病,血清型1 - 7、11、14日,16日,21日,50岁,被认为是引起呼吸道感染的主要病原体(79年]。感染在儿童更频繁,因为缺乏体液免疫。流行病可以发生在健康成年人,尤其是新兵,或儿童感染导致城市轨道交通(轻度感冒)在大多数情况下,当严重的病例大多出现在免疫功能不全的患者下呼吸道感染。未经处理的HAdV可能导致病毒传播和高死亡率77年,78年]。使用利巴韦林治疗症状和抗病毒治疗trifluridine和cidofovir严重之感染被报道。口服疫苗难以生活类型4和7非常有效预防呼吸道感染,通常使用的美国士兵,但没有可用的平民(77年]。因为人容易感染人类,他们一直作为基因治疗载体和疫苗运载系统。COVID-19大流行,牛津/阿斯利康团队与黑猩猩腺病毒的修改版本,称为ChAdOx1。它可以引入细胞,但不能复制在他们(79年]。人造卫星V疫苗是基于不同的重组腺病毒的方法使用腺病毒26 (Ad26)和腺病毒5 (Ad5)向量SARS-CoV-2飙升糖蛋白表达(80年]。

3所示。经典的抗病毒药物和疫苗

3.1。Anti-RSV

RSV治疗主要是支持。维护水合作用和氧化作用在生理规范是RSV的基础管理。然而,支气管扩张剂,corticotherapy、减充血剂和抗病毒药物已经在多个研究没有重大影响的疾病(81年]。利巴韦林(核苷类似物)被批准用于治疗严重的RSV感染患者只有[82年]。其功效并没有被证实,也没有足够的证据是否自信的状态是临床上有效的轻度至中度RSV感染。因此,其在RSV患者不推荐常规使用,只有严重的RSV应该用利巴韦林治疗下呼吸道感染(81年,83年]。预防可以建立palivizumab,单克隆抗体(mAb)针对RSV (F)融合蛋白(81年]。然而,一个双盲随机临床试验在400婴儿没有提供显著的效果84年]。抗病毒治疗的高成本(1192到2085美元一个月)85年)和抗体预防(美国1866美元/瓶)86年)提出了持续的成本效益的争论。未能达到足够的有效性与这些化合物,研究人员更面向疫苗研发,尽管一些抗病毒药物如enzaplatovir, presatovir, caplacizumab正在接受调查87年]。疫苗接种RSV仍然不变,到目前为止没有许可的疫苗。此外,RSV疫苗开发非常复杂,由于抗原多样性,年轻的婴儿的免疫可能对疫苗的反应不足,和历史的formalin-inactivated RSV疫苗。后者曾在1960年代初;它不仅没有保护,还生成一个夸张的临床反应在婴儿88年]。尽管巨大的努力,研究人员把许多类型的疫苗临床试验(89年),没有足够强大的常规疫苗获得许可。

3.2。抗流感

虽然流感病毒导致轻微的疾病快速恢复健康成人,老年人和免疫功能低下的患者常常暴露于临床并发症需要医疗护理。治疗流感患者的主要部分与发热和血氧不足管理支持性疗法,尽管美国传染病学会的指导方针(IDSA)建议抗病毒治疗对任何疑似或确诊流感患者住院;有严重的、复杂的或进步的疾病;流感并发症(或者是在更高的风险90年]。推荐几种抗病毒药物治疗和药物预防流感,取决于病人的症状和年龄的进化:口服奥司他韦(流感A和B),吸入扎那米韦(流感A和B),静脉拉米韦(流感A和B)和口服baloxavir(流感A和B)。在他们的使用有一些限制,他们将在下面讨论。口服奥司他韦达菲®(神经氨酸酶抑制剂(奈))是在这三个情况下黄金标准抗病毒。证实有效,它规定流感的治疗和预防成人和儿童年龄超过一岁。2000年,特雷纳说道,合作者(2000)。演示了一个疾病持续时间和严重程度减少了超过30%和35%,分别(91年]。此外,奥司他韦的高度保护效果是显示在用作曝光后预防家庭。超过80%的实验室确诊流感病例避免口服奥司他韦预防治疗的家庭(92年]。口服后,剂量在体内广泛分布和排泄奥司他韦羧酸盐(活动形式)主要是通过肾脏与短半衰期(1 - 3小时93年]。扎那米韦乐感清®(奈)商业化作为口腔吸入粉也是另一种流感A和B治疗或预防措施。Monto等人通过一个随机临床试验显示,扎那米韦是67%有效的防止实验室确诊流感临床病例(94年]。抗病毒化合物都是最有效的治疗开始时在48小时内出现症状。其他抗病毒药物,如静脉拉米韦或口头baloxavir可用于治疗(95年]。除了奥司他韦和扎那米韦,金刚烷胺及其类似物金刚乙胺代表第一个抗流感的抗病毒药物许可。他们通过互动作为复制阻滞剂病毒M2蛋白质。因此,他们抑制病毒脱壳和进入细胞。这两种代理仅仅是有效的抗甲型流感感染高电阻率超过30%和80% [81年),这使得这些药物的治疗流感感染(96年]。

抗病毒治疗和神经氨酸酶抑制剂与几个相关的副作用,如支气管痉挛和减少气流与扎那米韦和恶心,呕吐,腹痛与奥司他韦在接受治疗的患者(10%97年]。流感疫苗可在市场上不同类型的疫苗。美国疾病控制及预防中心建议使用任何许可的疫苗包括灭活流感疫苗(Fluzone®),重组流感疫苗(Flublok®),或减毒活流感疫苗(喷雾剂®)[98年]。所有上述疫苗提供保护所选菌株。事实上,每两年,分析监测数据和实验室和临床研究来确定循环应该包含在流感病毒疫苗(99年]。传统疫苗的方法有很多限制,比如关于减活疫苗病毒再活化,缺乏重组疫苗免疫反应需要一个强有力的辅助,并管理多个剂量。此外,保护的短长度的挫折死疫苗。

3.3。Anti-SARS-CoV

到目前为止没有具体防治非典治疗方法,但是很多潜在的抗病毒分子进行了调查在体外和病人。冠2003爆发后,利巴韦林(各类单体)已经被用于治疗剂量为一个标准的防治非典的代理在香港、加拿大和其他国家。然而,在体外和体内研究表明,高剂量的利巴韦林温和病毒敏感(77年]。此外,利巴韦林显示副作用包括溶血性贫血在33%至73%,在58%的低钙血症,hypomagnesaemia在46%的病人One hundred.]。此外,临床研究评估利巴韦林对冠的效果是不确定的。面对新的SARS流行,最近的一项回顾性队列研究包括2037例COVID-19断定各类单体/干扰素-α治疗在改善患者的结果并没有显示任何好处101年]。许多其他抗病毒化合物,如干扰素,用于有效管理2003年和2019年爆发的希望。蛋白酶抑制剂已经被使用在香港与承诺的结果。例如lopinavir协会(是否),用于冠患者,是降低死亡率和插管率和ARDS发生率明显降低(One hundred.]。否则,例如,lopinavir (LPVr)与COVID-19病人报告的临床试验使用可能的有效性降低死亡的28天,缩短ICU招生和放电时间。进行研究是有限的方法和定量,因为他们缺乏尊重样本大小。更复杂和更大的研究需要进一步确定疗效和安全性的LPVr COVID-19 [102年]。另一方面,只有remdesivir抗病毒剂FDA批准COVID-19病人由美国传染病学会推荐(IDSA)用于住院患者严重COVID-19,定义为患者 ,或患者需要补充氧气,机械通气、体外机械氧化(103年]。由于巨大的冲动控制2019年代毁灭性的大流行,生物医学社区进行了大量的临床试验之前所知COVID-19抗病毒药物治疗,即。,remdesivir。一些研究声称对SARS-CoV-2 remdesivir是强有力的,表现出一个较短的恢复时间,更好的临床状态,减少死亡率(104年,105年]。然而,他得出的结论是,它对患者的影响很少或根本没有106年,107年]。药物仍然是FDA认可,EMA在关键条件,但需要进行进一步的研究来证明它的效力。

疫苗接种SARS-CoV-2是人类医学历史上最杰出的成就之一。一年后病毒的发现,美国食品和药物管理局发布了第一个紧急使用授权辉瑞/ BioNTech COVID-19疫苗(73年]。这是第一信使rna和纳米疫苗批准供人类使用。不久之后,许多人得到了许可,如现代化信使rna - 1273疫苗,牛津/阿斯利康AZD1222,詹森(强生)Ad26.COV2。年代,北京科兴CoronaVac [73年]。然而,中国带头第一个批准和有效的疫苗在2020年6月,但只有有限的中国军方使用。这是一个编码的蛋白质的DNA疫苗纳入一个当时腺病毒作为人类细胞(交付系统73年]。在比赛中第二个是俄罗斯批准的人造卫星V疫苗广泛紧急使用2020年8月[73年]。

3.4。Antiadenovirus

没有临床批准抗病毒剂对副词感染;然而,多个药物测试,如利巴韦林(108年,109年]和cidofovir [110年]。

2011年,美国军方使用的腺病毒疫苗来减少急性呼吸道疾病。疫苗是一种口服活病毒类型4和7由梯瓦制药产业公司在美国陆军合同。目前还没有腺病毒疫苗提供给公众(111年]。然而,腺病毒是一种常见的疫苗向量在有前途的临床试验其他病原体如结核病,埃博拉,Zika病毒,艾滋病毒,SARS-CoV-2 [73年,112年]。2020年代流行代表正确的情况下给了绿灯,几个adenovirus-based疫苗SARS-CoV-2如人造卫星V,詹森Ad26.COV2。年代,牛津/阿斯利康AZD1222, CanSino Ad5-nCoV [73年]。

4所示。纳米粒子作为疫苗/药物输送系统

介绍了1959年,物理学家理查德·费曼、纳米技术现在是科学的一个组成部分。其使用在医学上是一位杰出的突破交付系统。与控制的可能性大小,形状,和化合物、纳米颗粒(NPs)提供了一个先进的疾病的诊断和治疗。此外,NPs可以随身携带药物通过封装或接合主动或被动目标的可能性。如此严格的控制,可以实现有前途的药物动力学,如延长药物半衰期,提高药物疗效,降低毒性(113年]。许多药物和技术也nanodelivery系统是FDA和EMA批准供人类使用,和更多的类似的药物在临床试验中被调查(114年]。NPs可以分为几种类型,根据大小、形态和理化性质。他们通常分为有机(聚合物胶束、脂质体、铁蛋白、等)和无机粒子(氧化铁纳米颗粒、银或金纳米粒子,碳点,等)(115年]。

4.1。脂质体

脂质体是由亚历克第一次描述了Bangham, 1961年。从那时起,他们一直研究合理的药物输送系统(116年]。他们是球面nanovesicles,组成的一个或多个脂质影响。这些层可以是由天然或合成磷脂,磷脂酰胆碱(通常117年)(图5)。脂质体的大小范围30至1000纳米,这取决于制备方法。这种独特的结构允许加载亲水性药物的水溶液核心,以及疏水疗法酰基烃链内的脂质影响(118年]。根据它们的大小和数量的影响,脂质体可分为multilamellar囊泡(MLV,几层状脂质影响阶段),小单膜脂质体囊泡(SUV,一个脂双分子层),和大单膜囊泡(爱)117年]。他们的生产是一个简单的过程,包括三个主要步骤:脂质干燥、脂质水合作用和净化。

Nanoformulations现有药物的生物利用度较低或高毒性从脂质体的稳定性和改善biodistribution受益。在这种背景下,聚乙二醇脂质体(亲水聚合物链)是克服短半衰期和不稳定由于疏水相互作用与调理素和快速吸收通过单核吞噬系统(119年]。这一成就的主要例子Doxil,聚乙二醇的阿霉素脂质体配方表示治疗卵巢癌患者,对他们来说,疾病进展或复发后以铂为基础的化疗。脂质体纳米结构率先得到试验性新药被FDA(印第安纳州)状态(120年]。不久之后,Doxil于1995年被批准为更好的心脏安全、副作用少之又少,16倍增强药物水平在恶性肿瘤相比,自由阿霉素(121年]。批准以来,Doxil已广泛应用(122年,123年)和脂质体现在领先的纳米结构,作为批准交付系统。进一步的脂质体nanoformulations许可,如AmBIsome和Abelcet与减少肾毒性和两性霉素Vyxeos道诺霉素和阿糖胞苷codelivery。许多人仍在临床调查,如Arikayce,吸入的阿米卡星脂质体配方治疗严重的慢性肺部感染(120年]。

许多immunoliposomes也在有前途的临床调查。这些脂质体具有表面抗体或配体对目标网站药物输送,减少副作用和毒性124年]。脂质体也是一个有趣的抗原可以携带病毒蛋白质载体疫苗,DNA和RNA。此外,他们能够诱导细胞或体液免疫反应取决于他们的电荷,大小和脂质成分(125年]。例如,不饱和脂质被证明诱导Th2反应,而饱和脂肪促进Th1免疫反应(126年]。而小型脂质体由DCs实验显示,较大的被巨噬细胞吞噬。此外,小的脂质体(100海里)将主要诱发Th2-dependent响应,而较大的脂质体(400 - 1000 nm)刺激Th1-based反应(126年]。自1974年首次应用程序作为疫苗交付系统,两种liposome-based疫苗被批准为人类使用:Inflexal V为流感和Epaxal甲型肝炎(127年]。

对DNA和mRNA-based疫苗,脂质成分应调整提供紧凑的核酸与负电荷的交互。带正电的磷脂的数量稀少,合成脂质通常是设计和auto-assembled类似于脂质体,导致所谓的脂质纳米粒(LNP)。阳离子脂质体或lnp不仅保护DNA和RNA降解通常关联到一个更大的免疫应答与阴离子细胞膜由于良好的静电相互作用。然而,带正电的运营商也遭受快速消除从血液系统注入,这就是为什么ionisable提出了脂质(128年]。这些脂质,带正电的在低pH值和中性生理pH值,提供核酸相互作用和long-circulation时间。与可交换lipid-PEG提供核酸释放细胞内化后,这些脂质体凝聚创新的状态。同时,惊奇的发现了rna的。随之而来的发现小干扰rna或信使rna的作用和油脂的autoassembled系统导致了惊人的速度来构思一个分子编码SARS-CoV-2的高峰。同时过去三十年取得的进展在rna和脂质体用于核酸交付最终促成了一个高效的交付系统第一核批准的药物,在2018年达到了市场(129年]。整体的成功导致了快速设计的实际mRNA SARS-CoV-2上下文的交付系统。由于这些进步,RNA脂质体疫苗SARS-CoV-2经FDA批准和EMA后不到一年全球扩散的病毒。辉瑞和BioNTech疫苗由信使RNA和油脂的纳米颗粒显示3000例疗效90%,和现代化LNP RNA疫苗有效性(CDC)达到94.1%。所知甚少涉及mRNA-lipid结构,尽管一些信息现在报道(130年]。然而,这功效和mRNA的简单设计开辟了未来lipid-based药物输送系统(131年]。其他许多SARS-CoV-2 lipid-based疫苗和流感仍然在调查中(表1)。这个复杂的nanocarrier提供了广泛的灵活性等药物或疫苗交付更好的药物动力学的高稳定性有关脆弱的分子或蛋白质正如前面所讨论的,持续释放货物,降低治疗剂量,降低封装剂的毒性。此外,脂质体可以发挥关键作用在疫苗接种一些脂质化合物辅助属性。虽然DDS是适度免疫原性或nonimmunogenic,它可以通过修改其表面呈现的免疫原性132年]。展览的主要脂质体缺点担忧阳离子脂质、低毒性和细胞内释放的有效载荷。然而,ionisable脂质部分改善这些副作用。从起诉到卸货,缺点是他们的生产成本高,这有限的普通用法直到COVID-19危机。现在,生产流程和网站启动和运行,它提供了一个更广泛的视角lipid-based运营商。

4.2。聚合物纳米粒子

聚合物纳米粒子(pnp)是一种最NPs调查。具有生物相容性和细致的控制形状,大小,和组件,它们提供了一个华丽的药物和疫苗交付系统。pnp型是由天然聚合物(壳聚糖、白蛋白、海藻酸和肝素)或合成聚合物((N - (2-hydroxypropyl)甲基丙烯酰胺共聚物、聚乙二醇(PEG)和聚(乳酸)/聚(lactic-co-glycolic酸),正如它们的名字所表明的。他们利用生物的应用程序(130年]。有两种形式的聚合物NPs:团簇和nanocapsules。团簇的药物吸附在其表面或纳入矩阵,而nanocapsules药物封闭在他们的核心(图6)。聚合物NPs可以在各种各样的形状和大小,从10纳米到1000纳米(120年]。一些聚合物NPs可以帮助药物释放几个星期没有积累在体内;他们还可以帮助调节释放,改善细胞吸收,药物分子从退化,保护特定站点交付,最小的毒性和theranostic属性(118年]。因此,不断探索聚合物NPs潜在运营商各种药物,包括癌症治疗、心血管疾病治疗,糖尿病治疗和疫苗(118年]。聚合物在授权的优势和目前研究纳米药物演示了他们的价值在提高诊断和治疗传统医学(显示在表1)。

4.2.1。准备PLGA纳米粒

保利(lactic-co-glycolic酸)(PLGA) NPs是使用最广泛的pnp型,由于它们的FDA和EMA的批准。PLGA合成聚合物,与单体组成的乳酸和羟基乙酸。这两个元素是生物可降解、生物相容性和有效处理的身体通过三羧酸循环水解后的聚合物(133年]。NPs,任何处理之前,内循环血液中遇到调理素。通过RES调理NPs得到内化,导致肝脏或脾脏。这个系统展现大量生物屏障NP分布和生物利用度。为了解决这些局限性,研究了表面pnp几个修改。就像脂质体,PEGylation聚合物NPs是绕过一个关键研究》接枝亲水性集团,如聚乙二醇(PEG)、隐藏疏水表面和限制免疫系统的识别。此外,他们与血浆调理素抑制疏水性和静电相互作用,延长药物半衰期和更好的分布(134年]。使用这种技术,干扰素γbeta-1a现在管理每隔两到四周,而不是日常管理治疗复发的多发性硬化形式由于许可聚乙二醇公式命名Plegridy®(120年]。此外,配体和抗体可以在聚合物表面接枝,给目标系统进一步的亲和力。PLGA-based NPs可以防止抗原退化为四个星期,这是非常有用的粘膜免疫接种时(133年]。此外,PLGA NPs促进抗原内化的装甲运兵车和促进抗原处理和表示幼稚淋巴细胞(134年]。最常见的技术用于制备PLGA纳米粒是emulsification-solvent蒸发技术,使疏水性药物的封装。其他技术,如双W / O / W乳液,用于封装亲水性药物,如多肽、蛋白质和核酸。nanoprecipitation PLGA纳米粒可以开发的方法,也称为界面沉积方法(134年]。其他技术存在,如喷雾干燥方法(134年]。药物加载到NPs是通过两种方法:是否在NP生产或药物的吸附NPs后生产。这种类型的药物输送系统(DDS)来加载控制释放的物质,从小时到几个月。与药物相关的两个主要机制释放PLGA-based dds扩散和降解/侵蚀[135年]。惊人的治疗结果与PLGA纳米粒被实现,与大货稳定,循环时间长,半衰期长,延长释放。聚合物纳米颗粒,Capoxone®(醋酸glatiramer), 1996年,FDA批准的治疗多发性硬化症的症状,表示作为免疫调制剂与体循环和稳定120年]。多个其他聚合物纳米粒子被许可,如Neulasta®(Pegfilgrastim),用于治疗化疗所致嗜中性白血球减少症,和Adynovate (antihemophilic因素)和Rebinyn(凝血因子IX),急性出血的治疗血友病A和B,分别为(120年]。据我们所知,没有抗病毒药物和聚合物配方已经批准;然而,nanoformulations依法韦伦和Lopinavir在临床前研究中被证明是有效的抑制艾滋病毒(136年]。视为一个关键的DDS, PLGA纳米粒子在药物和疫苗提供有一个公认的地位。这个职位背后不同,大量的临床试验和研究中引用表1。流感病毒、副流感病毒和呼吸道合胞病毒被关注的中心在PLGA nanoparticle-based疫苗。

聚合物等输送系统有伟大的资产EMA和FDA批准供人类使用。生物降解性和生物相容性,因此,毒性较低。与PLGA NPs,除此之外,我们可以安全的持续释放和有针对性的交货到特定的器官或细胞(137年]。最后,生产方法和配方中所描述的文学。然而,PLGA NPs低甚至药物加载封装效率高。与脂质体及其持续释放,这些聚合物NPs通常提供高破裂释放货物。后者不能敏感低pH值(例如RNA或DNA)由于酸形成在PLGA崩溃。此外,这些系统的扩大和高成本可以为其发展障碍(137年]

4.2.2。壳聚糖纳米粒子

壳聚糖(CS), biopolymeric纳米颗粒,由第二个最丰富的天然多糖,甲壳素。这糖是由-(1 - 4)的混合物-linked-D-glucosamine N-acetyl-D-glucosamine,以及N -甲基丙烯酰胺/ N-isopropylacrylamide (2-hydroxypropyl),这可能是发现在虾、蟹等甲壳类动物贝壳贝壳和真菌细胞壁。首先,它是法国亨利Braconnot教授于1811年发现的。自那时以来,不断研究和应用试验进行了在制药领域由于其有吸引力的功能,最终达到美国FDA批准组织工程和药物输送138年]。阳离子,高度基本和生物相容性聚合物在较低的毒性和免疫原性。CS报道来提高药物生物利用度对口腔和鼻腔通道由于其mucoadhesive财产和积极的表面电荷,允许与细胞的交互-膜。

乳化交联乳液滴聚结,离子凝胶,反向胶束技术和化学改性壳聚糖的方法有五个为其制造方法。离子凝胶化,另一方面,使壳聚糖NPs是最常见的技术。三聚磷酸钠(TPP)用于交联CS前兆,导致大型(100 - 300 nm)多分散的粒子(139年]。

的陷阱与CS是其抑制频谱相关药物加载。事实上,CS NPs只能加载亲水像各种抗病毒药物分子,蛋白质和rna。药物的公司可在执行nanoformation或孵化的纳米粒子在药物溶液(140年]。政府后,CS倾向于释放他们的货物由三个主要机制:解吸、扩散和聚合物侵蚀。(140年]。

尽管CS已经研究了各种管理路线,粘膜交付被认为是合适的一个,由于mucoadhesive签名。另一方面,CS nanoformulations稳定性差,这使得一个挑战产生耐储存的NPs (140年]。CS衍生品已经发展为了提高渗透率和mucoadhesive财产。同时,疏水药物化疗可以两亲性CS(包含与这些修改141年]。这种形式的NPs提供抗病毒药物可能是一个合适的方法,特点是高亲水性,因此口服生物利用度很低。

壳聚糖含有流感的疫苗,白喉,百日咳抗原鼻交付是由Illum et al。系统性疫苗交付,壳聚糖作为一种佐剂。激活的巨噬细胞发生吸收后的壳聚糖。壳聚糖被广泛用于DNA粘膜疫苗。相同的作者已经开发出一种流感疫苗以及其他壳聚糖antigen-based chitosan-based DNA疫苗仍在临床试验(142年),总结如表1。

正如前面所讨论的,壳聚糖与mucoadhesive属性提出了低毒性,使其适合于粘膜路线。然而,这DDS缺乏足够的稳定性,使其工业大规模生产的障碍。只有适合一些亲水性药物的封装,如蛋白质和RNA,但其低免疫原性可能不请自来的140年]。这些陷阱限制研究壳聚糖作为DDS的取向。

4.2.3。树枝状分子

树枝状分子聚合物纳米粒子,由一个中央聚合物或一个分子散发对称分支形成(图3 d超支化单分散结构7)。这些定义良好的均匀结构是由三个单位:中央核心,内外壳,外壳包含许多功能(182年,183年]。他们独特的架构使得他们优秀的候选人作为药物或疫苗交付代理。事实上,物质可以滞留在内壳层的孔隙或进行表面通过静电相互作用或化学结合(118年]。此外,这些树状结构提供了一个广泛的资产,如控制大小,重量,和药物释放,低毒性、高承载能力、有针对性的交付,和优秀的细胞吸收(118年,183年]。

树枝状分子可以达到通过不同的方法或是否收敛的方法。在这两个技术、单体添加顺序通过点击化学或乐高化学引发剂(118年,183年]。细致的控制聚合物的药理和理化特性使用不同的聚合物,是由单体和官能团118年,182年,183年]。几种聚合物已报告,如polyamidoamine (PAMAM)树枝状分子,聚丙烯亚胺(PPI)树枝状分子,液体结晶树枝状分子,多肽树枝状分子,glycodendrimers, poly-L-lysine树枝状分子(锁相环)。后者,携带萘disulfonate团体,是唯一批准的预防细菌性阴道炎的聚合物,称为VivaGel®(118年]。批准的担忧欧盟地区和澳大利亚,而FDA授权仍悬而未决。PAMAM、锁相环和carbosilane树枝状分子作为抗病毒研究了通过唾液酸功能化NPs对抗流感。唾液酸与PAMAM树枝状分子完全防止感染小鼠流感肺炎模型(184年]。最近的一项研究中,使用PAMAM树枝状分子作为流感H5-DNA疫苗交付系统,唤起成功抵御H5N1病毒(185年]。拥有这样一个低分子量,树枝状分子是弱免疫原性nonimmunogenic疫苗时交付。蛋白结合,这意味着更高的分子量和多功能免疫原,可以解决这个问题186年]。在这方面,介绍了多个抗原肽(MAP)树枝状分子作为VDS公司的能力呈现抗原的多个副本或多个抗原免疫系统,同时[186年]。树枝状分子是昂贵的DDS合成成本高。此外,他们自然surface-group / generation-dependent细胞毒性,这可以与阳离子聚合物、重要构成障碍的临床应用。化学和物理性质可调、货物溶解度,增加亲脂性的药物,和可能的目标交货或multiantigenic疫苗表示,另一方面,对他们作为一个重要的DDS和鼓励追求新的研究[187年]。

4.3。胶束

介绍了“胶束”的概念来描述自组装结构和粒子直径范围从5到100海里(118年]。两亲性分子聚集在一定的温度(临界胶束温度(CMT))和就浓度(临界胶束浓度(CMC)) (118年]。的核心形成胶束的疏水片段,水溶性差的药物携带(图8),而亲水表面可以结合到亲水活性成分,然后允许更高的药物加载和最小过早释放(188年]。

此外,靶向药物传输是一种很有前途的方法与配体或抗体表面嫁接。各种多功能胶束配方设计优雅,正在积极调查(189年]。赋予更大的稳定性在活的有机体内聚合物胶束(PMs)增强品质比传统胶束。经前综合症是由两亲性聚合物,最有可能的是,fda批准的挂钩。其他聚合物已经被使用,比如保利(N-isopropylacrylamide),聚(甲基丙烯酸)和生物可降解聚(酯),其中包括保利(乙醇酸),聚(D-lactic酸),聚(D, L-lactic酸),丙交酯和乙交酯共聚物,聚ε己内酯)190年]。各种溶剂萃取技术、透析和解决方案铸造方法用于制定聚合物胶束,并与适当的组件,定制的胶束可以实现NPs的结构和特点,提供最佳药物负载和释放。Estrasorb,一个有前途的DDS fda批准的配方(半水化合物雌二醇,诺瓦瓦克斯公司,Inc .),是表示严重血管舒缩性症状与更年期有关。这种胶束形成导致稳定的雌二醇水平8到14天。更受到临床研究,大多数癌症疗法如顺铂和紫杉醇(120年]。在免疫学、胶束作为辅助研究了加载系统或疫苗交付系统获得了良好的成效。

胶束就像树枝状分子只有亲脂性的药物封装,entity-loading能力低,意味着体内的稳定性。尽管如此,项目经理可以提供货物增加溶解度,提高其生物利用度。此外,他们可以用伟大来控制药物释放和延长体内循环时间(187年]。

4.4。无机纳米粒子

无机物可以剧毒到我们人类的身体,尽管微不足道的数量可以被容忍。事实上,这些元素使其成为有前途的职业平台疗法和疫苗。无机纳米粒子(输入)有严格的控制结构和物理化学性质为严谨和精确的药。可显示不同种类的NPs。在目前的审查,我们将一起在三个类别中最吉祥。

4.1.1。黄金NPs

黄金一直在利用其公认的医学特性在整个文明的历史。它是在20世纪早期用来缓解类风湿性关节炎(191年]。最近,金纳米粒子(GPN)获得了极大的兴趣作为药物或疫苗的运输由于其电浆性质,它可以提供新颖药物释放的手段。表面等离子体共振(SPR)是一种共振现象引起的金属NP传导电子与入射光子的相互作用[190年,192年]。

黄金NPs是混合动力车,显示一个无机核心通常有机壳包围。核心控制的物理性质,化学性质的单层决定粒子的溶解性和反应性(182年,183年]。随后,它们的大小、药物动力学和物理化学特性可以根据需要精心定制。AuNPs 10 - 150纳米尺寸范围是通过减少生产的金盐防止聚合稳定剂的存在。更稳定的、单分散的和较小的NPs(6 - 8海里)通过使用最新进展和技术。因此,他们被称为黄金纳米束(193年]。通过互动,黄金可能直接耦合利用硫醇盐(sh)分子产生稳定monolayer-protected粒子(194年]。这thiol-mediated ligand-gold债券是高度稳定的细胞外环境。另一方面,单层内快速裂解细胞由于高谷胱甘肽水平提供一个内部释放机制(194年]。目标交付与尺寸控制是可行的和表面功能化利用细胞穿透肽和表面细胞受体配体(194年示意图如图所示9。了解其药物动力学是一个基本的步骤开发一个有效的药物和疫苗交付系统。盟由疏水单层立即被蒙面RES和内化的巨噬细胞吞噬细胞等,后管理。这可能是非常有趣的在疫苗交付,吞噬细胞导航到淋巴结和激活免疫系统。然而,这种交互显示硬药的陷阱,因为快速的消除。通过这种方式,盯住功能化是跳过这个网状内皮系统吸收的关键。

根据尺寸效应的研究在国民生产总值淋巴结交付和细胞毒性t淋巴球反应,感应的阈值大小的细胞反应和t细胞多官能度的国民生产总值隔10 nm和22纳米195年]。AuNPs,共轭重组流感病毒血凝素三聚和鞭毛蛋白,显示增强和保护粘膜细胞免疫对流感病毒(196年]。另一个鼻内制定AuNPs,共轭M2e的甲型流感的蛋白质,演示了保护性免疫反应对H1N1在老鼠身上,H3N2, H5N1流感病毒(167年]。不幸的是,没有黄金无机NP-based疫苗已经被FDA批准为止。尽管如此,AuNPs提供前所未有的特性交付系统,高收益率的控制大小,功能化,药物释放,药物动力学。AuNps的缺点之一是倾向于积累在肝脏和脾脏,这可能导致中毒。涂层的生物相容性材料可以减少他们的建设,促进消除(133年]。

10/24/11。铁的氧化物

氧化铁(IO)是一种化合物由铁和氧气参与各种地质和生物过程。磁铁矿(铁₃O₄)、磁赤铁矿(g-Fe₂O₃)和赤铁矿(fe₂O₃)的三种最普遍的形式在自然界发现的IO (197年]。IO NPs AuNPs类似的结构设计。事实上,他们的核心,通常由磁赤铁矿、磁铁矿、分层的生物相容性的聚合物,一般或更少,一个无机涂料(194年,198年]。

有机分子表面改性有很多目的:稳定NPs在生物解决方案,提供后续衍生化表面的官能团,并防止快速吸收的网状内皮系统(RES) [199年,200年]。制定成纳米结构,他们提供很好的生物相容性,表面体积比高、毒性低、简单的分离方法。此外,显示一个简单的靶向药物交付他们的超顺磁的特性,通过外部磁场应用在特定的器官或组织。因此,他们强烈的调查作为药物输送系统和核磁共振造影剂(120年]。SPIONs创建通过各种物理、化学和生物方法。这些技术在NP不同形式和结果,因此,不同的特征(197年]。货物可以结合表面或封装在粒子外层或半个coembedded介孔粒子(图10)。协同结合氧化铁的超热状况特点,stimuli-responsive组件封装可以启用触发释放货物(194年]。总之,IO NPs能磁定向到疾病的网站,通过对比成像跟踪,加热在受影响的网站,并提供触发药物释放(194年]。如此严格的控制药物输送,IO NPs研究了在体外和在活的有机体内广泛应用在医学上,包括作为核磁共振对比剂和一种IV和鼻内198年对于癌症的治疗(药物输送,201年]。在这个框架中,IO NPs的抗病毒活性已被证明在体外(202年),对流感和SARS-CoV-2报告潜在的活动。Abo-zeid等人的研究表明,铁₂O₃和菲₃O₄NPs有效互动与受体结合域(RBD)的SARS-CoV-2 S糖蛋白,导致病毒失活(203年]。但是,没有SPION已获批准,成为疫苗或抗病毒药物输送系统;然而,这些纳米结构已经批准了静脉注射铁替代疗法在慢性肾脏疾病(Feraheme™/ ferumoxytol;AMAG药品)和核磁共振对比剂(GastroMARK™;umirem®;AMAG制药)[204年]。这说明IO的安全,开一个大道药物输送系统,需要接受。

4.4.3。量子点

量子点(量子点)微小的纳米晶体的尺寸范围2 - 10 nm和命名的形状。一个无机半导体组成的核心元素,如硅、硒化镉、硫化镉、砷化铟这些设备的结构形式。这个核心具有独特的性质,如最小组织渗透,限制光散射,窄的发射带,容易合成,高的表面体积比和低光散射(205年]。由数百到几千个原子,QD的核心是一个分层结构金属外壳(即。硫化锌)(206年]。量子点与他们的特殊光学性质,能够揭示其他NP运载系统的生物反应和药物动力学。事实上,量子点可以加载其他DDS没有影响他们的特征或行为206年]。这个系统已经广泛探索作为theranostic传感、成像和治疗。作为药物载体,他们显示增强的生物利用度,控制释放,更大的稳定性,和有针对性的交付118年]。作为抗病毒药物载体,其抗病毒活性示威抗议几个病毒,如SARS-CoV-2、假狂犬病病毒,呼吸道综合征病毒(207年,208年]。

4.5。自组装蛋白质纳米粒子和一种

4.5.1。自组装蛋白质纳米粒子(SAPNs)

自组装蛋白质纳米粒子(SAPNs)结构预期的大小范围从20到100海里。这些蛋白是由卷曲螺旋域组成α螺旋高度通用的氨基酸序列。后者的特点是seven-residue重复,叫做七个重复(小时),极地残留物和指控的稳定形成这种独特的分子内的相互作用。这样的交互迫使卷曲螺旋蛋白自组装成纳米粒子(209年]。使用一个计算蛋白质设计,科学家们就能够控制纳米粒子的大小、形状、特点和开发高免疫原性抗原表位,自组装成大约球形NPs (210年]。因此,我们能够交付货物或显示一个重复序列的一个或许多抗原给地方强烈的免疫反应。自1981年以来,SAPN疫苗被批准对乙型肝炎病毒。制定是根据病毒表面抗原(HbsAg)自组装成球形颗粒平均直径~ 22纳米。自那以来,人们进行了无数次研究开发高效SAPN-based疫苗疟疾、弓形体病、艾滋病、非典、流感(211年]。疟疾蛋白014 (FMP014)疫苗结合皂苷分子(阿尔夫QS-21)源自Quillaja物种的树皮(ALFQ)达到第一阶段临床试验(212年]。据报道,SAPN b细胞表位的免疫SARS-CoV-1增强SARS中和在体外和增加小鼠抗体效价生产(213年]。不幸的是,没有进行进一步的临床试验由于病毒回归。此外,一种普适性的流感疫苗是由Karch等人完全防止致命的流感的挑战在老鼠214年]。

4.5.2。病毒样颗粒(一种)

Virus-like-particles(种)自组装多蛋白NPs,模仿的结构、组织和构象的病毒遗传物质没有图示,如图11。因此,这些一种非传染性的但有效内化的抗原呈递细胞(apc),并可以提出与主要组织相容性复合体MHC抗原类1和2,诱发体液免疫和细胞免疫反应(215年]。

结构可以由一个或多个衣壳蛋白由细胞膜(如流感种或发现乳头瘤病毒的一种。这种结构的生产通过注入基因的重组质粒编码所需的结构蛋白表达系统,如细菌大肠杆菌、酵母细胞杆状病毒/昆虫细胞,哺乳动物,和最近,植物215年]。

一种从20到200纳米的规模和能够模仿病毒结构包含各种类型的抗原的可能性,给广谱覆盖高突变病毒,如流感。可能添加佐剂授予一个增强的免疫反应。人类乳头状瘤病毒(HPV)疫苗,如Cervarix®,“加德西”®,和Gardasil9®,乙型肝炎病毒(HBV)疫苗,如第三代Sci-B-Vac™,商用VLP-based疫苗(216年]。的车牌区域开发疫苗处于临床研究(表1),和两个最有前途的流感和诺沃克。嵌合种(215年)和诺瓦瓦克斯公司的SARS-CoV-2疫苗佐剂矩阵m™目前在III期临床试验73年,145年,170年]。这证明了人类使用这种纳米疫苗的安全性和效率,为研究人员提供了一个有前途的替代疫苗配方。

车牌区域的交付系统代表了疫苗接种的便宜和安全系统。强大的b细胞和t细胞反应无佐剂是资产在免疫疗法之一。因此,一种触发低剂量的保护性反应。然而,他们的生产可以棘手的分离是一个复杂的过程。这些DDS的另一个缺点是生产的高成本和所需的先进设备217年,218年]。

5。结论和观点

年复一年,纳米技术应用于药物和疫苗交付已经证明自己。纳米粒子是通用的系统,研究人员倾向于雕刻特性取决于未满足临床需要。

作为药物输送系统,纳米颗粒可以提高货物药物动力学、安全性和有效性。Pharmacokinetic-wise亲水性药物的吸收,如许多抗病毒药物(依法韦伦,阿昔洛韦(219年],lopinavir)是更大的在制定一个奈米结构。例如,口服依法韦伦的装载在PLGA纳米颗粒增加了5.8倍的吸收比销售制定(220年]。事实上,纳米颗粒可以保护药物免受胃的酸度和他们可以促进吸收通过transcytosis M细胞,上皮细胞,派尔集合淋巴结补丁导致更高的生物利用度(221年- - - - - -223年]。在biodistribution方面,纳米粒子取得了前所未有的控制药物释放。Nanoformulations无环鸟苷(219年),齐多夫定(224年],依法韦伦[225年),和利巴韦林226年)与持续的释放有关,而释放控制和调节是获得与nanoencapsulated例如和拉米夫定,在特定刺激(227年,228年]。此外,半衰期药物功效和遵从性是一个重要的因素。通常,抗病毒药物半衰期有限多个政府需要每天。Nanoparticle-based药物显示更大的和更长的半衰期由于货物保护代谢的化学反应(例如aebynin(凝血因子IX) adynovate (antihemophilic因素)和arikayce(阿米卡星脂质体吸入悬浮))(229年]。安全是第一个药物属性在第一阶段临床试验评估。当副作用频繁和重要,这个转折点可以限制政府剂量,因此,治疗结果。安全是特别改进通过纳米药物输送系统。作为一个例子,聚合物纳米利巴韦林积累的可能性较低红细胞相比传统的利巴韦林,因此,少发生溶血性贫血(230年]。使用nanoformulations与减少毒性和提高安全与传统药物相比。例如,Curosurf (poractant阿尔法LNP), Doxil(盐酸阿霉素脂质体)Abelcet,和AmBIsome(脂质体两性霉素B), DepoCyt(脂质体阿糖胞苷)和Marqibo(脂质体长春新碱)都被FDA批准的药物技术也基于低毒性与传统配方相比同行(229年]。所有这些例子表明,纳米颗粒可以改善benefit-to-risk比率,可以用作抗病毒药物交付rsv的上下文中。

除了小药,NPs的兴趣也提高了biotherapeutics的交付。抗原疫苗保护的演示应用程序中,只有一个步骤。因此,纳米颗粒被建议作为疫苗药物输送系统。细致的控制结构、大小和化学特性的纳米粒介导细胞相互作用和入口。吸收通过树突状细胞可能促进小NP大小相关即使没有区别大小得到有关免疫反应在非人灵长类动物231年]。在构图方面,带正电的纳米颗粒增强mRNA的吸收导致显著改善小鼠的基因表达(232年]。最近的例子是这部小说辉瑞/ BioNTech和现代化mRNA COVID-19疫苗组成的脂质纳米粒。这些nanoobjects mRNA,保护它免受核酸酶降解,并允许其细胞吸收。脂质载体作为佐剂的作用应是另一个问题,随着电荷本身可能不是负责adjuvanticity [233年]。纳米粒子可以与特定functionalised DC表面受体(CD11c、CD40和DEC205)配体来提高他们特定的吸收。此外,他们的表面电荷和组合可以通过调优提高它们的交互作用和细胞吸收,包括粘膜/内脏相关淋巴组织。这是一个有趣的质量对呼吸道粘膜疫苗(口服或鼻)病毒。事实上,粘膜疫苗管理带有强烈的局部免疫和生产特定的IgA抗体难以实现与其他疫苗的路线(IM和SC)。当地IgA抗体能够调理的前病毒进入细胞;病毒感染的第一步。鼻内接种疫苗是一个有吸引力的路线对呼吸道病毒,因为它结合了强大的本土网站内的免疫感染和系统性免疫。表1包含多个鼻内纳米疫苗旅游房车提供许多关键优势。

纳米粒子作为疫苗运载系统是有前途的创新,因为他们可以模拟病毒病原体在结构和数量的物理/化学性质。所有的呼吸道病毒有不同的体系结构、抗原和病理通路。因此,研究人员有义务裁缝纳米颗粒特性取决于货物和释放所需的交互。

尽管NPs是极大的兴趣,在他们的发展面临许多挑战。描述这些系统是一个复杂的过程。大小、电荷、体系结构和成分需要熟知和特征。多个与个人间的差异nanoplatforms配方,针对药物和疫苗交付系统需求,很难建立一个标准的纳米颗粒。因此,每个新颖的纳米颗粒的安全性和毒性资料开发需要的特点,以避免不可预料的副作用。此外,纳米药物动力学,结构活性关系,和货物装载和释放特定参数为每个需要的DDS控制和确认。FDA通过纳米技术表征实验室(US-NCL)提供了协议规范的描述和评价方法来研究纳米颗粒致力于癌症(234年]。

欧盟外长EU-NCL,扩展到健康应用程序。这些网络重要的是促进了协调与发布指导文档翻译更有效地向商业化纳米药物。相关出版物还显示了使用一些技术来分析重要性更多最后纳米颗粒的形状和大小分布(235年),强调前也应该实现分离技术测量粒度分布(236年]。工业生产也阻碍其商业化的纳米粒子。COVID-19显示这些疫苗在大规模生产的困难在相对较短的一段时间。当然,这场危机的管理是未来一个强大的指导下纳米颗粒(生产231年,237年]。

从我们的调查和报告数据图12我们可以看到,脂质体纳米技术最早报道文献中紧随其后的是聚合物;他们早些时候报道比蛋白质和inorganic-based纳米粒子,它们都增加了在过去几年。我们也可以评论,呼吸道疾病相关的出版物的数量仍然相当低作为癌症纳米技术的应用方面。从商业化和生产的角度来看,lipid-based纳米粒子仍然领先;然而,报道在表1与聚合物和预期结果总结与一种从3期临床试验,我们也应该给这些纳米颗粒在未来值得考虑。因此,纳米粒子设计的进步,特征和扩大,加上病毒的结构和机制更好的知识条目,提供强大的机会在不久的将来,发展纳米粒子与rsv的附加功能。信使rna可以很容易地调整来解决各种变异的病毒。脂类的设计,聚合物,和小说nanoparticulate结构可能会允许调整进入免疫反应水平。作为前景,下一代纳米粒子的设计领域的rsv疫苗和反应应交付和辅助属性的组合。这是当前该领域的研究人员的挑战。

缩写

疾病预防控制中心:	疾病控制和预防中心
x:	冠状病毒
旅游房车:	呼吸道病毒
RNA:	核糖核酸
信使rna:	信使核糖核酸
背景:	脱氧核糖核酸
ssRNA:	单链核糖核酸
阿德:	腺病毒
HAdV:	人类腺病毒
HMPV:	人类metapneumovirus
HboV:	人类bocavirus
“非典”:	严重急性呼吸系统综合症
艾滋病毒:	人类流感病毒
HPIV:	人类副流感病毒病毒
HRSV:	人呼吸道合胞病毒
HRV:	人类鼻病毒
ICTV:	国际病毒分类委员会
下呼吸道感染:	下呼吸道感染
URTI:	上呼吸道感染
轨道交通:	上呼吸道
干扰素:	干扰素
人:	世界卫生组织
IAV:	甲型流感病毒
NP:	核蛋白质
即:	中东呼吸系统综合症
现况:	脂质纳米粒
RTI:	呼吸道感染
全国人大:	核孔复合体
ARTI:	急性呼吸道感染
只不过它们:	美国传染病学会
奈:	神经氨酸酶抑制剂
各类单体:	利巴韦林
加护病房:	重症监护室
食品药品监督管理局:	食品和药物管理局
教育津贴:	欧洲药品局
NP:	纳米颗粒
运动型多功能车(SUV):	小单膜小泡
爱:	大单膜小泡
印第安纳州:	临床实验的新药
现况:	脂质纳米粒
DC:	树突细胞
挂钩:	聚乙二醇
核:	小干扰RNA
PNP型:	聚合物纳米粒子
PLGA:	聚(乳酸-有限公司乙醇酸)
RES:	网状内皮系统
DDS:	药物输送系统
CS:	壳聚糖
泛太平洋伙伴关系:	三聚磷酸盐
PAMAM:	Polyamidoamine
PPI:	聚丙烯亚胺
VDS公司:	疫苗交付系统
CMT:	临界胶束温度
CMC:	临界胶束浓度
输入:	无机纳米粒子
国民生产总值:	金纳米颗粒
SPR:	表面等离子体共振
AuNP:	金纳米颗粒
核磁共振成像:	磁共振成像
SPION:	超顺磁性氧化铁纳米粒子
四:	静脉注射
即时通讯:	肌肉内的
SC:	皮下
RBD:	受体结合域
量子点:	量子点
车牌区域:	病毒样颗粒
SAPN:	自组装蛋白质纳米粒子
MHC:	主要组织相容性复合体
人乳头状瘤病毒:	人类乳头状瘤病毒
乙肝病毒:	乙型肝炎病毒
搞笑:	免疫球蛋白
NCL:	纳米技术表征实验室。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

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