通过激活PPAR -胡椒碱减轻Doxorubicin-Induced毒性γ在老鼠身上

文摘

背景。氧化应激、炎症和心肌细胞凋亡密切参与阿霉素(阿霉素)全身的心脏损伤。胡椒碱抑制炎症反应和pyroptosis报道巨噬细胞。然而,胡椒碱是否能保护小鼠免受DOX-related心脏损伤仍不清楚。本研究旨在探讨是否胡椒碱抑制DOX-related心脏损伤的老鼠。方法。诱导DOX-related急性心肌损伤,在阿霉素组小鼠腹腔内注射一剂强力霉素(15毫克/公斤)。对胡椒碱的保护作用,小鼠口服治疗3周与胡椒碱(每天50毫克/公斤,18:00)开始前两周注射阿霉素。结果。胡椒碱治疗显著缓解DOX-induced心脏损伤,改善心脏功能。胡椒碱也减少心肌氧化应激,炎症和细胞凋亡与阿霉素注射小鼠。胡椒碱也改善了细胞生存能力,减少心肌细胞氧化损伤和炎症因素。我们还发现,胡椒碱激活过氧物酶体proliferator-activated受体-γ(PPAR -γ),胡椒碱的保护作用是被PPAR -的治疗γ对手体内和体外。结论。胡椒碱可能通过激活PPAR -抑制DOX-related心脏损伤γ在老鼠身上。

1。介绍

医学由全国健康和营养检查调查,其中包括1807名癌症幸存者,显示,33%死于心脏病(1]。代表药物蒽环霉素、阿霉素(阿霉素)是罪魁祸首之一化疗所致毒性,这可能导致不可逆的退行性心肌病,心脏衰竭(2]。因为管理的巨大负担DOX-induced毒性,快速发现的有效的治疗方法具有重要意义。

DOX-induced发病机理的毒性并不完全清楚,但越来越多的证据表明,氧化应激,炎症积累和心肌细胞凋亡密切相关3,4]。我们之前发现抑制凋亡阻止DOX-induced心肌病小鼠(5]。据报道,激活过氧物酶体proliferator-activated受体-γ(PPAR -γ)吡格列酮在大鼠心肌氧化应激和炎症改善代谢综合征(6]。PPAR -γ激活抑制septic-related通过衰减的细胞凋亡在大鼠心脏功能障碍7]。此外,PPAR -γmRNA和蛋白表达显著减少小鼠与强力霉素治疗(8),upregulation PPAR -γ引起了DOX-induced毒性在心肌细胞(9]。研究结果强调了发展治疗策略针对PPAR -的可能性γ治疗DOX-related心脏损伤。

胡椒碱的生物活性生物碱成分是黑胡椒和荜拨10]。胡椒碱提供了多样的生物活性,包括免疫调节,抗抑郁障碍和减轻肥胖和糖尿病11]。值得注意的是胡椒碱可以降低I型干扰素的生产与lipopolysaccharide-induced炎症反应(12]。胡椒碱也显著抑制炎性因子的释放和pyroptosis lipopolysaccharide-primed通过激活巨噬细胞活化蛋白激酶(13]。我们实验室的数据表明,胡椒碱PPAR激动剂——是一个温和γ并可能减弱小鼠的心脏纤维化病理(14]。然而,胡椒碱是否能保护小鼠免受DOX-related心脏损伤仍不清楚。在这里,我们表明,胡椒碱的心脏损伤和改善心脏功能通过激活PPAR - DOX-treated老鼠γ。

2。材料和方法

2.1。试剂

胡椒碱(纯度≥97%)来自上海Winherb医学科技有限公司(上海,中国)。阿霉素(D1515,纯度≥98%)和GW9662 (M6191,纯度≥98%)从Sigma-Aldrich购买(圣路易斯,密苏里州,美国)。下面的第一抗体购自Abcam(英国剑桥):核因子κB (NF-κB ab16502 1: 1000), anti-GAPDH (ab181602, 1: 1000), anti-proliferating细胞的核抗原(PCNA ab92552 1: 1000),抗肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-αab6671 1: 1000),反核因子erythroid-2-related因子2 (Nrf2 ab76026 1: 1000), anti-Bcl-2 (ab185002, 1: 1000), cleaved-caspase3 (ab2302, 1: 1000)。氨基pro脑利钠肽(中位数水平以上病人)提供的检测设备是我BioSource(美国CA)。心肌肌钙蛋白I (cTnI)检测设备从生活诊断,购买公司(西切斯特,PA)。

2.2。动物和治疗

动物实验过程都是按照动物使用指南委员会我们的医院和研究所。所有的C57BL / 6小鼠(年龄:8 - 10周,26 g)分成四组(每组):生理盐水(NS) +车辆,NS +胡椒碱,阿霉素+车辆和阿霉素+胡椒碱,由随机数字表。胡椒碱的剂量选择根据我们之前的研究14]。对胡椒碱的保护作用,小鼠口服治疗3周与胡椒碱(每天50毫克/公斤,18:00),在DMSO溶液稀释(0.1% v / v)、阿霉素注射前两周开始。汽车组的老鼠有同样体积的DMSO (0.1% v / v)。诱导DOX-related急性心肌损伤,在阿霉素组小鼠腹腔内注射一剂强力霉素(15毫克/公斤)和控制动物受到相同体积的NS。一周后阿霉素注射、入侵血流动力学监测和执行后,这些老鼠与戊巴比妥钠过量死亡,心中收集进行进一步检测。来验证假设胡椒碱对心脏保护通过激活其PPAR-γ,老鼠接受PPAR-γ抑制剂(GW9662,每天0.35毫克/公斤饮用水中)2周开始前一周注射阿霉素(如前所述)(15]。

2.3。他染色

心脏与中性的福尔马林固定,然后由标准组织处理协议和苏木精和伊红染色(他)。的部分观察阿霉素引起的病理改变。

2.4。血液动力学

入侵血流动力学监测是根据我们之前的研究(14,16,17]。左心室性能分析(v / v) 1.5%异氟烷麻醉老鼠用行进microtip压力-容积导管,这是连接到一个米勒压力-容积系统(多功能用车- 400;米勒工具)和数据分析使用PVAN数据分析软件。

2.5。西方免疫印迹

蛋白质从心脏中提取样本使用里帕裂解缓冲含有蛋白酶抑制剂和磷酸酶抑制剂鸡尾酒。蛋白质在sds - page分离,然后转移到聚乙二烯二氟化物(PVDF)膜(表达载体)18,19]。与第一抗体在4°C孵化后一夜之间,第二抗体室温一小时,这些膜扫描与增强化学发光试剂和可视化使用BIO-RAD ChemiDoc触摸成像系统(BIO-RAD、大力神、钙、美国)。GAPDH是用作内部控制。核蛋白质制备根据制造商的指示(热费希尔科学、医学博士、美国)和PCNA是作为内部控制。

2.6。定量实时聚合酶链反应

冰封的心组织或细胞溶解产物是细胞溶解使用试剂盒试剂(英杰公司生活技术,美国)中提取总RNA。之后,总RNA是相对地转录cDNA使用Transcriptor合成第一链cDNA工具包(美国罗氏公司)。实时PCR进行使用LightCycler 480 SYBR绿色主人混合(罗氏诊断)。目标基因的表达水平是规范化GAPDH。

2.7。末端Transferase-Meditated dUTP缺口末端标记(TUNEL)染色

新鲜心脏样本切成块和固定在多聚甲醛在室温下(4%,ml /毫升)。使用ApopTag TUNEL检测进行了过氧化物酶原位细胞凋亡检测设备(Chemicon、钙、美国)。对于每一个动物,选择五个部分计算凋亡细胞核。每个幻灯片8字段是随机选择的。

2.8。抗氧化试验,测定cTnI,中位数水平以上病人,乳酸脱氢酶和Caspase3活动

心脏组织均质,浮在表面的分数收集检测抗氧化酶的活动。水平的丙二醛(MDA)和3-nitrotyrosine (3 nt)和总超氧化物歧化酶(SOD)的活性分别根据制造商的协议。

MDA测定工具包(没有:A003-1-2)和SOD活性测定工具包(不:A001-3-2)获得南京建成生物工程研究所(中国南京)。3 nt Abcam提供的检测设备(不:ab116691)。

阿霉素注射3天后,从retro-orbital丛收集的血液检测cTnI和NT-pro BNP反映心脏损伤使用商业套装。

治疗后,新鲜的心或细胞均质检测乳酸脱氢酶(LDH)释放和caspase3的活动。LDH水平和caspase3活动化验使用工具从南京建成生物工程研究所根据制造商的协议。

2.9。细胞培养和治疗

H9c2细胞从美国购买类型文化集合(写明ATCC,罗克维尔市,医学博士,美国)。细胞被常规播种在DMEM(美国纽约Gibco)含10%胎牛血清(Gibco)、青霉素(100 U /毫升)和链霉素(100 U /毫升)(Gibco)。只有下面的细胞通道10被用于我们的研究。H9c2细胞与强力霉素治疗(1μmol / L)或PBS 24 h模仿DOX-related心脏损伤体内。与此同时,胡椒碱(20μmol / l)溶解在DMSO溶液(0.1% v / v)是(14]。PPAR -γ抑制,H9c2细胞有一个特定的PPAR -γ拮抗剂(GW9662 10μmol / l) 48 h开始前24小时胡椒碱和强力霉素治疗14]。评估PPAR -γtransactivation胡椒碱治疗后,H9c2细胞与Ppre-luc electrotransfected (0.04μ和Ppar - g)γ质粒(0.4μg)使用霓虹灯®转染系统(脉冲电压:1750 V,脉冲宽度:25 ms) (14]。H9c2细胞收获48 h后,荧光素酶化验使用单模执行SpectraMax®标检测的transactivation PPAR -γ。胡椒碱治疗后细胞生存能力是决定使用CCK-8装备根据制造商的指示。

2.10。统计分析

所有的数据都表示为平均数±标准差。差异分析使用单向方差分析(方差分析)和事后分析与图基进行测试在SPSS软件包。统计学意义是接受的价值 。

3所示。结果

3.1。胡椒碱的心脏损伤小鼠注射阿霉素

受到阿霉素注射的老鼠的体重下降和心脏重量/胫骨长度(HW / TL)。然而,这些病理改变DOX-treated老鼠胡椒碱治疗后显著降低(数字1(一)和1 (b))。等离子体水平的cTnI是一个著名的心脏损伤的标志。阿霉素注射导致cTnI水平显著上升,这和胡椒碱治疗显著降低这海拔DOX-injected老鼠(图1 (c))。中位数水平以上病人的水平是增加阿霉素组,和胡椒碱治疗中位数水平以上病人的增加水平降低(图1 (d))。进一步评估胡椒碱对DOX-induced心脏损伤的影响,他进行染色。胡椒碱在很大程度上减少中断的肌纤维DOX-treated老鼠(图1 (e))。

3.2。胡椒碱改善小鼠心脏功能受到阿霉素注射

阿霉素注射小鼠心率下降,这种毒性作用是减毒胡椒碱治疗后(图2(一个))。老鼠受到阿霉素注射发达心脏功能恶化,减少显示的射血分数(EF)、dP / dt马克斯和dP / dt min(数据2 (b)- - - - - -2 (d))。胡椒碱治疗恢复受损的老鼠心脏收缩性(数据2 (b)- - - - - -2 (d))。与NS组小鼠相比,老鼠受到阿霉素注射发达显著增加左心室舒张压(LVEDP)和减少心输出量和中风的工作(数据2 (e)- - - - - -2 (g))。相反,与阿霉素注射小鼠相比,这些小鼠的病理反应是减毒与胡椒碱治疗(数字2 (e)- - - - - -2 (g))。

3.3。胡椒碱有效地阻止DOX-Induced炎症小鼠的积累

炎症是引起急性毒性的主要特性之一阿霉素注射小鼠(20.]。因此,我们发现胡椒碱的影响在DOX-treated小鼠心肌炎症。DOX-treated小鼠肿瘤坏死因子的水平较高,α、白介素6 (IL)和单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1)与小鼠相比NS注入(数字3(一个)- - - - - -3 (c))。这些增加了胡椒碱治疗后炎症因素减毒(数字3(一个)- - - - - -3 (c))。阿霉素刺激小鼠核NF-κB积累;这种效果是由胡椒碱抑制治疗(图3 (d))。进一步检测TNF -α蛋白表达还透露,胡椒碱降低心脏肿瘤坏死因子-α表达式在老鼠从阿霉素组(图3 (e))。

3.4。胡椒碱减毒DOX-Induced心脏小鼠氧化应激

确定胡椒碱能抑制DOX-induced小鼠氧化损伤,我们比较MDA的水平和3 nt,总小鼠SOD的活性。这些研究结果表明,胡椒碱能够显著降低MDA的水平和3 nt和调节小鼠SOD活性(数据4(一)- - - - - -4 (c))。进一步检测还透露,胡椒碱恢复Nrf2表达小鼠与正常水平的阿霉素注射(图4 (d))。

3.5。胡椒碱抑制心肌细胞凋亡对阿霉素的反应

接下来,我们进一步评估使用TUNEL检测细胞凋亡。我们观察到减少老鼠从阿霉素+胡椒碱组TUNEL +细胞与小鼠相比,从阿霉素+汽车集团(图5(一个))。胡椒碱也表达下调的mRNA水平伯灵顿(pro-apoptotic基因)和caspase3但调节bcl - 2(抗凋亡基因)的mRNA水平DOX-treated老鼠(数字5 (b)- - - - - -5 (d))。进一步检测显示,胡椒碱调节bcl - 2蛋白的表达和降低小鼠cleaved-caspase3阿霉素注射(图5 (e))。

3.6。胡椒碱抑制DOX-Related通过激活PPAR -体外心肌细胞损伤γ受体

进一步研究胡椒碱的影响在DOX-induced损伤,H9c2心肌细胞。阿霉素显著降低心肌细胞的细胞生存能力,这种效应减弱了胡椒碱治疗(图6(一))。胡椒碱也降低MDA含量和SOD活性增加DOX-treated细胞(数字6 (b)和6 (c))。肿瘤坏死因子mRNA水平的增加α和il - 6在DOX-treated细胞也由胡椒碱体外抑制(数字6 (d)和6 (e))。胡椒碱也减少caspase3 mRNA DOX-treated细胞(数据和cleaved-caspase3蛋白质水平6 (f)和6 (g))。符合我们的研究(14),我们发现,胡椒碱(20μmol / l) transactivate PPAR -γ也表现出PPAR -增加了2.5倍γ基因H9c2即使在基线(图6 (h))。阿霉素降低transactivation和mRNA的表达PPAR -γ体外,胡椒碱治疗很大程度上抑制了这种病理改变DOX-treated细胞(图6(我))。胡椒碱增加PPAR -γ蛋白表达在基线,也恢复了PPAR -γ蛋白表达在DOX-treated细胞(图6 (j))。PPAR - GW9662预处理、不可逆转对手γ,完全封锁了防护胡椒碱对细胞活力的影响和LDH释放体外(数字6 (k)和6(左))。

3.7。胡椒碱与GW9662失去了在小鼠心脏保护治疗

为了进一步确认PPAR -的作用γ时,老鼠PPAR -γ抑制剂(GW9662饮用水中每天0.35毫克/公斤)。的数据在我们的研究表明,在英孚没有差别,TNF -α、MDA含量和caspase3活动之间的阿霉素+工具+ GW9662和阿霉素+胡椒碱+ GW9662集团(数字7(一)- - - - - -7 (d))。

4所示。讨论

我们中央发现胡椒碱防止DOX-induced心脏损伤和改善小鼠的心脏功能。胡椒碱也减弱心肌氧化应激,炎症和细胞凋亡在DOX-treated老鼠。我们还发现,胡椒碱激活PPAR -γ受体和PPAR -γ在老鼠受体抑制可以抵消piperine-mediated保护。

越来越多的证据表明,在氧化应激和脂质过氧化增加,以及减少的过程中起到关键作用的抗氧化剂在DOX-induced损伤(21]。核心样品很容易阿霉素引起的氧化损伤线粒体的原因,有很多内容和相对低水平的抗氧化酶(22]。急性注射阿霉素的含量显著增加活性氧(ROS)和MDA水平(23]。阿霉素也抑制多种抗氧化剂,进一步促进氧化应激反应(强力霉素治疗24]。在这里,我们发现,胡椒碱明显降低MDA和3 nt内容,和提高SOD活性。我们还发现,胡椒碱的Nrf2水平恢复DOX-treated老鼠,和这一发现与先前的研究是相一致的25]。活性氧积累的心里调节心脏肿瘤坏死因子-α积累,从而促进DOX-related心脏损伤的发病机制。正如预期的那样,我们还发现,胡椒碱降低心肌炎症因子和核NF-κB积累在老鼠身上,这符合一项研究胡椒碱抑制lipopolysaccharide-induced炎症反应(12]。

死亡的最终结果是受伤的细胞,细胞死亡的直接原因是DOX-induced心脏功能障碍。越来越多的证据表明,阿霉素引起的内皮细胞和心肌细胞凋亡细胞死亡(5,26]。在我们的研究中,我们还发现,胡椒碱减毒DOX-induced小鼠心肌细胞凋亡和改进的体外细胞生存能力。胡椒碱的抑制细胞的损失,至少在一定程度上,导致了胡椒碱对DOX-related损伤的保护。

据报道,激活PPAR -γ可以改善palmitate-induced骨骼肌细胞凋亡(27]。阿霉素治疗显著降低PPAR -水平γ(28]。这些发现表明PPAR -γ受体激动剂可能保护小鼠免受DOX-related心脏损伤。符合我们之前的研究(14),我们发现,胡椒碱transactivated PPAR -γ和增加PPAR -γ在DOX-treated细胞信使rna。此外,胡椒碱可以降低DOX-related心脏损伤,所反映的减少cTnI和中位数水平以上病人,改善小鼠的心脏功能。此外,这些被GW9662预处理保护作用,这是一个不可逆转的拮抗剂的PPAR -γ,这意味着通过激活PPAR -胡椒碱对其心脏保护γ。

它已被接受罗格列酮和吡格列酮受体激动剂PPAR -γ。然而,他们的治疗使用有限的潜在的心血管风险包括体重增加,这主要是由于高亲和力的thiazolidinedione PPAR -γ由此而来的PPAR -γoveractivation [29日,30.]。在我们之前的研究中,我们发现,胡椒碱激活PPAR——的能力γ有效的途径是低于吡格列酮(14),这表明,胡椒碱部分激活PPAR -γ。此外,胡椒碱不影响没有阿霉素注射的小鼠的体重,但胡椒碱DOX-treated老鼠的体重增加。此外,据报道,胡椒碱抑制人类黑色素瘤细胞的生长在体内和体外31日),这意味着胡椒碱可能不妥协治疗阿霉素水平或促进肿瘤的生长。

总之,我们的研究表明,胡椒碱防止DOX-induced心脏损伤通过激活PPAR -γ在老鼠身上通路。我们的研究为临床应用提供了实验证据的胡椒碱治疗DOX-related心脏损伤。

数据可用性

的数据在我们的研究可从相应的作者在合理的请求。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这工作是由中国国家自然科学基金项目(81530012,81530012),中国国家重点研发项目(2018 yfc1311300),医学科学技术发展中心的国家卫生和计划生育委员会中华人民共和国(心血管疾病的预防和控制项目,2016 zx - 008 - 01),中央大学的基础研究基金(2042018 kf1032),武汉大学人民医院和引导基金(no.RMYD2018M39)。

引用

1. p . Vejpongsa和e·t·叶”,预防anthracycline-induced毒性:挑战和机遇,”美国心脏病学会杂志》上,卷64,不。9日,第945 - 938页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. c·卡瓦略r . x桑托斯美国卡多佐et al .,”阿霉素:好的,坏的和丑陋的效果,”当前药物化学,16卷,不。25日,第3285 - 3267页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. y市川m . Ghanefar m . Bayeva et al .,”阿霉素的毒性是通过线粒体介导的铁积累,”临床研究杂志,卷124,不。2、617 - 630年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. g . c .风扇x, x王et al .,“热休克蛋白20与磷酸化Akt互动减少doxorubicin-triggered氧化应激和毒性,”循环研究,卷103,不。11日,第1279 - 1270页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. x y . p .元,李振国马,Zhang et al .,“CTRP3防止doxorubicin-induced心脏功能障碍,通过激活Sirt1的炎症和细胞死亡,”分子和细胞心脏病学杂志》上卷。114年,38-47,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. n .松浦晃一郎c .浅野k Nagasawa et al .,“吡格列酮对心脏的影响和脂肪组织病理学与代谢综合征大鼠,”国际心脏病学杂志卷,179年,第369 - 360页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. 彭,j .徐w•阮和f·肖,”美国Li PPAR -吗?激活防止败血症的心脏功能障碍通过抑制细胞凋亡和necroptosis,”氧化医学和细胞寿命文章ID 8326749卷,2017年,页1 - 11,2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. m·p·Czubryt j .从未g . i . Fishman和e·n·奥尔森,“监管过氧物酶体proliferator-activated受体γ共激活剂1α(pgc - 1)和线粒体功能MEF2 HDAC5,”美国国家科学院院刊》上,卷100,不。4、1711 - 1716年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. g . Pakravan a . m . Foroughmand m . Peymani et al .,引起“Downregulation mir - 130 a, doxorubicin-induced通过增加PPAR -毒性吗?表达mESCs-derived心肌细胞。”细胞死亡和疾病,9卷,不。7,758年,页2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. k . Srinivasan”,黑胡椒和它的辛辣principle-piperine:审查不同的生理效应,”食品科学与营养的关键评论卷,47号8,735 - 748年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. m . Meghwal和t . k .他,:“Piper初步和胡椒碱:更新。”植物疗法的研究,27卷,不。8,1121 - 1130年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. w . s . g . s . Bae m . s . Kim Jung et al .,“胡椒碱lipopolysaccharide-induced抑制炎症反应,”欧洲药理学杂志,卷642,不。1 - 3、154 - 162年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. y . d .梁w·j·巴姨,c·g·李et al .,“胡椒碱抑制pyroptosis和interleukin-1beta释放ATP引发细菌感染,”在药理学领域,7卷,p。390年,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. 李振国马,y . p .元,x,徐c, s . s . Wang和唐问:z”,胡椒碱变弱通过PPAR -病理心脏纤维化吗?/ AKT通路。”EBioMedicne18卷,第187 - 179页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. l . j . Min m . Mogi m . Shudou et al .,“过氧物酶体proliferator-activated receptor-gamma激活与血管紧张素ⅱ1型受体封锁是关键的血脑屏障损伤的预防2型糖尿病小鼠和认知下降,”高血压卷,59号5,1079 - 1088年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. 李振国马,y . p .元,s . c .徐et al .,“CTRP3减弱心脏功能障碍,炎症,氧化应激和细胞死亡在糖尿病心肌病大鼠,”Diabetologia,60卷,不。6,1126 - 1137年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. 戴李振国马,j . y . p .元et al .,“缺T-bet减弱心脏重塑的老鼠,”在心脏病学基础研究,卷113,不。3,2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. 李振国马,y . p .元,x Zhang et al .,“C1q-tumour坏死factor-related蛋白质3加剧心脏肥大的老鼠,”心血管研究,卷115,不。6,1067 - 1077年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. 李振国马,x, y . p .元et al .,“A77 1726 (leflunomide)块和逆转小鼠心脏肥大和纤维化,”临床科学,卷132,不。6,685 - 699年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. m . Konishi g . Haraguchi h . Ohigashi et al .,“脂联素可防止doxorubicin-induced心肌病通过抗凋亡作用AMPK老年病”心血管研究,卷89,不。2、309 - 319年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. m . n . Benchekroun p . Pourquier b . Schott和j .罗伯特“Doxorubicin-induced脂质过氧化及谷胱甘肽过氧化物酶活动为耐阿霉素在肿瘤细胞系的选择,”欧洲生物化学杂志,卷211,不。1 - 2、141 - 146年,1993页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. j·h·朵罗修,g . y .储物柜和c·e·迈尔斯“酶促防御的老鼠心脏对活性氧代谢产物:改变由阿霉素,”临床研究杂志,卷65,不。1,第135 - 128页,1980。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. g . Takemura h .藤原,“cardiotoxic Doxorubicin-induced心肌病的机制来管理。”心血管疾病进展卷,49号5,330 - 352年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. j . h .朵罗修g . y .柜j .秃顶和c·e·迈尔斯,”阿霉素在肝和心脏谷胱甘肽的影响,“研究通信化学病理学和药理学,26卷,不。2、285 - 295年,1979页。视图:谷歌学术搜索
25. 王生,a .杰l . Jian-Jun h .局域网x Zeng-Bao,和l . chang qing“胡椒碱变弱脂多糖(LPS)全身炎症反应在BV2小胶质细胞,”国际免疫药理学,42卷,44-48,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. s . Kotamraju e·a·Konorev j·约瑟夫,和b . Kalyanaraman Doxorubicin-induced在内皮细胞和心肌细胞凋亡是改善nitrone陷阱和ebselen旋转。活性氧和氮物种的作用。”生物化学杂志,卷275,不。43岁,33585 - 33592年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. r . Meshkani a . Sadeghi g . Taheripak m . Zarghooni s Gerayesh-Nejad和美国Bakhtiyari PPAR -罗格列酮吗?对改善palmitate-induced胰岛素抵抗和骨骼肌细胞凋亡细胞,”细胞生物化学和功能,32卷,不。8,683 - 691年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. 美国杂志,p . p . Tirupathi Achiraman,“阿霉素治疗抑制PPAR -吗?并可能诱发lipotoxicity通过模仿一个2型糖尿病的症状在动物模型中,“2月的信,卷587,不。2、105 - 110年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. p . j . Larsen k . Lykkegaard l·k·拉森et al .,“离解antihyperglycaemic和不利影响部分perioxisome proliferator-activated受体(PPAR -吗?巴格列酮)受体激动剂”,欧洲药理学杂志,卷596,不。1 - 3、173 - 179年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. r·w·Nesto d·贝尔,r . o . Bonow et al .,“Thiazolidinedione使用、液体潴留和充血性心力衰竭:一项共识声明美国心脏协会和美国糖尿病协会,”糖尿病护理,27卷,不。1,第263 - 256页,2004。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. e . s . Yoo g . s . Choo s h . Kim et al .,“抗肿瘤和在人类黑色素瘤细胞的凋亡诱导胡椒碱的影响,“抗癌的研究,39卷,不。4、1883 - 1892年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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