过氧物酶体Proliferator-Activated受体作为哮喘的治疗目标

文摘

的复杂性在哮喘发病的慢性炎症的发展机制决定了其异质性和足够的治疗效果。核转录因子,包括过氧物酶体proliferator-activated受体,也就是说,PPARs,发挥重要的作用在调节炎症过程的起始和分辨率。PPARs不仅调节脂质稳态的能力也炎症反应使他们的活动的一个重要发病的哮喘治疗的目标。目前,特别关注重点是自然(多不饱和脂肪酸(欧米伽)、内源性大麻素和类花生酸)和合成一类,thiazolidinediones PPAR配体和信号传导机制的研究参与的实现他们在哮喘的抗炎作用。本文总结了当前意见PPARs的结构和功能,以及他们参与哮喘的发病的慢性炎症。PPAR的潜在使用配体作为治疗哮喘的药物正在讨论中。

1。介绍

哮喘是一种常见的慢性炎症性疾病具有高变异性由于遗传和环境因素的影响1,2]。哮喘的发病率在工业化国家正在稳步增长,估计,超过1亿人患有这种疾病,20253]。尽管哮喘治疗的传统方法的有效性,许多患者急性加重和肺功能进行性恶化。它可以占的异质性疾病,发病的机制的复杂性。

免疫反应性的疾病,细胞膜脂肪酸组成,基质之间的不平衡为职业的合成和抗炎介质的调节是很重要的持久性和支气管肺的炎症系统的分辨率。因此,调节免疫的可能性和脂质代谢紊乱在哮喘正在积极研究。各种免疫机制参与哮喘发病机理确定炎症的类型和形式的endotypes疾病。然而,即使哮喘endotypes的决心,旨在选择有效的治疗方法,以减少疾病的症状,提高患者的生活质量,不能够抑制支气管肺的系统的慢性炎症。它表明有subendotypes包括干扰在不同结构的水平。例如,慢性炎症在哮喘可以抑制细胞内信号通路和炎症基因的活性(4]。某些受体的活性的变化影响他人的功能和有助于慢性炎症的发展。因此,纠正紊乱的信号通路参与了哮喘的免疫反应和脂质代谢提供了许多机会来改善疾病的治疗的方法。

过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARs)参与调节炎症反应和脂质代谢。PPARs的抗炎作用主要是通过抑制核factor-kappa (NF - BκB),反过来,是促炎核转录因子。PPARs和NF -之间的关系κB是当前研究的一个重要对象,因为它可以作为一个目标发展的策略来控制炎症过程的活动(5,6]。PPARs之间的交互,NF -κB, toll样受体(通常)是极大的兴趣(7]。以及抗炎的作用机制PPARs, PPARs的某些亚型的促炎的活动也正在研究。例如,PPARγ被认为是树突和T细胞之间的相互作用的中介的发展2型(T2)炎症(8]。

PPARs是全身能量代谢的关键代谢监管机构。PPARs调节转录的基因和脂肪酸类二十烷酸(FAs)和过氧化物酶病FA与转录激活有关β氧化。一些酶参与碳水化合物和脂质代谢直接受PPARs通过他们的交互与特有的元素的响应基因启动子(9]。PPARs和脂质代谢相关的抗炎效果。

上述让PPARs极其局部地区有许多未解决的问题这些受体的信号通路哮喘。

PPARs产生了广泛的天然和合成催化剂导致脂质代谢正常化,以及调制的促炎反应和预防过度激活。密切关注目前专注于合成PPAR受体激动剂(一类和thiazolidinediones)。他们的行动在哮喘的有效性进行了广泛的研究,一些作者,更高的结合糖皮质激素(10- - - - - -13]。同时,消极反应合成PPAR激动剂的应用及其效果在不同的PPAR亚型应该考虑。在我们看来,治疗效率的研究自然PPAR受体激动剂(多不饱和脂肪酸(欧米伽)、二十烷类,内源性大麻素,和内生专业化proresolving介质(spm))较低的副作用比合成的可能是一个动力去开发一个新的联合治疗哮喘。

因此,机制的复杂性,确定哮喘的异质性导致低效率在治疗这种疾病。本文总结了现代意见PPARs的结构和功能,以及他们参与哮喘的发病的慢性炎症。可能使用PPARs作为治疗目标在哮喘被描述。

2。哮喘

哮喘的发病机制和临床表现的特点是异质性,这是表达的各种endotypes和疾病的表型(14]。哮喘表型结合一组临床和生理疾病的迹象,以及pathobiological特征与临床表现有关,这使它可以隔离在分子水平上哮喘表型(15]。哮喘病endotype特征是特定pathobiological标记或机制的存在(例如,锗硅水平,诱导痰中嗜酸性粒细胞的数量,和部分过期一氧化氮(FeNO)),这可能是疾病的发病的治疗的目标(15]。“哮喘”一词被认为是诊断相结合的几个endotypes和各种表型,每一个都被体现气喘、咳嗽、气短、胸闷、呼气气流下降,代答,气道重塑,粘液hyperproduction [16]。众所周知,即使在同一endotype,病人可能都不同程度的疾病严重程度和应对治疗(17]。疾病的表型也可以随时间变化(18]。

分层的患者的炎症endotype被公认为发展中哮喘治疗策略的基础(16]。先天和适应性免疫发挥重要作用在哮喘的免疫机制。许多哮喘患者T淋巴细胞系统的失衡的特征是一个优势2辅助T细胞(Th2)反应1 / T辅助细胞(Th1)。这是隔离的基础Th2-high哮喘endotype(嗜酸性)。然而,炎症的发展不仅包括Th2细胞和嗜酸性粒细胞还2型先天淋巴细胞(ILC2) IgE-secreting B细胞,嗜碱细胞、树突和肥大细胞。因此,Th2-high炎症也称为2型(T2)炎症,考虑到其他的角色参与Th2气道炎症免疫细胞(16]。类型2 - (T2)高类型的炎症是哮喘,表现为嗜酸性炎症都有或没有过敏组件的开发(早发性过敏性哮喘,晚发性嗜酸性哮喘,和aspirin-exacerbated呼吸道疾病(AERD))。相关的主要细胞类型2 - (T2)高2嗜酸性粒细胞哮喘,由于参与各种炎症介质的形成:IL-13, IL-5,趋化因子,和半胱氨酰白三烯等强大的支气管收缩的。哮喘患者的支气管壁的炎症类型2 - (T2)高2导致嗜碱的增加数量。嗜碱和肥大细胞激活促进组胺和前列腺素的生产,导致血管舒张和增加血管通透性19]。

发展的一个重要的角色哮喘属于支气管上皮细胞的活化和细胞因子诱导的生产,如IL-33 IL-25,胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)。Alarmins (IL-33 IL-25和TSLP)激活ILC2,生产IL-5 IL-13,和,因此,提高早期2型免疫反应(20.]。此外,alarmins激活免疫细胞树突,必要的吸收、运输、和识别抗原的T细胞。

与此同时,一些病人没有特异反应性炎症和过敏没有th2型(non-T2-high (Th2-low) (noneosinophilic) endotype) (21]。结合临床表现型的特性,比如肥胖、吸烟和年龄。哮喘等患者不是过敏原引起的,但它是病因学因素,如感染、吸烟和环境污染导致哮喘。发展的non-T2-high endotype (T2-low),一个重要的角色属于先天免疫反应的调节异常,导致中性粒细胞炎症。的进展non-T2-high (T2-low) endotype L-17有关,可刺激中性气道炎症的发生。CCR6-expressing CD4 + T细胞(T辅助细胞(Th17) 17日)生产IL-17A IL-17F, il - 22生成时,引发,和il - 6参与中性粒细胞和巨噬细胞的激活。中性粒细胞炎症与超敏反应的形成和改造相关的呼吸道nonatopic哮喘。这种类型的炎症是伴随着减少类固醇敏感性,和Th17 endotype抗类固醇哮喘反应的特点是。

最近,一个混合Th2 / Th17 endotype造成Th2细胞分化成double-positive Th2 / Th17细胞被描述(22]。因此,大多数哮喘endotypes对应nonatopic哮喘不仅有关过敏(23]。

哮喘的异质性是基于复杂的免疫机制。哮喘表型分类和endotypes仍然发展与识别新细胞参与了发病机理和导致疾病的临床表现。

随着免疫失衡,障碍的细胞膜脂肪酸成分和脂类的合成介质参与炎症的决议也促进慢性炎症在支气管肺的系统(24,25]。免疫细胞的功能(分泌,趋化性,和微生物敏感性)依赖细胞膜的脂质结构的状态(26]。脂质代谢紊乱的影响免疫反应的生物正在研究和特点是违反数据表明代谢免疫抑制的发展,免疫系统的激活27,28]。例如,抑制stearoyl-coenzyme desaturase (SCD)在小鼠体内导致气道高反应性的发展,而SCD1基因表达被抑制在哮喘患者的支气管上皮细胞il - 4的影响和IL-13 [29日]。脂质参与哮喘的免疫和炎症过程的监管结果的能力欧变成强大的炎症介质。特别是,促炎类花生酸的释放,如白细胞三烯(LTs)和血栓素(tx),脂氧合酶和环氧合酶产品,分别氧化的花生四烯酸(AA),观察到急性炎症过程的阶段。类花生酸在炎症过程中扮演着重要角色。他们启动所需的急性炎症过程激活免疫细胞,促炎使者的合成。胞质磷脂酶A2α(cPLA2α)是重要的生产类花生酸和参与哮喘的发病机制30.]。半胱氨酸白细胞三烯的重要性和前列腺素D2在哮喘发病机制已经建立。他们是促炎介质和强大的支气管收缩的,导致代和支气管肿胀。经典的炎症的特征是过渡阶段的急性炎症的阶段解决炎症过程。一个关键的角色在这个过程中属于proresolving脂质介质(resolvin(旅游房车)lipoxins (lx)合格(PDs)和maresins(火星))。他们有抗炎和cytoprotective效应造成的影响t5he解决炎症反应通过免疫系统的参与31日,32]。他们的行动的结果是趋化性和迁移的抑制巨噬细胞和中性粒细胞炎症区域,脂质过氧化过程的封锁,NF -的激活κB,抑制促炎细胞因子的合成。

因此,哮喘的异质性由很多组件组成,其中最重要的免疫机制。身体的免疫反应在哮喘是影响脂质代谢紊乱和促炎和增殖的合成脂质介质。胞内调节器的炎症反应和脂质代谢基因水平的核转录因子,其中一个重要的角色在哮喘的发病机制属于过氧物酶体proliferator-activated受体。PPARs及其配体的新发现的性质将有助于现代哮喘治疗的发展。

3所示。过氧物酶体Proliferator-Activated受体

PPARs是总科的成员,包括48激素核转录因子负责细胞的新陈代谢和能量体内平衡(33]。PPARs发挥重要作用在身体的能量调节体内平衡,细胞过程(分化、增殖和凋亡),和免疫和炎症反应。PPARs已知的三个亚型:PPARα(NR1C1), PPARβ/δ(NR1C2)和PPARγ(NR1C3)(图1)。

所有亚型有大约类似的同源性和由dna结合域的n端和一个配体结合域(精神的小黑裙)在糖基34]。

同时,这小黑裙域亚型的散度是20%;因此,亚型具有不同的反应。

PPARα表达主要在肝脏、肾脏、心脏、骨骼肌,和棕色脂肪组织,以及上皮细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、树突状细胞(35]。这个同种型刺激酶基因的表达β氧化,调节脂质代谢、碳水化合物和氨基酸(36]。PPARα降低甘油三酯和增加血浆中高密度脂蛋白的水平。这种受体被激活的不饱和脂肪酸,二十烷类、降脂药物。PPARα减少促炎介质的生产(肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α),il - 1、il - 6和引发)和调节胶粘剂和趋化现象的分子的表达。激活PPARα可以诱导抗炎剂(il - 10)的生产,和这一事实证实了其调制影响炎症活动。

PPARβ/δ(其他名字PPARδ,PPARβ、hNUC1 FAAR)是所有器官和组织中表达。PPAR的最高表现β/δ被标记在大脑、肝脏、皮肤、脂肪组织和骨骼肌。PPARβ/δ参与脂肪酸的氧化,可实现等离子体脂质,调节血糖,增加细胞对胰岛素的敏感性,防止肥胖的发展(37]。PPARβ/δ催化剂提出了治疗代谢疾病。此外,PPARβ/δ由角化细胞大量分泌活跃在伤口愈合(38]。

有三种类型的PPARγ:PPARγ1,PPARγ2,PPARγ3所示。PPARγ1表示在几乎所有的组织和细胞,PPARγ2主要表达在脂肪组织,PPARγ3在巨噬细胞表达,结肠和脾脏,白色脂肪组织。这种受体是细胞内稳态的重要调节器和能量代谢34,39]。在脂肪组织,PPARγ控制脂肪形成和脂质分解和增加细胞对胰岛素的敏感性。PPARγ促进脂肪生成过程中合成代谢作用于脂肪组织。此外,这种受体参与炎症反应(4)和肺部免疫系统的调节器(10,40]。特定的配体PPAR的绑定γ调节目标基因的转录和抑制免疫细胞的激活和炎症因子的表达8]。PPARγ及其配体促进中性粒细胞凋亡,防止血小板和白细胞之间的交互。这PPAR同种型激活M2巨噬细胞和吞噬作用41]。

所有PPAR亚型主要表达在肺上皮细胞、内皮细胞、树突状细胞、嗜酸性粒细胞、成纤维细胞、巨噬细胞和有一个主导的角色在支气管肺的体内平衡的系统[42]。所有亚型的PPARs参与脂类代谢的调节,以其违反被哮喘发病机制中最重要的机制之一。这样广泛的表达PPARs在支气管肺的系统中,消炎,和他们的能力,调节脂质代谢特别感兴趣,因为受体可能是一个潜在的治疗哮喘治疗的目标(4,10]。

4所示。过氧物酶体的一般机制的行动Proliferator-Activated受体

PPAR行动的机制主要表现为抗炎的效果。的能力可以占PPARs调节炎症基因的表达,以及transrepression促炎基因通过互动p65 NF -亚基κB(图2)。

与受体激动剂相互作用,PPARs把原子核和异质二聚体类维生素a X受体α(RXRα)[43]。因此,基因编码insulin-1和insulin-2受体(IRS-1和IRS-2),以及肿瘤坏死因子-αNF -κB,激活蛋白1 (AP-1)表达(44]。PPARs许多转录因子具有抑制促炎行动:NF -κB AP-1蛋白质C / EBP (CCAAT / enhancer-binding蛋白质)和信号传感器和转录的活化剂(统计)。PPARs和NF -之间的关系κB是特殊利益的5,6,37,45,46]。

NF -的成员κB家族RelA (p65)、RelB:, p50 /施敏原著(NF -κB1), p52 / p100 (NF -κB2)。最重要的一个使者,NF -κB刺激炎性刺激反应基因的表达情况,包括线粒体基因的表达(47]。一个不活跃的NF -形式κB位于细胞原生质,NF -相关联κB抑制剂(我的蛋白质κNF - B)κB激活是由肿瘤坏死因子受体(TNFR),一个interleukin-1受体(IL-1R),通常。此外,DNA损伤和氧化应激激活NF -κb . heterodimeric我κB激酶(IKK)促进我的退化κB和NF -的释放κb .此外,NF -κB把原子核协调免疫细胞的重编程通过刺激炎症分子的表达(48]。促炎因子NF -的影响κB是伴随着前列腺素的合成D2和E2 (PGD2和PGE2)激活PPARα和PPARγ。C-Jun-NH2-terminal激酶(物)和p38增殖蛋白激酶(P38MAPK),增殖信号通路成员的蛋白激酶(MAPK),参与调节PPAR表达式(49,50]。激活PPARs(所有亚型)抑制NF -κB活动,导致炎症的抑制。

NF -的可能机制κB失活不仅包括直接绑定PPARs也间接影响这些受体的刺激生产抗氧化酶和通过减少活性氧浓度参与炎症的发病机制。它已经表明,PPAR的绑定α和PPARγNF -κB导致的蛋白水解降解NF -κB (5,6]。PPAR的激活β/δ也促进了中断函数的NF -κB (46]。例如,PPARβ/δ抑制NF -的绑定κB DNA导致的转录抑制NF -κB目标基因(37]。PPARα和PPARγ的乙酰化作用可以抑制NF -κB (51]。人们已经发现,PPARα和PPARγ也提高我的表达κBα我的蛋白质κNF - B家族绑定κB在炎症反应(52]。此外,PPARα激活增加sirtuin蛋白1 (SIRT1)的表达,抑制NF -κB (53]。PPAR的影响αSIRT1是依赖活化蛋白激酶(AMPK)。AMPK活化导致的P300的磷酸化导致减少活动。然而,SIRT1和彼此的AMPK激活。没有准确的数据是否PPARα直接或通过激活SIRT1 AMPK活化(54]。

因此,PPARs明显发挥其抗炎效应的抑制NF -κb。与此同时,有研究考虑PPAR的促炎作用γ在启动,它由2型(或T2)炎症的发展(8]。PPARγ能够控制Th2反应效应T细胞并通过树突状细胞诱导Th2免疫。也许PPARγ只有通过与这些细胞交互执行促炎的功能。此外,PPARγ扮演这个角色主要在“致病”Th2细胞。因此,PPARG表达增加只有在生产IL-5 CRTh2 + Th2细胞,与CRTh2−Th2。抑制PPARγ在分化Th2细胞减少2型细胞因子的分泌。因此,PPARγ具有抗炎和促炎的效果。PPARs之间的关系,NF -κB,通常发挥重要作用的信号传导机制参与炎症的发展和解决55- - - - - -57]。

toll样受体(TLR1-13)表面的局部免疫细胞(巨噬细胞、树突细胞,肥大细胞,中性粒细胞,嗜碱粒细胞,自然杀伤细胞和B细胞和T细胞)和多发地细胞(成纤维细胞、上皮细胞和角化细胞)。通常分为膜(TLR1、TLR2和TLR4, TLR5, TLR6,和TLR10)和endosomal受体(TLR3、TLR7 TLR8和TLR9识别)(58,59]。

所有通常(TLR3除外)传输一个信号通过TIR域(人数/受体域)适配器分子发起激酶激活促炎因子,特别是,NF -κB (55]。这些适配器分子包括髓样分化蛋白88 (MyD88),热红外domain-containing适配器(TIRAP)和热红外domain-containing adapter-inducing干扰素-β(TICAM / TRIF) 1和2。所有通常通过Myd88施加他们的行动,除了TLR3通过TRIF传送信号。TLR4激活MyD88-dependent和TRIF-dependent信号通路;因此,受体识别大量的配体(60]。除了TLR4, TLR2识别大量的配体(61年,62年]。

感兴趣的是,有足够的证据证明PPARs之间的双向关系,通常63年]。激活通常是伴随着PPAR的hyperexpressionβ/δ和PPAR的活性的抑制α和PPARγ(49]。PPARs的低表达的结果是增加水平的促炎细胞因子和炎症反应的起始64年]。这些结果显示,PPARs和之间的关系通常调节炎性反应。通常参与的信号通路的激活促炎因子NF -κB,而PPARs抑制其活动。PPARs之间的关系,NF -κB,通常可以根据发展的策略来控制哮喘炎症过程的活动。

PPAR行动的另一个重要机制是调节脂质代谢的能力。的抗炎效果PPARs也意识到通过对脂质代谢的影响介质(通过调节脂肪酸的氧化降解)。PPARs参与基因控制的氧化脂质代谢(肉碱palmitoyltransferase我(CPT1),丙酮酸脱氢酶lipoamide激酶同工酶线粒体(PDK4) 4, CYP4A,和酰coa氧化酶1 (ACOX1)) (65年]。因此,PPARs监管者的线粒体和过氧化物酶病β氧化、酮生成和胆汁酸的合成。然而,所有亚型PPARs演示功能差异63年]。PPARβ/δ和PPARα增加能量耗散,PPARγ促进能量储存。PPARα在禁食期间激活脂类代谢,PPARγ在合成代谢刺激脂肪生成。PPARγ和PPARβ/δ提高胰岛素敏感性。

PPARs能够调节体内平衡能量通过其他机制(66年]。PPARγ和PPARγcoactivator-1α(PGC-1α)参与线粒体的氧化代谢。核receptor-interacting蛋白1 (NRIP1)结合PPAR和抑制基因表达参与能源消耗。中介复杂的亚基1 (MED1)能量的内稳态中起着重要作用与PPARs交互。

因此,PPARs能够纠正脂质和免疫内稳态受损病理条件下的发展。因此,这些受体可以作为治疗目标的各种疾病,尤其是哮喘。

5。PPAR-Dependent机制哮喘

PPARs参与炎性反应和脂质代谢的调节,这是哮喘发病机制的重要组成部分。

协会的遗传多态性PPARs和哮喘的风险发展的调查,观察,并演示了,但不是由Zhang et al。54]。rs1805192之间的相关性、rs10865710和水平的il - 4和IL-5被发现。此外,圣乔治呼吸问卷的参数(SGRQ)评估生活质量一直与rs1805192 rs10865710。这些结果证明PPARs在哮喘发病机制的重要性。

PPAR的重要性γ激活肺炎的决议已经被实验证实(42,67年,68年]。减少气道平滑肌细胞扩散在老鼠PPAR的激活γ观察(69年]。拉克希等人表明,PPARγ缺乏导致气道高反应性的发展,支气管重建和MUC5AC活动的抑制70年]。然而,PPAR的解释γ水平哮喘需要细节,因为这个参数可以改变根据炎症阶段(初始化或分辨率)(4]。为了应对行动的过敏原,Th2细胞表达PPARγ的合成,促进IL-33 Th2细胞表面的受体。这个事实让我们考虑PPARγ一个因素控制的2型免疫反应过敏(71年]。的PPARγ能够控制Th2反应效应T细胞和树突状细胞诱导Th2免疫在肺部病理学8]。

NF - PPARs抑制促炎的活动κB作为主要监管机构先天和适应性免疫反应的哮喘(72年]。这个因素起着重要的作用在Th2细胞因子生产的规定,粘液hyperproduction和气道重塑过程参与哮喘发病机理(73年]。太阳等人表明,二甲双胍,用于治疗2型糖尿病,降低lipopolysaccharide-induced损害支气管上皮细胞通过抑制NF -κB信号(74年]。的抑制NF -κB信号通路相关的抗炎效果酸浆属peruvianaL,用于过敏性哮喘动物模型(75年]。很显然,NF -的研究κB函数必须寻找新的治疗方法在哮喘。

如果PPARs抑制NF -κB,然后通常参与其激活和调节PPARs”活动。通常是广泛表达于细胞的呼吸道的第一道防线,粘膜从而参与识别和消除病原微生物和空气过敏原(76年]。通常控制促炎细胞因子的合成和proallergic介质(TSLP、IL-25 IL-33)加强Th2-mediated应答,因此,代答的过程和呼吸道重塑发生(55,77年,78年]。应该注意的是,TLR信号的调制可以针对激活和气道炎症的决议55,79年]。

肥大细胞表达大多数通常和参与细胞因子诱导分泌和chemokine-initiated Th2免疫反应(80年]。激活嗜碱通常伴随着il - 4的产量的增加,引发,IL-13 [60,77年]。嗜酸性粒细胞的刺激通常也会导致释放细胞因子参与的发展Th2免疫反应(81年]。此外,通常引起氧化应激,刺激生长因子和细胞因子的释放与气道重塑(72年]。

细菌产品促进调节性T细胞亚群)的招聘进入呼吸道,激活树突状细胞通过通常的82年]。一些微生物菌剂激活通常和可能参与哮喘的进展83年]。的独特属性通常是他们参与免疫反应的发展,病毒和细菌感染引起哮喘发作。

Endosomal通常相关诱导哮喘炎症和哮喘发作的发展对病毒和细菌感染78年]。TLR3的激活是加强气道炎症的机制在病毒感染(84年]。TLR7/8可能负责哮喘恶化的开发过程中病毒感染(81年]。激活Th1 TLR9识别促进发展的免疫反应和减少Th2-associated水平的细胞因子(il - 4、IL-5 il - 12、il - 1β)。增强Th1免疫反应可能的机理TLR9识别抑制活化的Th2型炎症(85年]。TLR9识别参与哮喘恶化在病毒感染81年]。

激活细胞膜上的受体表达(主要TLR2和TLR4)过敏原的形成伴随着Th2免疫反应和过敏性炎症的发展76年]。TLR2的激活受体激动剂可能导致两个抑制(79年和贡献86年哮喘发展)。尽管TLR4的显著作用诱导的气道过敏(87年),MyD88表达对哮喘的发展是很重要的(88年]。

重要的是要理解的机制之间的关系通常和PPARs炎症信号级联的进一步调查替代哮喘的预防和治疗策略。

PPARs调节脂质代谢的作用是众所周知的。然而,PPARs”效应的机制在脂质稳态哮喘目前正在研究。尽管事实证实许多炎症介质参与哮喘的发病机理,开发新的抗炎药物治疗的困难这病理仍89年]。有足够数量的PPAR活化剂,但它们对每个同种型的影响是非常具体的,与一些相关的副作用。信号机制的调查参与这些核的抗炎作用因素的实现应该做的。

6。天然和合成配体的PPARs哮喘治疗

在炎症过程中,广泛的代谢产物和合成催化剂刺激PPARs,从而调节促炎反应,防止其过度激活(90年,91年]。

6.1。天然配体PPARs

各种促炎和proresolving脂质介质参与调节炎症。最著名的自然PPAR配体展示在表1。

天然配体为所有PPAR亚型包括类花生酸(FAs)氧化代谢物,欧米伽,内源性大麻素;天然配体PPARγspm (22,38,41,92年- - - - - -99年]。

但是。二十烷类

类花生酸促炎脂质介质,包括前列腺素类家族:PG (PG12, PGF2 PGD2, PGE2),环戊烯酮PG (15 d-pgj2,Δ12-PGJ2、PGJ2 PGC2、PGA1 PGA2)和血栓素A2 (TxA2);LT家庭(LTC4 LTD4、LTE4 LTF4, LTD4, LTA4,和LTB4);和eoxin家族(A4, C4、D4和E4) (One hundred.]。类花生酸发挥关键作用引发的急性炎症过程(101年- - - - - -110年)(见表2)。

PG合成是花生四烯酸的代谢的结果和他们的行动结果从各种G-protein-related受体,确定他们的免疫效果。因此,相同的PG可以产生相反的效果取决于激活信号通路(107年]。大多数后卫促炎效应(例如,PGE2和PGD2),但他们中的一些人,环戊烯酮PG (PGA2和15 d-pgj2)尤其具有抗炎、抗氧化和参与葡萄糖代谢的调节92年]。

15-Deoxy -Δ-12年,14-prostaglandin J2 (15 d-pgj2)是第一个发现的内源性PPARγ配体施加其影响通过开发一个PPRE响应(44]。与RXR形成α15 d-pgj2和PPAR受体形成后绑定γ在一起。协会与DNA结果这个复杂的葡萄糖代谢的基因的表达编码受体(IRS-1和IRS-2)和炎症过程的因素(TNF -αNF -κB, AP-1) [43]。的抗炎和抗氧化作用15 d-pgj2肺部病理已经证明在许多实验研究,被认为是一个有前途的领域进一步研究[108年,109年]。

AA代谢物不仅可以调节PPARγ(PGA2和15 d-pgj2)而且PPARα(LTB4和hydroxyeicosatetraenoic酸(het): 5 (S) -HETE, 8 (S) -HETE 15-HETE,和8 s-hpete) (41]。此外,环前列腺素和15-HETE可以激活PPARβ/δ(38]。然而,5 (S) -HETE 8 (S) -HETE 15-HETE, LTB4弱活化剂(94年]。值得注意的是,NK细胞的功能,起到关键作用的限制在哮喘、变应性炎症是由二十烷类包括PGD2和PGE2。

生产PGE2和已知PGD2增加炎症;他们转换为抗炎PGA2 15 d-pgj2 [94年]。此外,急性炎症的解析是切换过程中促炎的合成脂质介质(PG, LT)的形成内生spm (110年]。欧米伽spm的前身。

6.1.2。欧米伽

欧米已经被证明通过PPAR激活(发挥抗炎作用38,111年]。所有PPARs有相似的结构由于配体结合域的存在,提供他们的激活FAs和FA 14和更多的碳原子组成的衍生品34]。

二十二碳六烯的氧化形式(DHA)和二十碳五烯酸(EPA)也可以被认为是一个新的和有效的PPAR配体类。已经证明氧化形式的EPA和低密度脂蛋白(LDL)激活PPARα更有效地比nonoxidizedЕРА和低密度脂蛋白,尤其是在内皮细胞。调查在这个领域可以创造新的和有效的PPAR的重要性α受体激动剂。DHA 17-oxodocosahexaenoic酸的氧化形式(17-oxoDHA)是一种双重PPARγ/ PPARα受体激动剂(93年]。氧化DHA衍生品与PPAR更有效γ相比合成PPAR配体。

营养作用的脂肪酸的预防和治疗哮喘最近调查(112年]。治疗哮喘的ω- 3脂肪酸比舌下免疫治疗更有效减少IL-17A水平。两种治疗方法已被证明能够有效地减少哮喘控制测试(ACT),呼气流速峰值(病人),用力呼气量在第一第二(FEV1) (113年]。然而,缺乏标准化的剂量大大限制了其使用的建议(114年]。质疑的饮食摄入脂肪酸预防哮喘仍然是有争议的。尽管使用omega - 3脂肪酸的有利结果治疗哮喘、欧洲癌症与营养前瞻性调查的海德堡(EPIC)队列研究没有证明滋养脂肪酸在哮喘的保护作用115年]。此外,怀孕期间鱼和脂肪酸的摄入量与新生儿童哮喘的发展(112年]。

细胞膜的违反了足总成分和基质之间的不平衡为职业的合成和抗炎介质的两个主要因素促进慢性呼吸道疾病的发展和恶化,包括哮喘(24,25]。

6.1.3。SPM

AA和DHA, EPA的生产可以作为前体spm参与炎症的决议,其中包括旅游房车(RvE (RvE1 RvE2),测量系统(RvD1、RvD2 RvD3, RvD4, RvD5,和RvD6),和RvT (RvT1, RvT2、RvT3 RvT4)), lx (LXA4、LXВ4),PDs(РD1)和火星(МaR1 MaR2) [110年,116年]。Proresolving脂质介质和肺功能展示在表3。

根据Muralikumar et al ., PPAR最高的活跃γ受体激动剂中FAs及其衍生品RvE1 PD1, DHA, EPA, LXA4(在降序排列的上市活动)34]。DHA和EPA PPARγ受体激动剂上面了。

(1)resolvin。旅游房车是主要的体液因素解决炎症(117年]。旅游房车的e系列(RvE1 RvE2)是由美国环保署和旅游房车的d (RvD1、RvD2 RvD3, RvD4, RvD5,和RvD6)生产DHA (116年]。RvE1的抗炎特性与PPARs和NF -结果的交互κB阻塞。RvE1受体包括白三烯B4受体1 (BLT1)和G protein-coupled receptor-chemerin受体23 (ChemR23)。BLT1 RvE1有敌对的影响通过阻断促炎LTs的生物学性质。然而,RvE1 ChemR23协同效应,NF -块κB活化,提高吞噬作用。RvE1强大的保护行动已经证明在呼吸道的炎症,即在哮喘。RvE1被证明能减少小鼠气道代(118年]。RvE2有RvE1相似的生物学效应;它调节中性粒细胞趋化和激活吞噬作用和抗炎细胞因子的合成。测量系统的抗炎机制在支气管肺的病理研究[119年,120年]。Lipoxin A4受体(ALX)和G protein-coupled受体32 (GPR32)已确定为RvD1受体。实验揭示了RvD1减少促炎细胞因子的生产能力和气道代119年,121年]。

(2)保护。PDs由DHA是合成的细胞,包括大脑细胞、单核细胞、CD4 +淋巴细胞(122年]。PD1 (PD家族的主要成员)抗炎和神经保护作用。这个中介的作用是通过阻断NF -实现的κB和降低cox - 2表达和PG合成。的能力PD1抑制15-lipoxygenase (15-LOX)表达式,从而LT生物合成已被证明(123年]。PD1调节器的合成蛋白质的B细胞淋巴瘤2 (BCL2)家庭,具有明显的凋亡效应(116年]。减少PD1被发现严重和不受控制的哮喘124年]。最近,PD1已被确定在恶化哮喘患者的呼出冷凝物。此外,PD1减少PGD2水平参与气道高反应性的发展。它已经建立的静脉注射PD1到老鼠allergen-sensitive之前气溶胶过敏原的管理保护动物免受气道代的发展,以及嗜酸性和T细胞介导炎症(123年]。

(3)Lipoxins。lx,强大的抗炎bioregulators抑制炎症过程,激活解决和恢复过程,PPAR受体激动剂(125年]。LXA4保护细胞免受损伤通过激活p38 MAPK / PPARγ/核转录因子E2-related因子2-antioxidant-responsive元素/血红素加氧酶1途径[126年]。LX受损生产与哮喘发病机理(127年]。LXA4是一种内源性中介粘膜的炎症,它减少了过敏和哮喘反应的严重程度。呼出LXA4水平的降低冷凝与肺功能障碍。拉尔森等人调查显示差异的lx支气管冲洗流体和支气管肺泡灌洗液(128年]。LX在支气管冲洗液体浓度较高的哮喘患者与对照组相比,及其在支气管肺泡灌洗液这些团体之间没有差别。在哮喘透露违反LX生产表明,这些介质可以是重要的利益作为疾病的治疗目标。

proresolving研究脂质介质,PPAR激动剂的发展开辟了新方法的一种有效策略,哮喘治疗炎症的纠正过程决议(110年,129年]。

6.1.4。内源性大麻素

表现神经系统是一个通用的信号系统的重要功能,如调节能量平衡、碳水化合物和脂质代谢,参与免疫反应的发展,炎症过程的抑制诱导Treg细胞凋亡和抑制细胞增殖和促炎介质的生产130年]。系统包括内源性大麻素(N-arachidonoylethanolamide (AEA或anandamide)和2-arachidonoylglycerol (2-AG)),大麻素受体(CB1和CB2受体)和酶系统参与他们的合成、运输、代谢和降解[131年]。

内源性大麻素主要是大麻素CB1受体和CB2交互。CB1受体被发现在中央和周边神经系统、肺、肾脏、肝脏;CB2受体表达的免疫和造血细胞。最近的证据指出,内源性大麻素相互作用不仅这些受体还55 G protein-coupled受体(GPR55)和所有PPAR亚型(96年,132年,133年]。例如,它已被证明,内源性大麻素可以作为PPAR的双重受体激动剂γ和CB2中和慢性炎症(95年]。已经观察到,内源性大麻素cannabinoid-like分子和他们的一些代谢物激活PPARs [97年]。因此,神经AEA以及endocannabinoid-like化合物,如N-docosahexaenoylethanolamine(脱氢表雄酮),N-eicosapentaenoylethanolamine (EPEA) N-oleoylethanolamine (OEA) N-palmitoylethanolamine(豌豆)和N-stearoylethanolamine(海),激活PPARα(97年]。此外,15 d-pgj2-glycerol酯(代谢物2-AG)通过PPAR发挥抗炎作用γ激活(98年]。叫花生四烯酸乙醇胺和豌豆参与血管的生理机制通过PPAR监管α激活(97年]。PPAR内源性大麻素的影响β/δ在某些研究中被描述。玉等人表明anandamide发起PPARβ/δ激活(99年]。几乎没有研究合成大麻类激活PPARs。有证据表明,WIN55 212 - 2, andarachidonyl-2 - - - - - -chloroethylamide CP55940, PPAR HU331, JWH015有影响α和PPARγ活动(134年]。

神经的受体,如PPARs,由肺泡巨噬细胞表达,嗜酸性粒细胞,单核细胞,树突状细胞(42,135年]。受体PPARα、CB1和CB2直接与内源性大麻素(132年)位于支气管的老鼠(136年]。的神经2-AG及其CB2受体发挥重要作用在抑制肥大细胞(MC),以及迁移的呼吸道嗜酸性粒细胞(137年]。内源性大麻素抑制细胞因子的生产通过肺NK细胞CB2受体的相互作用。Ferrini等人表明,NK细胞限制ILC2在过敏性气道炎症反应(138年]。成熟ILC2已知生产th2型细胞因子(il - 4, IL-5 IL-9, IL-13)参与适应性免疫反应的起始哮喘。肥大细胞和嗜酸性粒细胞表达大多数通常和诱导的分泌细胞因子和趋化因子启动Th2免疫反应(80年,81年]。TLR配体刺激巨噬细胞,影响其内源性大麻素的生产,其功能是抑制TLR-mediated炎症反应(139年,140年]。大麻类对巨噬细胞功能的影响是NF -的结果κB抑制(141年]。因此,内源性大麻素通过大麻素受体和PPARs调节通常的活动和NF -κB (142年]。

肺的神经系统病理生理学的作用可能感兴趣的比较研究的抗炎作用合成大麻类哮喘。大量的研究表明,口服或气溶胶大麻类管理导致bronchodilating哮喘患者的影响。最近,选择性受体激动剂和拮抗剂CB1和CB2受体已经被开发出来,并已经证明了它们的有效性实验模型的哮喘(143年]。获得的数据揭示大麻类PPAR受体激动剂在哮喘的治疗潜力,促进进一步的研究在这个领域。尽管合成大麻类已经建立的有效性,其治疗意义是值得讨论139年,144年]。临床使用的局限性的大麻类疼痛治疗有副作用(嗜睡、头晕、言语障碍、记忆障碍和精神混乱)引起的治疗有效剂量的代理。冲突的影响在临床试验中观察到的合成大麻类可能与受体的异质性和大麻素信号的复杂性。大麻素衍生品这一目标主要CB2受体可能是最有前途的药物由于缺少中央副作用(143年]。

6.2。合成配体为PPARs

最著名的合成PPAR配体展示在表4。

合成配体为PPARα一类用于治疗高甘油三酯血症(一类的使用是相当低的有效性为其他PPAR亚型);PPARβ/δ合成配体GW501516 GW0742, l - 165041;PPARγ合成配体thiazolidinediones广泛用于糖尿病的治疗,有明显的抗炎作用33,37,38,46,89年,145年]。有证据表明使用thiazolidinediones作为配体的有效性为其他PPAR亚型(90年,146年]。

6.2.1。一类

一类是PPARs合成配体,用于治疗高甘油三酯血症。众所周知,PPARs调节脂质浓度,脂蛋白和血液中葡萄糖。他们也参与肥胖的发病机制。一类是PPAR主要合成配体α(非诺贝特安妥明苯扎贝特和pemafibrate),而苯扎贝特激活其他PPAR亚型,但效率较低(33]。一类,就像欧米伽,刺激新陈代谢的膳食FAs和通过PPAR影响甘油三酯的代谢α(145年]。合成配体为PPARγ是一类,如安妥明,非诺贝特,二甲苯氧庚酸、环丙贝特(145年]。Fibrate代谢物(氯贝和非诺贝酸)是双重活化剂PPARa /γ。Fibrate疗法,然而,可能会导致一些副作用,例如,增加血清肌酐水平。这些化合物可能的副作用需要进一步学习。

联合使用非诺贝特和地塞米松的抑制导致生产IL-23和il - 1在大鼠哮喘。这是联合治疗方案的有效性的证据在哮喘12]。的机会使用非诺贝特治疗和预防哮喘支气管重建已被证明(147年]。一类在哮喘治疗药物目前正在研究。众所周知,他们是用于肥胖症的治疗,所以一类也可以应用于治疗哮喘与肥胖相关的148年]。这个领域需要进一步调查。

6.2.2。Thiazolidinediones

Thiazolidinediones PPAR主要合成配体γ,但有证据表明其有效性,作为配体对其他PPAR亚型(例如,lobeglitazone硫酸盐是一种双重PPARα/γ受体激动剂)146年]。最近的实验数据证实thiazolidinediones在哮喘治疗的临床优势89年]。除了改善肺功能,这些药物降低哮喘恶化的风险,需要口服类固醇13]。然而,使用thiazolidinediones哮喘治疗伴随的副作用。这个问题是更全面的研究。

实验研究表明,罗格列酮减少呼吸道的代(149年]。该研究的作者建立了罗格列酮抑制Th2细胞因子的分泌,这是参与哮喘的呼吸道的炎症反应。建立了其显著的效率在哮喘中安慰剂对照的随机试验(哮喘患者服用罗格列酮对4周)150年]。此外,使用罗格列酮是伴随着体重增加和水肿。

Troglitazone演示了消炎的哮喘LTC4的合成抑制的结果,促炎的脂质介质引起支气管收缩,代答,水肿的支气管151年]。然而,troglitazone与肝毒性有关,所以它的临床试验被终止。

吡格列酮可以减少炎症和支气管哮喘的代129年]。在患者得不到有效的现代结合糖皮质激素β2受体激动剂(10]。然而,甘蓝等人强调,使用吡格列酮严重哮喘治疗不安全,因为14%的患者有严重的副作用造成的停药的药物(152年]。安德森等人并没有发现任何改善的迹象在12周的治疗后疾病的原因与吡格列酮(68年]。此外,吡格列酮的使用是伴随着体重的增加和骨折的风险,而反过来,是连续的信号研究的药物。

Ciglitazone(合成PPARγ受体激动剂)抑制支气管重建的发展,气道高反应性、粘液分泌过多(153年]。Ciglitazone已被证明能够调节细胞间黏附分子1的表达(ICAM-1)基因在呼吸道平滑肌细胞,这基因启动生产的促炎细胞因子(TNFα)。众所周知,促炎细胞因子调节的呼吸道平滑肌细胞的功能,从而导致支气管哮喘的代的发展。

另一个PPAR激动剂,即4-hydroxy-12——(4-hydroxyphenethyl) isoindoline-1 3-dione,是一种很有前途的代理在哮喘治疗。实验揭示了降低炎症的严重程度和治疗组小鼠的肺部的黏液分泌受体激动剂(154年]。

PPAR受体激动剂有抗炎作用,作用于促炎介质和细胞与哮喘相关病理生理学(4]。马兰斯卡等人报道,PPARγ受体激动剂不能施加直接的抑制作用生产il - 4、il - 10, IL-17辅助T细胞(CD4 +细胞)在哮喘治疗。此外,亚也没有参与PPAR的平喘药效果的实现γ受体激动剂(155年]。

因此,一个广泛的代谢物和代理可以激活PPARs在炎症反应的发展,但它们对每个亚型的影响是非常具体的。之间的关联PPAR亚型和脂质代谢以及欧米高亲和力,内源性大麻素,和二十烷类,建立了156年]。此外,欧米伽前体形成的内生专业化proresolving脂质介质(PD1 RvE1, LXA4),高度活跃的PPARγ受体激动剂。一类是合成配体为所有PPAR亚型PPAR的弱明显的活动β/δ和PPARγ。PPARγ展品thiazolidinediones高亲和力。

因此,我们可以得出这样的结论:调查PPARs是一个非常有前途的领域。有许多未解决的问题的调查抗炎信号通路。

7所示。结论

哮喘是一种慢性的、异构的炎性疾病复杂的发病机理和进步2型炎症相关的课程。针对过敏原的作用,早期2型免疫反应增强,而反过来,导致支气管上皮细胞的激活和生产IL-33, IL-25, TSLP。

调节器的炎症活动和脂质稳态PPARs,哮喘发病机制的重要组成部分。当今的理解PPARs主要表明这种受体的抗炎作用,发挥其抗炎作用的抑制NF -κ同时,TLR信号通路激活NF -κb . PPARs之间的串扰,通常和NF -κB是非常重要的在哮喘炎症的病理过程。促炎的优势信号通常和NF -κB有助于慢性炎症和哮喘障碍。因此,特别关注重点是抗炎PPAR信号的激活。

检查PPARs的促炎作用的研究,特别是PPARγ,是有限的。PPARγ作为一个中介的树突和T细胞之间的相互作用在2型糖尿病(T2)炎症,从而激发了发展2型(或T2)炎症。此外,PPARγ扮演这个角色主要在“致病”Th2细胞。因此,PPARγ表达增加只有在生产IL-5 CRTh2 + Th2细胞,与CRTh2−Th2。抑制PPARγ在分化Th2细胞减少2型细胞因子的分泌。模棱两可的信号机制PPAR亚型需要进一步深入研究。

PPARs有足够数量的催化剂,但其效果在每个这些受体亚型的是非常具体的。欧米伽PPARs有很高的亲和力,内源性大麻素和类花生酸。PPARs合成配体是一类,但他们的活动是对PPAR的明显减少β/δ和PPARγ。PPAR Thiazolidinediones主要是合成配体γ。欧米伽的前兆的形成内生专业化proresolving脂质介质(PD1 RvE1, LXA4),高度活跃的PPARγ受体激动剂。

进一步的研究机制的影响和自然和合成配体的结合使用PPARs有巨大的潜力。PPARs监管将有助于控制慢性炎症的过程通过抑制NF -的信号机制κB和通常。未来研究的最终目标是获得新的基础知识PPAR激活的分子机制,促进哮喘的预防和治疗。

缩写

AA:	花生四烯酸
ACOX1:	酰coa氧化酶
阿肯色州教育协会:	N-Arachidonoylethanolamide
ALX:	Lipoxin A4受体
AMPK:	活化蛋白激酶
AP-1:	激活蛋白1
行为:	哮喘控制测试
BLT1:	白三烯B4受体1
BCL2:	B细胞淋巴瘤2
CB1 CB2:	大麻素受体
CD4 +细胞:	辅助T细胞
ChemR23:	Chemerin受体23
cox - 2:	Cyclooxygenase-2
CPT1:	肉碱palmitoyltransferase我
C / EBP:	CCAAT / enhancer-binding蛋白质
DHA:	二十二碳六烯酸
脱氢表雄酮:	N-Docosahexaenoylethanolamine
环保局:	二十碳五烯酸
EPEA:	N-Eicosapentaenoylethanolamine
FAs:	脂肪酸
残:	第一秒钟用力呼气量
GPR32:	32 G protein-coupled受体
GPR55:	55 G protein-coupled受体
het:	Hydroxyeicosatetraenoic酸
HO-1:	血红素加氧酶1
IKK:	Heterodimeric我κB激酶
我κB:	NF -κB抑制剂蛋白质
IL:	白介素
IL-1R:	Interleukin-1受体
ILC2:	2型先天淋巴细胞
伊诺:	诱导一氧化氮合酶
ICAM-1:	细胞间粘附分子1
IRS-1 IRS-2:	Insulin-1和insulin-2受体
小黑裙:	配体结合域
低密度脂蛋白:	低密度脂蛋白
LT:	白三烯
lx:	Lipoxins
MAPK:	增殖蛋白激酶
火星:	Maresins
主持人:	肥大细胞
MED1:	中介复杂的亚基1
基质金属蛋白酶:	基质金属蛋白酶
MyD88:	髓样分化蛋白88
NF -κB:	核因子kappa-light-chain-enhancer激活B细胞
NK细胞:	自然杀伤细胞
没有:	一氧化氮
NRIP1:	核receptor-interacting蛋白1
OEA:	N-Oleoylethanolamine
PDs:	保护
PDK4:	丙酮酸脱氢酶lipoamide激酶同工酶4线粒体
豌豆:	N-Palmitoylethanolamine
病人:	呼气流速峰值
答:	前列腺素
PGC-1α:	PPARγcoactivator-1α
P38MAPK:	p38增殖蛋白激酶
PPARs:	过氧物酶体proliferator-activated受体
欧米:	多不饱和脂肪酸
RXRα:	类维生素a X受体α
旅游房车:	resolvin
海:	N-Stearoylethanolamine
SGRQ:	圣乔治呼吸问卷
SIRT1:	Sirtuin蛋白1
spm:	内生专业化proresolving介质
统计:	信号传感器和转录的活化剂
TICAM / TRIF:	行动domain-containing adapter-inducing干扰素-β
TIRAP:	行动domain-containing适配器
Th1:	辅助T细胞1
Th2:	2 T辅助细胞
Th17:	辅助T细胞17
通常:	toll样受体
TNFR:	肿瘤坏死因子受体
肿瘤坏死因子α:	肿瘤坏死因子α
亚群:	调节性T细胞
TSLP:	胸腺基质淋巴细胞生成素
Тх:	凝血恶烷
TxA2:	血栓素A2
2-AG:	2-Arachidonoylglycerol
15 d-pgj2:	15-Deoxy -Δ-12年,14-prostaglandin J2
15-LOX:	15-Lipoxygenase
17-oxoDHA:	17-Oxodocosahexaenoic酸。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

这项研究是由俄罗斯联邦教育部和科学。

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