集成以知识数据库和表达数据探索分子通路连接PPARG和心肌梗死

文摘

过氧物酶体proliferator-activated受体γ(PPARG)可能发挥保护作用有限的心肌梗死(MI)的发展机制。基因与PPARG和MI都从爱思唯尔通路Studio构建初始网络。网络内的基因表达活动估计通过mega-analysis有八个独立的表达基因表达数据集来自综合(GEO)建立PPARG和MI连接通路。之后,基因集富集分析(GSEA)进行探索的功能概要基因PPARG-driven网络。在心肌梗死患者(PPARG表现出显著的低表达 ; )。因此,PPARG象征可以促进三MI抑制剂(如SOD1 CAV1, POU5F1)和三个MI-downregulated标记(例如,铝青铜,ACADM ADIPOR2), MI停用的情况下( ),和抑制两个MI-upregulated标记(RELA和MYD88),显示在MI情况下表达水平增加( 和0.047,分别)。这八个基因主要是富含营养,细胞metabolic-related通路和功能GSEA和PPCN有关。我们的研究结果表明,PPARG可以保护心脏免受MI的发展和进步通过调节营养,metabolic-related通路。

1。介绍

心肌梗死(MI)和后来心脏衰竭死亡和残疾的重要原因是在发达国家,这是特点是来自冠状动脉闭塞的急性心肌缺血,心肌损伤,甚至坏死(1- - - - - -3]。动脉粥样硬化斑块破裂和血栓形成决心是心肌梗死的最主要的原因,这将导致急性减少血液供应和氧供需失衡。长期缺血会导致不可逆转的心肌坏死和心脏衰竭(4- - - - - -6]。否定威胁生命的条件,快速诊断和适当的治疗恢复破坏心肌灌注是紧急救助。

过氧物酶体的成员家庭涉及PPAR proliferator-activated受体(PPAR)α,PPARβ/δ,PPARγ(PPARG),它可能在葡萄糖和脂类代谢中起到至关重要的作用。在这些成员,PPARG富含脂肪组织,广泛表达于extra-adipose组织,如心脏、血管壁,骨骼肌。PPARG可以控制葡萄糖利用率和脂肪酸氧化之间的平衡,这是重要的能源在人类体内平衡心肌生理需求和缺血后改造(7- - - - - -9]。

随着核激素受体配体依赖性转录因子超家族的PPARG可以招募转录辅活化因子所需目标基因转录的起始,也可能抑制心肌梗死(的发展和进步10,11]。尽管一些模拟器PPARG已经证明显示心肌梗死的保护作用发展,系统性文献文本挖掘调查已经完成筛选的基因和相关分子通路连接PPARG心肌梗塞。在这项研究中,以爱思唯尔信息和表达数据通路工作室从基因表达综合检索(GEO)综合探索特定的分子通路连接PPARG和心肌梗死。

2。材料和方法

探索意义的基因网络通过PPARG可能影响MI的发展和进步,我们设置了以下规则的识别网络:(1)为每个边缘(关系)在一个网络内,有一个或多个科学研究支持的关系。(2)一个节点(基因)演示了心肌梗死的重要表达病人的变化。

2.1。识别PPARG-MI连接网络

我们进行了大规模的文献数据挖掘识别常见的基因下游PPARG也与MI的目标。从爱思唯尔通路工作室(提取的数据http://www.pathwaystudio.com;版本12.3),数据库是一个网络的分子之间的相互作用过程和疾病。每个关系/边缘是构建基于从文献中提取的自然语言处理(NLP)技术。手工质量控制过程执行删除不可靠的关系和与特异性的极性关系通过阅读句子,被确定的关系。这里,把这些不可靠的关系与无与伦比的句子,假阳性的NLP技巧。之后,剩余的网络测试中的所有实体使用mega-analysis有八个独立的MI RNA表达数据集。这个过程描述如下。

2.2。选择Mega-analysis的基因表达数据集

MI表达数据集被确定在GEO数据库(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/)[12]。使用关键字进行搜索的心肌梗塞,在678年的研究和系列数据识别并下载。我们的大纲确定数据集的元数据和选择一个子集mega-analysis以下标准应用:(1)数据集是数组表达数据。(2)数据集的有机体是智人。(3)研究设计MI情况与健康控制。(4)原始数据和相应的格式文件下载。(5)样本容量大于10。八个数据集满足上述标准,包括mega-analysis,如表所示1。

2.3。Mega-analysis模型

对于每个基因,mega-analysis估计效果的基因表达log2叠化(利物浦)。结果使用随机效应模型和固定效应模型进行比较(13]。确定数据集的异质性,之间,within-study方差计算和比较。当总方差没有比的期望值之间的方差(df)、模型组ISq (within-study /之间的方差的百分比)为零。在这种情况下,固定效应模型,随机效应模型,而是将mega-analysis选择。所有分析使用MATLAB (R2017a版本)。

2.4。对影响因素的分析

估计可能的几个因素的影响(例如,研究日期、原产国和样本大小)的基因表达在MI患者中,我们进行了多元线性回归(高)分析和报道值为每个这些因素。

2.5。GSEA和蛋白质连接

测试功能的基因参与PPARG-MI监管,我们进行了基因集富集分析(GSEA) [14]对通路工作室通路和基因本体论(去;http://geneontology.org)(15]。GSEA的目的是识别条件和途径去工作室收集途径富含PPARG-MI内的基因识别网络。此外,我们探讨了PPARG-MI调控的基因网络之间的连接采用通路工作室和建造蛋白质连接网络(PPCN)。网络中的每个关系(边)是由一个或多个引用,以补充材料(可用在这里):Ref4PPCN。PPCN被用来探索潜在的功能之间的联系PPARG-MI内的蛋白质识别网络。

3所示。结果

3.1。PPARG-MI调节通路和Mega-analysis结果

通路工作室文学文本挖掘发现30个基因得到PPARG以及上游MI监管机构(见补充材料:30基因)。识别这些基因,我们首先探讨基因PPARG提升;然后,我们挖掘所有的基因,抑制心肌梗死;之后,我们把这些标识的重叠和30的基因。Mega-analysis确定三个展示30个基因的表达水平明显降低,包括SOD1 CAV1, POU5F1(表2)。这些基因被附加在网络连接PPARG-MI,如图1(用黄色突出显示)。

类似的文学文本挖掘的方法后,我们确定了125个基因,contradirectionally受到PPARG和MI(见补充材料:125个基因)。的125个基因,三展示了MI患者的表达水平明显增加,包括铝青铜,ACADM, ADIPOR2(表2)。这些基因被抑制在MI PPARG规定。相反,两个基因(例如,RELA和MYD88)是调节心肌梗死患者,这可能是抑制由PPARG(表2)。这些通路的保护作用可能部分解释的contradevelopment PPARG MI。请注意,一个或多个先前的研究支持这些关系呈现在图1。支持引用的详细信息,包括关系类型,极性,参考PMID,标题,和句子的关系被描述,请参考补充材料:PPARG_MI_Network。

Mega-analysis表明PPARG的表达水平显著下调MI患者( ; 值= 1.84 - - - - - -9),使用固定效应模型计算了。这是由于没有明显的事实之间的差异( )根据非均质性分析。

此外,高钙分析表明,两个因素(国家和研究年龄)可以显著影响PPARG的表达在不同的研究。更详细的描述mega-analysis 9基因网络的结果呈现在图1,请参考补充材料:Mega-analysis。

3.2。GSEA结果和PPI网络

调查的9个基因的生物功能(包括PPARG)在PPARG-MI功能网络(图1),一个GSEA利用途径工作室被处决。总共8大大丰富了术语(值< 0.005, 罗斯福)被识别并展示在表3,细节提供补充材料:GSEA。值得注意的是,大多数的共享方面所反映出的GSEA方法相关的细胞代谢过程,营养水平,和金属离子反应,涉及与MI (16- - - - - -18]。

以PPI网络构建和呈现在图2。一对基因之间的关系是通过文献数据挖掘。在图中每个关系/边缘2,至少有一名支持参考。这些引用的详细信息,请参阅补充材料:Ref4PPCN。PPCN显示有直接物理或间接功能连接在PPARG和八个驱动基因。

4所示。讨论

的差别研究证实了对这些PPARG对于心肌梗死并显示多个通路通过PPARG可以调节心肌梗死的发展。我们的研究结果揭示的理解PPARG-MI协会建议PPARG作为一个潜在的治疗心肌梗死的治疗目标。

在八个基因识别由PPARG,铝青铜可以用作监测生物标志物,作为一个低水平的血清铝青铜与冠状动脉疾病和心肌梗塞的风险增加(19]。ACADM可能的病原因素的初始步骤线粒体脂肪酸机会catalyzation,起着至关重要的作用在心肌梗死和糖尿病心肌病(20.]。

其他六个基因可能参与功能恢复和保护细胞参与了心肌梗死。SOD1过度,RELA封锁和减少MyD88-mediated炎症可以增强功能和代谢恢复和大大减少心肌梗死(21- - - - - -23),而需要ADIPOR2血管再生(24]。另一方面,HIF-2α和POU5F1 (OCT4)可以协同促进类似胚胎的存活和分化间充质干细胞在修复受损心肌梗死心肌(25]。值得注意的是,表达下调肺CAV-1表达式进行心肌梗死可能导致STAT3 /细胞周期蛋白通路的激活、肺动脉高压、肺结构重构发展(26]。所有的证据表明,PPARG不仅适用于心肌梗死的进展也扮演了一个角色在功能恢复和细胞对心肌梗死的保护。

除了外生活化剂,PPARs还可以分泌激活内源性配体,如游离脂肪酸或前列腺素。毫不奇怪,大多数共享GSEA所反映出的途径方法与细胞代谢过程和营养水平有关,也与心肌梗死的发展。值得注意的是,尽管详细信息应该被破译,线粒体脂肪酸机会catalyzation速率受限于ACADM能源途径由PPARG可能是至关重要的。

PPCN显示,除了PPARG之间的关系及其八个驱动基因(图1),大多数的八个基因(6 8)身体上或功能上与对方(图2)。尤其是5的其余7基因连接到SOD1;超表达的增强功能和代谢恢复和显著降低心肌梗死(21]。这些功能连接(图2)认为基因连接PPARG和MI也可能功能互相联系。

在这项研究中,我们提出一个综合分析采用以知识数据库和表达数据探索PPARG和MI之间的功能联系。这种方法可以帮助勘探的关键基因和通路进一步解读兴趣因素的协会与特定疾病。的新陈代谢和nutrient-associated通路参与发展和进步可以由PPARG心肌梗死,这表明PPARG可能被利用在治疗心肌梗死作为一个重要目标。

本研究也有一些局限性,在进一步的工作需要处理。首先,PPARG-MI连接网络构造使用途径Studio。应该雇佣更多的数据源来探索更多的潜在关系。其次,我们用数组数据研究PPARG及其驱动基因的表达变化。表达式由RNA序列可能在表达谱研究提供更高的分辨率。

5。结论

以知识数据库和表达数据集成可能大大促进相关的插图机制参与PPARG-mediated心肌梗死的保护。

数据可用性

的数据在我们的研究可从相应的作者在合理的请求。

的利益冲突

作者声明没有利益冲突。

确认

这项工作是支持的2018年江苏大学医学/临床科学技术发展基金项目(自然科学)(JLY20180021)和连云港第二人民医院中年和青年基金项目(TQ201902)。

补充材料

补充材料为本研究提供(一个excel文件),包括以下工作表:PPARG_MI_Pathway, 30个基因,125个基因,Mega-analysis GSEA, Ref4PPCN。(补充材料)

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