文摘

激活PPARD已表现出抑制抑郁行为和增强了神经。然而,是否参与PPARD重度抑郁症的病理发展(MDD)在很大程度上是未知的。探索潜在PPARD和MDD之间的联系,我们首先进行了以数据挖掘构建PPARD-driven MDD调节网络。然后,我们测试了PPARD表达变化在MDD中病人从18岁独立MDD RNA表达数据集,其次是coexpression分析、多元线性回归分析,研究异质性分析PPARD表达水平的影响因素。我们的研究结果显示,过度的PPARD可以抑制炎性细胞因子信号通路和ROS和谷氨酸途径已被证明在MDD的病态发展发挥了重要的作用。然而,PPARD也可以激活一氧化氮的形成和神经酰胺的合成,也受到牵连,启动子在MDD的发病机理,表明PPARD和MDD之间的关系的复杂性。PPARG呈现显著的内- 18 MDD数据集之间的差异(值= 0.97),有显著相关的人口地区(国家)和示例源( )。我们的研究结果表明,PPARD可能是一个潜在的监管机构,而不是一个生物标志物在MDD的病态发展。这项研究可能添加新的见解PPARD-MDD关系的理解。

1。介绍

重度抑郁症(MDD),也被称为抑郁症,是一种精神疾病,其特征是至少两周的普遍的情绪低落。MDD的主要原因被认为是遗传和环境因素的组合(1- - - - - -7),约有40%的风险相关的基因(4]。

过氧物酶体proliferator-activated受体β/δ(PPARD)是三个已知PPARs (PPAR他人α和PPARγ),这属于核受体超家族的转录因子。PPARD管理多样化的生物过程(8),显示了一个广泛的大脑表达式,特别是高水平在海马体中,内嗅皮层,下丘脑(9,10]。

一些先前的研究表明,PPARD可能参与抑郁症出现(11,12]。具体来说,海马的遗传击倒PPARD已表现出类似抑郁的行为和神经发生抑制(12),这表明PPARD在神经发生中起着至关重要的作用,调节抑郁和记忆。此外,海马PPARD超表达或激活抑制应激抑郁行为,增强了神经11]。然而,到目前为止,PPARD是否参与MDD及其相关潜在的机制在很大程度上是未知的。

在这里,我们假设PPARD可能在MDD的病态发展中发挥作用。我们的结果支持这一假设,表明缺乏PPARD参与MDD的发病机制可能是通过调节cytokine-related信号通路。然而,我们的研究结果也证明PPARD表情的变化在MDD的情况下,这可能是受到多种因素的影响,包括示例假定区域。我们的研究可能会添加新的见解的理解PPARD在MDD的角色。

2。方法

本研究的其余部分组织如下。首先,我们进行了一次系统以网络分析探索PPARD和MDD之间的可能关系。然后,我们分析的表达人类RNA数组表达式PPARD 18公共数据集与MDD诊断。之后,我们采用多元线性回归分析研究潜力,PPARD表达的影响因素情况下的MDD。为了便于理解的结果,我们提供额外的支持数据和信息在一个名为PPARD_MDD的补充材料。

2.1。以路径分析

协助下通路Studio (PS) (http://www.pathwaystudio.com;版本12.3.0.16),我们进行了系统的路径分析发现PPARD-driven MDD各级监管机构,包括蛋白质、小分子复合物,功能类。爱思唯尔旗下公司,PS数据库ResNet [13)包含的功能关系和通路哺乳动物蛋白质,包括人类,老鼠和老鼠的基因。数据库涵盖超过2400万PubMed抽象和350万爱思唯尔和第三部分全文论文。

MDD监管者被确定通过使用最短路径模块内部通路工作室(https://supportcontent.elsevier.com/Support%20Hub/Pathway%20Studio/Guide%20to%20Building%20Pathways%20in%20Mammal%20with%20Pathway%20Studio%20Web.pdf)。每个MDD关系及其监管机构是由一个或多个引用,如图所示在Ref4Pathway补充材料(可用在这里)。每个支持引用的句子手动检查质量控制。相同的过程后,项目受到PPARD也发现,与重叠项目用于构建PPARD-driven MDD调节网络。

以下标准申请PPARD-driven MDD监管机构的选择。(1)方向是PPARD MDD。(2)每个关系(网络边缘)都有一个签署了极性(正面或负面影响)。(3)每个关系(网络边缘)的质量控制是通过手工检查支持引用。(4)监管机构的类型包括基因(蛋白质),功能类,和小分子。与10多个支持引用关系,我们检查前10引用。通过过滤条件的关系用来构建PPARD-driven信号通路在MDD的病理影响的作用。我们提供这些确定关系的细节和底层支持引用Ref4Pathway补充材料,包括标题和句子的引用关系已被确认。

2.2。MDD RNA表达数据采集

探索的量变PPARD在MDD中患者和测试PPARD能否工作作为MDD的生物标志物,我们进行了一次MDD PPARD RNA表达基于数据的分析表达式。我们收购了MDD RNA数组表达式从地理数据集(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/)。最初,我们搜索关键字“重度抑郁症”,确定了317年的研究和系列数据。然后,以下标准应用于实现本研究的目的,包括以下:(1)数组的数据类型是RNA表达(2)的生物数据集智人(3)研究设计是MDD与健康控制(4)样品的总数不少于10(5)数据集和相应的格式下可用和可下载文件

有18个数据集满足选择条件,包括表达分析。我们提供的信息用于本研究的数据表1,大地水准面可以用来检索每个数据集的详细描述https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/。

2.3。表达PPARD在MDD中RNA表达数据集

在这项研究中,PPARD估计的表达式的每个18个数据表中列出1。具体地说,我们首先计算的褶皱变化之间的比率被定义为MDD的意思表达病例和健康对照组。然后,log2-transferred褶皱变化(利物浦)用作效果,这样的褶皱变化低于一个成为负数,而大于1变得积极。意义被设置为标准 和 。

2.4。Coexpression分析

使用18 MDD RNA表达数据集,我们也研究了coexpression PPARD及其驱动之间基因调节MDD。coexpression分析的目的是验证PPARD之间的关系及其驱动基因在基因表达层面。在PPARD显示一个小的数据集的影响大小( ),我们假设PPARD施加任何影响其驱动基因。因此,分析只关注PPARD重大改变。

2.5。PPARD异质性分析表达式

异质性分析进行研究方差之间的内部和不同的研究(14)来确定有显著之间的方差与within-study方差。分析是由使用MATLAB (R2017a)中给出的结果ExpressionOfPPARD的补充材料。

2.6。多重线性回归分析

探讨可能的影响因素PPARD基因表达的MDD的情况下,我们进行了多元线性回归(高)分析五个参数,包括样本大小、样本人口的地区(国家),样本来源,数据采集平台,研究年龄。值< 0.05是作为识别的意义标准的重要因素。分析使用统计工具箱在MATLAB回归()(R2017a)。

3所示。结果

3.1。PPARD-Driven网络

以网络分析九实体由PPARD透露,也上游MDD的监管机构,如图1。在这些实体,增加PPARD可能产生重大积极影响MDD upregulation MDD的抑制剂(四氢生物蝶呤)6 MDD的差别,对这些基因的启动子,包括两个细胞因子基因(白细胞介素6和TNF),两个小分子(ROS和谷氨酸),这两个功能类(细胞因子和炎性细胞因子)。这些MDD监管机构是用绿色突出显示在图1。然而,PPARD也可以激活生产一氧化氮(NO)和神经酰胺,两个MDD的倡导者(以红色突出显示在图1)。总的来说,这些文献数据具有关系表明PPARD的缺乏可能促进发展的MDD通过激活细胞活素类的分泌和促进活性氧(ROS)和谷氨酸。图中给出的路径1是基于超过300个独立的研究。参考信息是在Ref4Pathway提供补充材料。要注意,超过400引用被列为参考支持多种关系。

具体地说,大约有250个研究(引用)支持PPARD→→MDD通路细胞因子基因。体外细胞系表达人类和动物模型的研究表明,PPARD减少细胞因子的表达和分泌,包括炎性细胞因子和促炎细胞因子。临床研究和动物模型表明,细胞因子能够引起疾病行为类似抑郁的症状,导致认知能力下降,诱发MDD。因此,抑制细胞因子的PPARD支持PPARD的抑制作用在MDD的病态发展。

此外,有54个引用支持PPARD→ROS→MDD通路。体外人类细胞系的研究表明,激活PPARD减少辐射和血管紧张素II-induced ROS生成调制SIRT1的表达。和ROS建议MDD的发病机制中发挥重要作用的临床研究和动物模型。

此外,94引用支持PPARD谷氨酸→→MDD通路。体外和人类的研究表明,提高谷氨酸在MDD的病理生理学中起着重要的作用。体外细胞系和动物研究表明,激活PPARD抑制谷氨酸释放。

还有两个研究表明PPARD→四氢生物蝶呤→MDD通路。四氢生物蝶呤报道来提高临床抑郁症增加活动。激活PPARD增强人类内皮祖细胞的再生能力通过刺激四氢生物蝶呤的生物合成。

另一方面,有22个研究(引用),支持PPARD→没有→MDD的关系,和九个研究(引用)支持PPARD→神经酰胺→MDD的关系。这些研究表明,增加PPARD可能会增加生产的,在人体的血浆神经酰胺。在临床研究和动物模型研究,增加生产没有和神经酰胺促进neuroinflammation-associated的发展障碍,包括MDD。因此,增加PPARD可能促进影响MDD通过激活的和神经酰胺。

3.2。表达变化PPARD 18 MDD表达数据集

探索表达变化的PPARD MDD的情况下,我们计算了利物浦的PPARD MDD患者与健康对照组使用18个不同的RNA表达数据集,如图2(一个)。PPARD展示了不同的表达在不同的研究中,从-0.38到0.61 ( )。在这些数据中,七个呈现轻微减少表达式( )。大多数数据集(10的18)显示,增加表达的PPARD在MDD中患者与健康对照组( )。然而,这些改变被确认为重要。收集的数据来自四个不同国家,八个不同的样本来源,和六个不同的平台,这很可能代表不同的MDD。我们的研究结果表明,PPARD MDD患者可能不出现重大变化。PPAR表达数据分析的更多细节,请参阅ExpressionOfPPARD的补充材料。

3.3。Coexpression分析

的数据集显示最低PPARD表达水平(GSE32280: )和表达水平最高(GSE12654: ),与白细胞介素6 PPARD表现出显著的负相关(费舍尔转移皮尔森 ; )费舍尔和肿瘤坏死因子(转移皮尔森 ; )。这些结果表明,当PPARD表达式得到激活,TNF表达被抑制,帮助MDD的抑制。另一方面,PPARD下调时,白细胞介素6超表达,促进MDD的发展。我们认为,当PPARD显示小表情变化( ),它对肿瘤坏死因子或白细胞介素6的影响有限。因此,coexpression分析没有有效地评估PPARD和这两个基因之间的关系。我们提供的结果在ExpressionOfPPARD补充材料。我们的研究结果支持PPARD→TNF和PPARD➔白细胞介素6的规定确认图1。

3.4。多元线性回归分析的结果

高钙结果表明测试的五个因素中,只有人口地区(国家)和样本来源是重要的影响因素( 和 ,分别)PPARD表达式在MDD中病人,如图3。然而,其他三个因素,即样本大小,研究年龄、平台,并非重要因素的表达PPARD MDD的情况( )。高结果的详细信息,请参阅MLR_Results的补充材料。

3.5。异质性分析

异质性分析主要是用来测试总方差是否导致之间的方差或从内部和之间的方差。分析结果表明,不同研究之间的总方差为7.9,这是小于预期的方差(17),所有的研究都有相同的实际效果。我们的研究结果表明,之间的差异并不是导致这些研究之间的总方差(主要来源值= 0.96)。换句话说,有显著within-study差异在这些数据集,如图4。注意,数据集GSE12654提出最高的平均表达水平( )还演示了最重要within-study方差( )。这些结果的更多细节,请参阅ExpressionOfPPARD的补充材料。我们的研究结果表明,变异部分会导致整体的隐性表达的变化PPARD在MDD中病人样本在每个研究之一。

4所示。讨论

在这项研究中,我们探讨了可能的关系PPARD和MDD通过以网络分析和RNA表达差异分析的PPARD MDD的病例。此外,我们采用多元线性回归分析和异质性分析研究潜力,PPARD表达的影响因素情况下的MDD。Coexpression分析PPARD及其驱动进行了基因之间提供部分的验证PPARD-driven MDD调节通路。以路径图1支持假设PPARD参与MDD的发病机制可能是通过调节cytokine-related信号通路。然而,我们的研究结果也证明了变异PPARD表达式的MDD的情况下,这可能是受到多种因素的影响,包括示例假定区域和样本来源。这些结果表明,PPARD可能是一个监管机构而不是MDD的病理发展的生物标志物。

首先,以网络分析表明PPARD可能影响多个分子功能调节MDD,主要在一个有益的方式(图1)。我们的研究结果与之前的研究一致,PPARG起着至关重要的作用在调节抑郁和抑郁行为(11,12]。最值得注意的是,PPARG显示抑制多种细胞因子信号通路,已证明中发挥重要作用的病理生理学MDD (15]。一方面,PPARD激活炎性细胞因子的合成,包括摘要意思β、白细胞介素6和TNFα(16),这就解释了这一事实PPARD受体激动剂下调这些细胞因子的表达17]。另一方面,血清TNFα、白细胞介素6、摘要意思β被牵连是重要的因素在急性期的精神病理学MDD (18),发现刺激行为变化的MDD (19]。这些发现支持PPARD-cytokine signaling-MDD途径,增加表达在MDD PPARD起到抑制的作用。

此外,通路分析还显示PPARD抑制两种小分子MDD的推动者,即氧自由基(ROS)和谷氨酸(图1)。激活PPARD发现抵消血管紧张素II-induced ROS生成和调节谷氨酸释放(20.- - - - - -22),建议发挥重要作用在MDD的病理生理学23,24]。PPARD激活也刺激生物合成四氢生物蝶呤(25),涉及临床抑郁症中扮演一个角色(26]。这些发现显示额外的通路,PPARD在MDD的病态发展中扮演有益的功能。

然而,我们途径分析还表明,PPARD激活促进一氧化氮(NO)形成和神经酰胺的合成27,28),发现抑郁症的神经生物学中扮演很重要的角色29日,30.]。这些发现表明,共谋PPPARD之间的关系和MDD。

Coexpression分析建议的表达减少PPARD在MDD中病人可能导致白细胞介素6的表达升高,而过度PPARD会抑制TNF的表达。白细胞介素6和TNF编码细胞因子已被证明MDD的发病机制中起着关键的作用[31日]。这些发现支持一个潜在PPARD→→MDD细胞因子信号通路,通过文献数据挖掘(图已被确认1)。

表达数据分析表明,PPARD只演示了轻微的MDD 18个不同数据集之间的差异( 0.61),55.56%的研究呈现过度和44.44%研究表明减少表达式。随着数据集收集来自四个不同国家和八个不同的样本来源和使用六种不同的平台,我们的研究结果很可能代表不同的MDD。我们的研究结果表明,PPARD可能不是MDD的病理发展的生物标志物。虽然PPARD的缺乏可能导致类似抑郁行为,促进MDD的发展,它可能不是自然发生在大多数MDD的病人。我们提出在ExpressionOfPPARD PPAR表达式的细节补充材料。

高分析表明,人口地区(国家)和样本来源是重要的影响因素( 和 ,PPARD分别)表达水平的MDD。此外,异质性分析表明重大within-study方差之间可能存在个人MDD病人(见图4),这是值得进一步研究。然而,由于缺乏临床信息的18表达数据集,没有在本研究进行相关的分析。

这项研究也有一些局限性,需要进一步调查。首先,构建的途径(图1基于先前的研究)。虽然coexpression分析部分的验证提供了途径,生物学实验是需要测试的关系确定。其次,更多的临床参数(如年龄、性别、疾病阶段,和药物状态)应该测试关于对MDD表达变化的影响。

5。结论

本研究是最早研究探讨PPARD和MDD的关系。这里的完美途径建立支持潜在PPARD→MDD关系值得进一步研究。然而,PPARD可能不是MDD在基因表达层面的生物标志物。

数据可用性

使用的数据或分析在当前研究可从相应的作者在一个合理的请求。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

这项工作是由四川科技支持计划(批准号2019 yfs0218)

补充材料

辅料是multiworksheet Excel文件,其中包含额外的结果描述如下。(1)Ref4Pathway:参考信息网络图1。(2)ExpressionOfPPARD:在18 MDD PPARD RNA的表达表达之间的数据集和coexpression分析PPARD白介素和肿瘤坏死因子。(3)MLR_Results:潜在影响因素的多元线性回归分析结果PPARD表达式在MDD中病人。网上在Excel文件http://www.gousinfo.com/database/Data_Genetic/PPARD_MDD.xls。(补充材料)