PPARG变化表达Chemotherapy-Sensitive舌鳞状细胞癌的患者

文摘

我们之前的研究表明,过氧物酶体的upregulation proliferator-activated受体γ(PPARG)可以促进化学敏感性咽下的鳞状细胞癌(HSCC)化疗治疗。在这里,我们获得了两个独立的表达数据PPARG验证表达式的PPARG chemotherapy-sensitive病人(CSP)及其个性化的变化相比chemotherapy-non-sensitive病人(CNSP)。我们的研究结果表明,整体PPARG表达式是温和的表达下调( ; 值= 0.42;三csp和减少过度表达四个csp),并没有与以前的结果一致( ; ;9个csp和减少过度表达三个csp)。这两项研究表明,PPARG表达变化与Tumor-Node-Metastasis相关显著(TNM)阶段( 和 ,分别为第一和第二研究),这是用作化学敏感性的预测因子之一。新的数据分析显示,51有重大CSPs(基因表达变化的基因 或< 1;值< 0.01),其中两个(TMEM45A和RBP1)展示了强劲coexpression PPARG ( 或< -0.6)。有21个重要基因数据从第一项研究中,与没有显著关联PPARG 51和没有重叠基因显示在这项研究。我们的研究结果支持在HSCC PPARG和化学敏感性肿瘤细胞之间的联系。然而,重要的PPARG变异存在于csp,这可能是受到多种因素的影响,包括TNM阶段。

1。介绍

咽下的鳞状细胞癌(HSCC)约占5%的头部和颈部肿瘤,是一种人类恶性肿瘤在欧洲和美国1]。每年,HSCC原因大约10例每百万的人,有超过160000新病例和83000例死亡(2,3]。由于穷人存活率和毁灭性影响吞咽和言语,HSCC管理仍是最具挑战性的课题之一(4]。HSCC通常接受化疗患者保存器官及其功能(5]。PPARG(过氧物酶体proliferator-activated受体γ)是一个蛋白质编码基因,已建议改善化学敏感性在人类癌,包括HSCC [6- - - - - -9]。

我们之前的研究表明,升高PPARG表达式可以开多个分子的化学敏感性增加多个鳞状细胞癌(9]。例如,PPARG的激活增加BMP6的表达式,BMP7, NME1 [10,11),这是正相关的多个鳞状细胞癌的化学敏感性c5ells [12- - - - - -14]。此外,PPARG一直建议压低的表达多个化学敏感性抑制剂,如叔,雌性生殖道,EGR1 [9),构成另一种类型的化学敏感性促进作用的通路PPARG [15- - - - - -17]。

我们之前的研究也表明,PPARG能够演示表达水平增加HSCC chemotherapy-sensitive患者相比(CSP) chemotherapy-non-sensitive病人(CNSP) [9),支持在化学敏感性PPARG促销的作用。然而,一个重要的变化是观察在CSP群体内的个体,导致轻微的整体表达的变化。在这项研究中,我们探讨了表达变化的PPARG CSP集团通过收购进一步表达数据和多个临床参数的潜在影响进行了测试。我们的结果证实了HSCC病人PPARG和化学敏感性之间的联系以及其强大的表达个人HSCC对象的差异,这表明,PPARG可能在多个因素影响HSCC患者的化疗敏感性。

2。材料和方法

2.1。病人招聘和标本的选择

在我们之前的研究中,微阵列表达21 HSCC患者获得的数据,其中包括12 csp和9 CNSPs [9]。这些患者接受初级HSCC诱导化疗的。我们提交的基因表达数据综合(GEO;https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/GSE85608)与GEO ID。相同的数据采集工作流程后,我们收购了另一个11 HSCC病人的表达数据,也可以在地理(GEO ID GSE85607)。我们提供这些HSCC病人的临床特征表1和2,分别。这两个数据集的更多细节,请参阅https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE85608和https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE85607,分别。

2.2。PPARG表达式和潜在的影响因素

两个数据集,我们renalyzed PPARG表达水平的探测ILMN_1800225(探针序列:CCTGAGCCACTGCCAACATTTCCCTTCTTCCAGTTGCACTATTCTGAGGG),关注它的变化和潜在的影响因素。我们首先比较了CSP组和CNSP组表达水平的日志褶皱变化(利物浦)使用单向方差分析。看不到,我们采用多元线性回归(MLR)模型来研究PPARG水平和潜在联系的多个临床参数,包括年龄、TNM阶段,组织学分化程度(HD),和化疗反应(CR)。非数字变量,改变了原来的字符串值的数值索引不同的值。β值、95%置信区间的β值和参数的意义值被报道。所有的分析使用MATLAB (R2017a版)。

2.3。Coexpression分析

探讨coinfluential CSPs HSCC疾病中起作用的基因,我们首次发现的基因表现出显著变化在CSP组相比CNSP集团( 或< 1, )使用单向方差分析(功能“anaova1”统计的MATLAB工具箱)。然后,我们计算两两之间的线性相关性PPARG这些重要基因的表达和功能(“相关系数”统计的MATLAB工具箱)。ρ(皮尔逊相关系数)的值被用来评估的力量coexpression:(1)强烈的相关性: ;(2)媒介关系: ;(3)弱相关: ;(4)不相关: 。在这里,是指ρ的绝对值。所有分析都进行了使用MATLAB (R2020a版)。

2.4。路径分析

探索CSP组的重要基因的功能,也送给coexpression PPARG ( ),我们进行了费舍尔的确切基于通路富集分析(豌豆)(https://david.ncifcrf.gov/content.jsp?file=functional_annotation.html费舍尔)对基因本体论(去)18]。此外,以进行网络分析使用途径工作室(http://www.pathwaystudio.com)发现潜在的PPARG cofunctional基因。关于网络分析的详细说明,请参阅支持材料https://supportcontent.elsevier.com/Support%20Hub/Pathway%20Studio/Network%20Builder%20basic%20_Interactive%20NB%20v114.pdf。

3所示。结果

3.1。CSP组PPARG表达式

两个数据集的分析,我们提出的表达PPARG HSCC病人在图1,包括csp和CNSPs。在数据集GSE85608 PPARG提出全面提高表达CSP组相比CNSP组( ; ;参见图1 (b))。然而,在数据集GSE85607, PPARG提出全面减少表达式( ; ),与更多的病人提出减少比过度表达(4和3;参见图1(一))。此外,也有显著的差异CNSP集团(绿条的人物1(一)和1 (b))。这些结果表明有影响因素引起的变化PPARG表达式HSCC患者,值得进一步研究。

3.2。TNM阶段和PPARG

高结果通过使用数据从GSE85607和GSE85608表明PPARG明显的表达水平与TNM阶段(值=和分别为GSE85607和GSE85608),如图2。然而,由于有限的样本大小、TNM分期中不能很好地匹配样本内的两个数据集。需要更多的数据和更大的样本量来更好地理解之间的联系TNM阶段和PPARG表达水平。

要注意,值β因子的化疗反应(CR)没有达到显著性水平(值= 0.16和0.26 GSE85607 GSE85608,分别)。这是符合温和的整体表达变化的PPARG CSP组相比CNSP组。

此外,其他两个参数,即年龄和组织学分化(HD)学位,没有显著的影响因素PPARG表达水平(值> 0.42)。我们提出了详细的结果在辅料PPARG_HSCC_CR➔MLR_GSE85607 MLR_GSE85608。补充材料PPARG_HSCC_CR multiworksheet Excel文件,其中包含额外的这项研究的结果,包括高分析结果、方差分析和相关分析结果,基因集富集分析结果、网络分析和引用。

3.3。重要基因和Coexpression分析

数据集GSE85607, 51重要基因( 或< 1; )被确定在CSP和CNSP组之间的比较。的数量显著的基因数据集GSE85608 21岁。要注意,没有重叠的两组重要的基因识别,表明不同总体之间的基因差异HSCC患者招募了两项研究。我们提供补充材料的分析统计PPARG_HSCC_CR➔Corr_GSE85607 Corr_GSE85608。

Coexpression分析显示,在数据集GSE85607 PPARG有密切关系两个基因(RBP1和TMEM45A)也提出了一个弱到中度相关性与其他19个其他基因。有趣的是,PPARG负相关的基因超表达CSP组和表达下调基因的正相关。详情请参阅PPARG_HSCC_CR➔Corr_GSE85607。这部分解释了GSE85607在差别整体对这些数据集。

相比之下,PPARG只是适度与一个基因(MYOM3; )CSP的差别,提出了对这些集团和弱相关基因与其他7(见PPARG_HSCC_CR➔Corr_GSE85608)。这里指的是皮尔森相关系数ρ。此外,显示超表达的基因主要是与PPARG呈正相关,而与PPARG减少表达式都是负相关。这些结果部分解释整体增加了CSP群GSE85608 PPARG表达。

3.4。通路富集分析和网络分析

为29 CSP-significant PPARG coexpressed基因来自两个数据集,我们进行了一次豌豆反对基因本体论(去)。然而,这些通路通过错误发现率(罗斯福)值= 0.05。我们提出的细节PPARG_HSCC_CR➔豌豆。我们的研究结果表明,这些基因可能不是彼此密切相关的生物功能。

以数据挖掘的显示,29日CSP-significant基因与PPARG和化学敏感性,如图3。网络是建立基于334引用,所提供的PPARG_HSCC_CR➔Ref4Network,包括标题和句子关系已被确认。

是值得提及PPARG呈现正相关,三分之二的化学敏感性推动者(LRP8和GCLC)和三个化学敏感性的负相关抑制剂(PAX8、gp和RBP1),它支持PPARG HSCC患者的化学敏感性促进作用,提出了在我们先前的研究。

4所示。讨论

我们先前的研究显示的化学敏感性促进作用PPARG HSCC患者也表示PPARG表达水平的变化在个人HSCC科目。在这项研究中,我们证实了我们之前的发现通过使用两个独立的表达数据HSCC chemotherapy-sensitive和非敏感患者和测试多个潜在影响因素PPARG表达式。我们的研究结果表明,PPARG强烈的表达受到TNM阶段,并与多种基因显示在CSP / CNSP比较重要的微分表达式。

PPARG的表达不一致的两个数据集。具体地说,大多数CSP (12) 9 GSE85608显示过度,导致整体增加PPARG CSP组的表达水平。然而,在GSE85607,多个csp(4 7)表达减少,导致PPARG表达水平的降低,如图1。这些结果表明HSCC病人PPARG表达的变化,值得进一步研究。

高结果表明PPARG表达式HSCC患者明显与TNM阶段(图2),已涉及的临床特征来预测化学敏感性[19]。然而,由于有限的样本大小、TNM阶段中没有很好地匹配两个数据集,使它难以解释的影响不同TNM分期PPARG表达式。具体来说,最高PPARG表达水平被发现在一个HSCC病人在T1N0M0阶段(图2(一个)),它代表一个舞台,在肿瘤发展的最初阶段,与无显著影响区域淋巴结转移。最低PPARG表达观察的HSCC T4aN0M0的病人在一个阶段,这意味着肿瘤原发肿瘤的大小和扩展是在后期阶段,但没有影响区域淋巴结转移。相比之下,对于数据集GSE85608,最高PPARG表达观察HSCC患者T4aN2M1的阶段,这意味着在这个病人肿瘤的发展在其晚期与温和的影响区域淋巴结和早期出现转移。研究一个更大的样本量覆盖所有不同TNM阶段应进行充分理解PPARG表达之间的相关性HSCC病人和他们的TNM阶段。

一致的温和表情变化PPARG CSP组与CNSP组相比,化疗反应(CR)是适度与PPARG的表达(值= 0.16和0.26 GSE85607 GSE85608,分别)。此外,年龄和组织学分化程度(HD)被证明是不重要的因素PPARG表达水平(值> 0.42)。请参阅PPARG_HSCC_CR➔MLR_GSE85607和MLR_GSE85608高结果的更多细节。

PPARG的重大变化HSCC csp认为还有其他因素与PPARG余函数影响的化学敏感性HSCC病人。然而,显示显著差异表达的基因中CSP / SNSP比较,只有一小部分的72个基因(9)显示一个温和的强相关性与PPARG(的绝对值 )。请参阅PPARG_HSCC_CR➔Corr_GSE85607和Corr_GSE85608 coexpression的细节分析。在这些基因中,7基因涉及PPARG和化学敏感性的关系,如图3。这些基因可能与PPARG cofunctional因素影响HSCC病人的化学敏感性。例如,LRP8显示激活TNF和MARK1420.,21),启动子的化学敏感性[22,23]。此外,过度的GCLC信使rna抑制MRP1的表达(24),进而改善肺癌患者的化学敏感性[25]。PPARG之间的正相关和LRP8 GCLC表示这些基因的cofunctionality和PPARG HSCC化学敏感性促销的病人。另一方面,PPARG与多种抑制剂的化学敏感性负相关,包括PAX8 GPER1, RBP1。玉等人表明,堵塞gp / ABCG2信号可能是一个潜在的目标提高乳腺癌患者的化学敏感性[26]。陈等人表明RBP1基因转染可以显著逆转L5-induced增加CASP3 [27),而过度CASP3已被证明在多种肿瘤细胞,提高化学敏感性包括乳腺癌细胞和血液肿瘤细胞(28,29日]。这建立化学敏感性RBP1的抑制作用。因此,PPARG之间的负相关,RBP1支持增强PPARG对化学敏感性的影响。

然而,我们也注意到,与SELENBP1 PPARG呈现弱的负相关( ),这种药被证明能增加胃癌的化学敏感性细胞(30.]。这可能增加的变化的解释PPARG HSCC CSP组的病人。

这项研究也有一些局限性,需要进一步的工作。首先,虽然我们使用两个独立的数据集,他们两人有小样本大小。与更大的样本量应进行更多的研究来验证本研究的发现。第二,确定coexpression PPARG要素缺乏复制在其他的研究中关于化学敏感性之间的关系,但这需要进一步的验证。

5。结论

我们的研究结果支持先前的发现PPARG HSCC患者的表达与化学敏感性。然而,增加和减少PPARG表达式chemotherapy-sensitive患者可能发生,这可能是影响因素,包括TNM阶段。

数据可用性

的数据在我们的研究可从相应的作者在合理的请求。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

这项工作是支持的部分北京中医药管理局(QN2018-32);北京市医院管理局的提升计划(DFL20180202);启动科研基础初级研究人员在北京同仁医院、首都医科大学(2018 - yjj zzl - 006);北京市自然科学基金项目和科研的关键项目北京市教育局(KZ201910025034);首都卫生研究和发展的特殊(2018-2-2054);和辽宁省自然科学基金项目(编号2019 - zd - 0901)。

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