PPARG可以作为一个有效的治疗策略治疗肺鳞状细胞癌

文摘

先前的研究表明(γ- ppar PPARG)配体可能作为潜在的治疗药物nonsmall细胞性肺癌(NSCLC)。然而,一些研究报道PPARG之间的特定关系和肺鳞状细胞癌(LSCC)。在这里,我们努力探索PPARG和LSCC之间的关系。首先,我们使用mega-analysis和部分mega-analysis分析PPARG LSCC通过12个独立的影响LSCC表达数据集(285例健康对照组和375 LSCC病例)。然后,以分子途径PPARG和LSCC之间建立了。之后,一个基因集富集分析(GSEA)进行研究PPARG和PPARG-driven触发器的功能分子通路。最后,另一个mega-analysis构造测试PPARG的表达变化及其驱动的目标。部分mega-analysis显示显著下调表达PPARG LSCC ( , )。十二个诊断标记和四个预后标记被确定在多个PPARG-LSCC监管途径。我们的研究结果表明,激活PPARG表达可以抑制的开发和进展LSCC通过监管LSCC上游监管者和下游标记基因,参与肿瘤细胞的增殖和蛋白质polyubiquitination /泛素化。

1。介绍

PPARG配体依赖性转录因子是一个属于家庭的过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARs) [1),广泛表达于人体的许多细胞和组织(2]。PPARG最近兴趣作为各种恶性肿瘤的潜在的治疗目标(3]。许多动物模型(4),细胞系(5,6),和临床试验(NCT00923949,NCT01199068,NCT01199055]表明,激活阻碍肺部肿瘤恶化和γ- ppar表明PPARG配体可以作为潜在的治疗药物nonsmall细胞性肺癌(NSCLC),与强调肺腺癌(7,8]。例如,镍等人的研究表明,激活PPARG可能抑制EGFR-TKI-resistant肺腺癌细胞的扩散,导致一个更好的存活率(8]。

到目前为止,只有少数研究探索PPARG之间的关系和肺鳞状细胞癌(LSCC) [9,10]。金等人指出,人类的截断剪接变体PPARγ(hPPARG1 (tr))强烈表达主要LSCC肿胀的组织,和超表达hPPARG1 (tr))可能会增加转染细胞化疗药物的耐药性,chemical-induced细胞死亡(10]。然而,据我们所知,没有研究系统研究的角色PPARG LSCC的病理。

为了解决这个问题,我们首先进行了一项荟萃分析研究基因表达改变的PPARG LSCC中。然后,我们集成以通路和基因集富集分析(GSEA)研究潜在通路PPARG可以施加影响的病理发展LSCC。我们的研究结果可能有助于理解的潜在角色PPARG LSCC中。

2。材料和方法

2.1。选择在Mega-Analysis LSCC表达数据

最初的选择,我们搜查了LSCC表达式在基因表达数据集综合(地理;https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/)通过使用关键字“肺鳞状细胞癌。“然后,我们应用以下标准来进一步过滤:(1)使用的条目类型研究系列;(2)数据集是数组表达数据;(3)研究被设计作为一个比较LSCC和健康对照组:,(4)数据集的有机体是智人。最后,我们考虑了数据集的原始数据和相应的格式文件下载。因为我们计算上面的表达式使用原始数据提取中,我们使用术语“mega-analysis”而不是“荟萃分析”。。

2.2。Mega-Analysis和部分Mega-Analysis模型

为了确定PPARG和LSCC之间的关系,我们使用mega-analysis分析表达式的PPARG LSCC中。在我们的研究中,用两个随机影响模型的结果和固定后果模型进行了比较。确定数据集的异质性,之间,within-study方差计算和比较。不超过总方差Q时的期望值之间的方差(df)、模型组ISq(——内部在之间的方差的百分比)为零。在这种情况下,固定后果模型,而不是随机模型,将mega-analysis选择。所有分析使用Matlab(版本R2017a;https://www.mathworks.com/products/matlab.html)。

此外,我们进行了部分mega-analysis发现基因的意义提出了研究/数据集的一部分(例如,研究总量的50%),但不是在所有的数据集,其中50%最高研究/数据集用于mega-analysis基因。在这里,我们定义一个基因的“顶级数据集”这些数据集,演示效果的绝对值大于其余的数据集。应该提到的最高数据集不同的基因可能是不同的。

2.3。对影响因素的分析

估计可能的几个因素的影响(例如,研究日期、原产国和样本大小)基因表达在MI的情况下,我们进行了多元线性回归(高)分析和报道值为每个这些因素。

2.4。构建PPARG-Drive网络和基因集富集分析

基于大规模数据挖掘文学,我们构建了一个诊断和预后功能网络连接PPARG和LSCC。在诊断网络,我们确定的基因被PPARG和LSCC contra-directionally监管。为了实现这一目标,我们使用途径工作室(http://www.pathwaystudio.com/)确定PPARG➔基因关系和LSCC➔基因与极性的关系。每个这些关系支持的一个或两个科学引用。然后我们确定这些关系中的重叠基因构建PPARG-LSCC诊断网络。提高了网络的可靠性,我们有限的基因,还演示了一致性的基因表达改变的LSCC mega-analysis。对于预后通路,我们遵循了同样的压力,但识别基因下游LSCC PPARG和上游监管机构的目标。支持关系的参考信息中标识这些网络提供的辅料(可用在这里),包括关系的类型,支持引用,和相关的句子从引用已被确认的关系。

这些基因诊断和预后中的网络构建,基因集富集分析(GSEA)进行了使用途径工作室(版本12.1.0.9;http://www.pathwaystudio.com/)对基因本体论(去;http://geneontology.org工作室通路)和途径。GSEA的目的是测试功能的基因参与PPARG-driven网络。

3所示。结果

3.1。Mega-Analysis基于所选择的LSCC表达数据集

有4643条结果中显示地理数据集确定的关键词“肺鳞状细胞癌”。然后,进一步过滤器设置为我们的标准。共有12个数据集mega-analysis符合入选标准,如表所示1。分布在8个不同国家的研究,这项研究日期范围从2到15年前,其中包括285名健康对照组和375年LSCC病例。

基因PPARG mega-analysis和部分mega-analysis结果展示在表2。如图1(一),总方差(Q)大于预期之间的差异( ),within-study方差比例( )为45.10,之间的差异是显著的,因此一个随机模型被选中的PPARG mega-analysis。然而,没有明显的之间的差异( ,问测试 ),看到在图1 (b)。因此,固定后果模型被选中部分mega-analysis PPARG。基因的利物浦估计约有一半(50%)的选定的数据集。PPARG证明显著降低表达式在LSCC中( , )。

高分析表明,样本大小和年龄没有显著的影响因素研究的表达水平PPARG 11 LSCC数据集(中 )。然而,人口地区(国家)被确认为一个重要因素影响的利物浦PPARG LSCC中( ,图1 (c))。这可能部分解释之间的微分结果部分mega-analysis mega-analysis。

3.2。由PPARG LSCC诊断网络干扰

多个分子基因(12)已确定通过大规模数据挖掘文学contra-directionally受到PPARG LSCC,如图2。根据之前的文献报道,总共8分子(XIAP、UBE2D1 SKP2, ACKR3, MI21, HOXA10, STAT1,和PDPN)是调节LSCC(图的底部的基因2;⊕的箭头人物2),但负面影响PPARG(┥的箭头,图2)。这八个基因也提出了增加12 LSCC RNA表达水平表达数据集。这些结果支持文献数据挖掘结果和建议这八个基因作为LSCC阳性标记。mega-analysis结果对这些基因提供的补充材料→mega-analysis(可用在这里)。这些基因的抑制PPARG可以施加一个anti-LSCC效应在其病理发展(图2)。

另一方面,四个基因(MIR223 ANGPT1,体内CYP2A6基因表现,和FOXA2)建议在LSCC抑制(图的顶部的基因2,┥的箭头),但被PPARG刺激(图2)。提出这四个基因表达水平降低mega-analysis,支持文献数据挖掘的结果。这些分子的激活可能是由于其他途径PPARG抑制LA的进步。详细的信息关于网络呈现在图2可以在补充材料→LSCC(可用在这里)诊断网络,包括关系和支持的类型引用。

3.3。GSEA LSCC中基因诊断网络

GSEA使用执行通路工作室的目的与调查的12个基因的生物功能LSCC中诊断网络。mega-analysis GSEA也证实,包括八个调节和五抑制基因。总共10的12个基因之间共享的十大最重要的是丰富了通路( , 罗斯福),表中给出3。完整的21通路/基因集富集 提出了在补充材料吗→GSEA1(可在这里)。值得注意的是,所反映出的强化途径GSEA方法主要是与蛋白质泛素化的规定,调节细胞增殖、细胞因子的刺激。

3.4。PPARG LSCC预后网络干扰

如图3,监管途径连接PPARG LSCC被确认,参与LSCC病理发展。基于文献报告,三个基因,肿瘤坏死因子,NOS2,王牌,可以促进LSCC病理发展(以红色突出显示,⊕的箭头,图3)。这三个基因被PPARG停用。然而,根据mega-analysis结果,这些基因表达下调与PPARG LSCC中。因此,PPARG不一定需要这些基因的失活抑制LSCC的进步。支持引用每个关系图3被提供的补充材料→LSCC_(可用在这里)预后的网络,还包括人际关系的类型。

此外,LSCC-inhibitor STK11,已被证明是由PPARG激活(用蓝色突出显示,箭头┥,见图3(a))。Mega-analysis表明这个基因显示表达式在LSCC中略有增加。因此,激活PPARG可能进一步促进STK11的激活,这可能是一个拦截器LSCC病理发展。在图的mega-analysis结果这四个基因3提供的补充材料吗→Mega-analysis(可在这里)。

3.5。GSEA LSCC预后的基因网络

GSEA结果表明,五个基因(PPARG, STK11、NOS2和TNF)明显富集在59通路/基因集( ; 罗斯福;见补充材料→GSEA2(可在这里))。我们提出了十大通路(4基因丰富; )在表4。相关的途径主要是细胞代谢和激素水平的规定,这在很大程度上不同于LSCC诊断网络。同时,值得注意的是,这五个基因丰富更多的途径比LSCC中12基因诊断网络,表明这五个基因功能互相联系。

4所示。讨论

先前的研究表明,激活PPARG可能与抑制相关的非小细胞肺癌(4- - - - - -6]。然而,大多数研究都集中在肺腺癌的病例4- - - - - -6]。在这项研究中,我们的目标是探索PPARG和LSCC之间可能的联系。首先,我们利用mega-analysis和部分mega-analysis分析潜在PPARG和LSCC之间的关系。随后,我们从大规模集成知识文献数据挖掘和现有LSCC表达数据构建分子网络连接PPARG LSCC,紧随其后的是盖亚的分析来研究分子的功能概要参与PPARG-drive网络。我们的研究结果表明,PPARG显著下调LSCC大约一半的情况下,与多个途径提出了抑制作用的PPARG LSCC病理发展和进步。

值得注意的是,PPARG没有显示显著减少11研究总体( ; ),虽然表现出显著降低表达5的11个研究( ; )。这些结果表明,有影响因素导致不同的表达水平之间的PPARG不同的研究。高钙分析表明,人口地区是一个重要因素,影响了PPARG水平(图1 (c))。具体来说,PPARG证明低表达数据集来自法国(GSE30219),而相对较高的表达数据集从德国( ;GSE6044)。值得注意的是,最高的国家之一(GSE12428; )和最低的(GSE19188; )来自荷兰的表达水平,这表明,除了人口地区,可能有其他因素影响PPARG LSCC患者的表达水平。进一步的调查显示,GSE12428数据集特别研究LSCC病人吸烟,虽然GSE19188包含所有的病人的数据集。它已经表明,吸烟是一个主要的危险因素的发展LSCC [11),和吸烟者往往PPARG表达水平较低12]。这些研究可以解释不同的荷兰PPARG水平这两个数据集。此外,高钙的结果还表明,样本大小和研究日期没有PPARG水平的重要因素。由于缺乏数据,我们只学习了三个因素对PPARG的表达水平的影响。进一步的研究需要测试PPARG LSCC患者的表达水平和可能的影响因素,如年龄、性别和并发症。

功能网络分析表明PPARG可以扮演的角色在LSCC的开发和发展。具体来说,PPARG counter-regulated 12分子调节或下调LSCC(图2)。8的表达水平LSCC标记(XIAP、UBE2D1 SKP2, ACKR3, MI21, HOXA10, STAT1,和PDPN)显著调节LSCC患者(13- - - - - -20.和被PPARG表达下调21- - - - - -28]。另一方面,PPARG可以激活多个基因(29日- - - - - -33]被LSCC [34- - - - - -38223年],包括米尔,PTEN、ANGPT1体内CYP2A6基因表现,FOXA2。还应该指出的是,LSCC和分子之间的关系网络中支持文献数据挖掘和mega-analysis使用12 LSCC表达数据集,这加强了PPARG-driven网络的可靠性。

GSEA分析表明PPARG可能影响LSCC通过多种途径(表的发展3和表4)。除了细胞增殖的调控与LSCC的队伍,PPARG也可以调节蛋白质polyubiquitination和泛素化,也日益被视为一个控制器来控制大量的蛋白质的功能和信号。泛素化影响蛋白质在不同的细胞过程,包括信号转导、DNA修复、染色体维护、转录激活,细胞周期进展,细胞生存,和某些免疫细胞功能39]。因此,毫不奇怪,泛素代谢酶显著突出致癌基因或肿瘤抑制多种癌症和许多与癌症相关的通路。先前的研究表明,针对这些生理过程可能有效地减轻肺癌细胞的增殖和促进治疗(40]。LSCC中诊断网络(图2),E2 ubiquitin-conjugating酶(UBE2D1), E3泛素连接酶(XIAP)和SKP2参与蛋白质泛素化的规定。XIAP表达变化,UBE2D1 SKP2 PPARG表达下调的转录水平(21,22,41]在LSCC中组织与健壮的扩散能力(13- - - - - -15]。

PPARG可能也扮演了一定的角色的发展LSCC LSCC干扰上游监管机构,如图3。例如,PPARG已被证明的可拆卸的禁用STK11 [42),而STK11可能导致的损失的形成LSCC [43]。此外,激活PPARG可以抑制三LSCC的倡导者,包括NOS2 [44],ACE [45)和肿瘤坏死因子(46]。因此,增加表达PPARG可以抑制LSCC的形成。

本研究最重要的贡献是识别两个PPARG-driven网络(数字2和3)这部分解释机制的角色PPARG LSCC病因和发展。然而,文学的集成数据挖掘和mega-analysis可能排除潜在的基因/分子连接PPARG LSCC。需要进一步的研究来验证和完善网络标识。

5。结论

这项研究的结果表明,PPARG的表达可能会抑制LSCC病人。激活PPARG表达可以抑制LSCC通过监管的发展和进步LSCC上游监管者和下游的标记基因。我们的研究结果表明需要进一步研究PPARG和LSCC之间的关系。

数据可用性

本研究的数据可从相应的作者在合理的请求。

的利益冲突

作者声明没有利益冲突。

作者的贡献

Shunbin史和Guiping Yu同样这项工作做出了贡献。

补充材料

(1)GSEA1和GAEA2 GSEA结果图中的基因2和图3,分别。(2)Mega-analysis礼物Mega-analysis结果PPARG基因及其驱动图内的基因2和图3。(3)Partial_Mega-analysis介绍了部分mega-analysis PPARG结果;(4)LSCC_diagnostic网络提供的参考信息网络呈现在图2。(4)LSCC_prognostic网络提供的参考信息网络呈现在图3。(补充材料)

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