文摘
过氧物酶体proliferator-activated受体γ(PPARγ)是核受体超家族的一部分,调节基因表达参与细胞分化、增殖、免疫/炎症反应和脂质代谢。PPARγcoactivator-1α(PGC-1α),最初被确定为一个PPARγ相互作用的蛋白质,是一个重要的监管机构不同的代谢途径,如氧化代谢和能量体内平衡。PGC-1的作用α糖尿病,神经衰弱,心血管疾病尤为著名。PGC-1α现在也扮演着重要角色在癌症、独立PPAR的作用γ在癌症。尽管许多研究人员研究了PPAR的表达和临床意义γ和PGC-1α在癌症中,仍有许多争论PPAR的角色γ和PGC-1α在癌症。本文分析和总结了一些最近的数据在PPAR的角色和作用机制γ和PGC-1α分别在癌症,尤其是最近的进步在理解PPAR的角色γ在一些癌症因为我们审查于2012年出版。
1。介绍
过氧物酶体proliferator-activated受体γ(PPARγ)属于核激素受体超家族,调节基因的表达参与了细胞分化、增殖、免疫/炎症反应和脂质代谢1]。配体结合和PPAR的激活γ导致异质二聚体的形成与类维生素a X受体(RXR)和绑定PPAR响应元件(PPRE)众多目标基因的转录调节(2,3]。PPARγ由一个ligand-independent转录激活域,DNA结合域(DBD),为代数余子式对接铰链区,配体结合域(小黑裙(图)1(一))。两个PPARγ已知亚型,PPARγ1和PPARγ2 (4,5]。PPARγ2,它是由可变剪接,包含一个额外的28个氨基酸在人类,小鼠和30个氨基酸n端PPAR相比γ1。PPARγ2表示有选择地在脂肪组织和脂肪细胞分化中起着重要的作用,脂类存储在白色脂肪组织和能量耗散在褐色脂肪组织(4,6]。PPARγ1是用冒号表示,免疫系统,和造血细胞起着重要的作用在控制炎症,巨噬细胞的成熟和胚胎植入。PPARγ1是一个分子的目标治疗糖尿病药thiazolidinediones [7,8]。我们之前的回顾总结PPAR的角色和作用机制γ在结肠直肠癌8),但PPAR的角色γ在癌症仍然有争议。因此,本文更新进步在理解PPAR的作用和分子机制γ在癌症。
(一)
(b)
的PPARγcoactivator-1 (PGC-1) PGC-1组成的家庭α,PGC-1β,PGC-1-related共激活剂(中华人民共和国)。PGC-1α最初被确定为一个转录辅激活参与棕色脂肪线粒体功能和生热作用[9]。PGC-1β和中国发现的序列同源性搜索(10- - - - - -13]。PGC-1家庭成员也有类似的活动来增加线粒体功能当过表达和相关模块结构(图1 (b))。最常见的功能域PGC-1之间共享α和PGC-1β。氨基激活域与几个转录辅活化因子,包括p300和类固醇受体coactivator-1 (SRC-1)。域参与抑制PGC-1活动位于邻氨基地区。通过几个LXXLL图案,氨基一半PGC-1与许多转录因子相互作用,而c端PGC-1年底与陷阱/滴/中介交互复杂。PGC-1αSer / Arg-rich域和RNA结合主题中扮演一个重要的角色在信使RNA剪接14,15]。因为PGC-1α最初被描述为一个PPAR吗γ相互作用的蛋白质,有些研究人员最近研究PGC-1的表达和临床意义α在癌症16,17]。然而,表达和PGC-1的角色α在癌症PPAR的表达没有显著相关γ。此外,无论是PGC-1的分歧依然存在α作为肿瘤促进剂或肿瘤抑制癌症。本文主要关注PGC-1的表情和动作α为了理解PGC-1的临床意义α表达式在癌症。
2。PPAR的作用和作用机制γ在癌症
PPARγ在各种恶性肿瘤组织中表达,包括膀胱、结肠癌、前列腺癌和乳腺癌18- - - - - -22]。天然配体激活PPARγ包括长链多不饱和脂肪酸、类花生酸的组成部分氧化低密度脂蛋白(oxLDLs)和15-deoxy -前列腺素J2(15 d-pgj2)[23]。合成配体包括抗糖尿病的thiazolidinedione (TZD)类药物23]。越来越多的研究都集中在PPAR的效果γ在癌症为PPAR使用天然和合成配体γ和超表达实验。然而,PPAR的角色γ在癌症仍然有争议。因此,本文更新PPAR的角色和作用机制γ在癌症因为我们回顾2012年出版。
2.1。PPARγ作为一个肿瘤抑制癌症
我们之前的PPAR的回顾总结γ抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡的upregulation磷酸酶和Tensin同族体(PTEN) downregulation存活素,downregulation抑制细胞凋亡(XIAP),抑制NF -κB和糖原合酶激酶(GSK) 3β、细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂upregulation downregulation CDK和细胞周期蛋白D1 downregulation cox - 2, upregulation Kruppel-Like因子4 (KLF4) upregulation伯灵顿,downregulation bcl - 2,抑制端粒酶活性和hTERT表达通过调制Myc /生气/ Max网络[8]。本文简要介绍和总结新的PPAR分子机制γ自2012年以来有关的肿瘤抑制(表1,图2)。
理解PPAR的角色γ癌症是提高发展中PPAR的新合成和天然配体γ和执行过度和可拆卸的实验。PPARγ受体激动剂troglitazone抑制结肠癌细胞生长的失活NF -κB通过抑制GSK-3β活动(24]。新兴的数据表明,PPARγ作为一个被灭活肿瘤抑制NF -κ通过不同的机制。例如,李等人证明4-O-methylhonokiol (MH), PPARγ受体激动剂,通过增加PPAR在前列腺癌具有抗肿瘤活性γ活动和p21-mediated抑制NF -κB活动所观察到的损失MH-induced生长抑制和NF -κB抑制p21在siRNA可拆卸的实验(25]。此外,PPAR的过度γ展示了通过降解抑制细胞增殖和肿瘤生长的NF -κB通过扮演一个E3连接酶(26]。侯等人证明了PPARγ抑制粘蛋白1 (MUC1) C-mediated通过MUC1-C[泛素化和降解细胞增殖27]。MUC1-C称为癌蛋白,与我κB激酶,NF -κB / p65信号传感器和转录激活因子3 (Stat3)、p53、伯灵顿为了激活与肿瘤生长相关的下游通路(47- - - - - -52]。第三代PPAR Efatutazoneγ受体激动剂,抑制食管鳞状细胞癌(ESCC)细胞增殖在体外和在活的有机体内通过增加p21Cip通过失活蛋白质含量的一种蛋白激酶(28]。
最近的一些研究表明,PPARγ受体激动剂抑制癌症干细胞的生存(二者)[29日,30.,53- - - - - -55]。PPARγ和RXR受体激动剂被证明抑制白细胞介素- 6 (il - 6)启动子活性和减少MMP-2和MMP-9表达和肿瘤相关成纤维细胞的活动29日]。PPAR普罗斯特等人表明,吡格列酮γ受体激动剂,超越二者通过减少STAT5和HIF-2的表情α在慢性粒细胞白血病(30.]。
Wnt /β连环蛋白信号通路中起着重要的作用在癌症的发生和发展56,57]。郭等人报道,PPARγ超表达抑制胃癌细胞的增殖和迁移的差别通过对这些基因端粒酶逆转录酶(叔)和启用同族体通过抑制(ENAH)β连环蛋白(31日]。哺乳动物(Mena)启用,编码ENAH,是一个actin-regulatory蛋白参与控制细胞运动性,和粘连,这是转移性的重要发展潜在(58]。叔和ENAH新目标Wnt /β连环蛋白信号通路(59,60]。据报道,最近,激活规范Wnt信号直接作用于有氧糖酵解和增加血管形成在结肠癌Wnt目标基因丙酮酸脱氢酶激酶1(基因)(61年]。通过基因激活,丙酮酸转化为乙酰辅酶a,进入三羧酸循环和转化为柠檬酸,刺激蛋白质合成。积累的代谢中间体(如天冬氨酸、甘氨酸、丝氨酸和核糖)在细胞促进新创核苷酸合成,促进增长和扩散(62年]。此外,屏蔽Wnt通路减少通过转录调控和抑制基因表达在活的有机体内肿瘤的生长(61年]。
PPAR Pseftogas等人报道γ激活肿瘤抑制效果了移植肿瘤抑制基因的表达Cyld,因为Cyld子已经PPARγ结合位点(32]。Cyld被认定为肿瘤抑制基因的发展有关继承的圆柱瘤(63年]。基因编码一种蛋白质(CYLD)拥有一个羧基末端ubiquitin-specific蛋白酶域,有选择地水解K63和M1-linked polyubiquitin链(64年]。许多研究表明CYLD的作用在不同类型的癌细胞的生长抑制,如结肠癌、肝细胞、肺癌、黑色素瘤、乳腺癌(了65年])。CYLD可以抑制一些生长和凋亡信号通路,包括NF -κAkt, B,物,p38 Wnt和Notch通路(65年]。
Rovito等人证明了PPARγ激活会使趋化因子受体CXCR4基因表达通过沉默的招聘中介类维生素a和甲状腺激素受体(SMRT)辅阻遏物在趋化因子受体CXCR4 PPRE启动子,然后抑制乳腺癌细胞迁移和入侵33]。趋化因子受体CXCR4、seven-transmembrane G-protein-coupled基质细胞衍生因子- 1受体α(SDF-1α),已被证明是人类乳腺癌细胞中表达,SDF-1和激活α/ CXCR4轴是重要的在乳腺癌迁移和转移(66年,67年]。
2.2。PPARγ作为一个癌症肿瘤促进剂
我们之前审查PPAR的描述γ通过upregulation肿瘤促进活动吗β连环蛋白和原癌基因表达、cox - 2的upregulation upregulation的血管内皮生长因子(VEGF)的表达,VEGF受体和upregulation金属蛋白酶- 1 (8]。本文简要介绍了PPAR的行动机制γ作为肿瘤促进剂(图3)。
最近,越来越多的证据表明,PPARγ作为肿瘤促进剂(68年- - - - - -74年]。Downregulation PPAR的γ通过与PPAR siRNA击倒或治疗γ拮抗剂GW9662可以抑制癌细胞的生长,表明PPAR的肿瘤促进效应γ在这些细胞(68年- - - - - -70年]。PPARγ了保护ErbB2-positive乳腺癌细胞从palmitate-induced毒性75年]。此外,PPARγ被证实的维护起到至关重要的作用在ErbB2-positive乳腺癌细胞具备干细胞;PPARγ拮抗剂GW9662凋亡,抑制tumorsphere形成和肿瘤形成的抑制脂肪生成的基因(交流、MIG12 FASN,和NR1D1)和干细胞相关基因(KLF4和ALDH)[71年]。二者已确定的亚种群内的肿瘤细胞促进肿瘤生长、复发(76年- - - - - -78年]。
Kesanakurti等人证明了PPARγ参与辐射诱导epithelial-to-mesenchymal过渡(EMT)在胶质瘤短暂快速脉冲刺激导致蛋白激酶4 (PAK4) 21相互作用,导致增加Nox1表达和活性氧(ROS) (72年]。EMT是一个发育分化转移程序促进细胞高度等的形成具有干细胞特征(79年,80年]。EMT还参与增加潜在转移性癌症和治疗耐药性(81年,82年]。柏加斯是一个家庭的丝氨酸/苏氨酸激酶参与胚胎发育、细胞骨架重塑,细胞活性,细胞增殖83年,84年,异常表达PAK4已经被证明可以促进肿瘤细胞增殖和入侵85年- - - - - -87年]。
最近的一项研究使用PPARγ核表明PPARγ抑制抑制细胞增殖、集落形成和致瘤性在活的有机体内(73年]。此外,PPARγ通过绑定的PPAR调节VEGF的表达γ在启动子区域VEGF在前列腺癌细胞73年]。Patitucci等人证明了PPARγ激活参与steatosis-associated肝癌和肝PPAR的药理调制提供了证据支持γ活动在肝脏恶性肿瘤治疗相关的策略与激活Akt2和PPARγ信号(74年]。
3所示。PGC-1的作用和作用机制α在癌症
许多研究已经检查PGC-1的角色α在癌症通过观察其表达在一些癌症和PGC-1表演α超表达和siRNA可拆卸的实验。PGC-1α表达一些研究已经证明是减少在某些类型的癌症,包括结肠(88年],乳腺癌[89年)和卵巢癌41),而其他研究已经表明,PGC-1α表达式是增加癌症(17,90年]。尽管许多研究已经出版,PGC-1的角色α癌症仍然是有争议的。因此,本文描述了PGC-1的作用和作用机制α在癌症(表2)。
3.1。肿瘤促进PGC-1功能α
如上所述,PGC-1α是PPAR的监管机构γ活动。因此,在PGC-1异常α表达可能影响PPARγ函数。然而,几乎没有报道PGC-1的支持α表达指导PPARγ活动在癌症。因此,本文着重于PGC-1的角色α、独立的PPAR的角色γ在癌症。文学作品支持PGC-1的肿瘤促进功能α增加了(17,34- - - - - -40,42,91年- - - - - -93年]。Shiota等人表明PGC-1α促进细胞生长在前列腺癌细胞通过雄激素受体的激活与PGC-1通过观察细胞生长抑制α可拆卸的实验(17]。此外,PGC-1α增加肿瘤样本中arsenic-induced皮肤癌患者和可能与增加细胞增殖和增强线粒体生物起源(34]。巴拉等人表明PGC-1α促进致癌作用和肿瘤的生长通过诱导脂肪生成的酶(乙酰辅酶a羧化酶和脂肪酸合酶)使用转基因PGC-1α老鼠(35]。研究表明,PGC-1α基因敲除小鼠减少化学诱导肝脏和结肠致癌作用,这表明PGC-1α可能刺激致癌作用[35]。同样,胫骨PGC-1等人第一次证明了超表达α提高细胞增殖和肿瘤发生通过upregulation Sp1和酰coa结合蛋白(36]。它也报告说,PGC-1α过度会导致增加抗氧化剂酶(过氧化氢酶、超氧化物歧化酶)和减少ROS-induced凋亡[36]。同样,PGC-1α可拆卸的显著降低PGC-1细胞数量和诱导细胞凋亡α积极的黑色素瘤细胞系,这表明PGC-1αPGC-1的生存是至关重要的α积极的黑色素瘤细胞(37]。此外,超氧化物歧化酶2 PGC-1蛋白质含量减少α减少黑色素瘤细胞。此外,PGC-1的异位表达α在黑素瘤细胞活性氧解毒基因的表达增加。这些数据支持PGC-1的假设α扮演着一个重要的角色在激活ROS解毒基因程序维护黑色素瘤细胞生存(37]。巴斯克斯等人还表明,显著减少PGC-1肿瘤大小α耗尽细胞,这意味着PGC-1α在肿瘤进展[可能是重要37]。脂肪从头合成是一个独特的恶性细胞的合成代谢特性(94年]。碳从葡萄糖和谷氨酰胺供应细胞质柠檬酸脂肪酸合成的帮助下脂肪生成的酶(94年]。谷氨酰胺可以作为anaplerotic线粒体燃料和似乎对肿瘤的生存很重要95年]。在PGC-1 ErbB2-positive乳腺癌细胞α/犯错α复杂的直接调节谷氨酰胺代谢酶的表达,导致提供谷氨酰胺碳脂肪酸的从头合成(38]。PGC-1α超表达,或者犯错α乳腺癌细胞激活,带来增长的优势即使在有限的养分,支持PGC-1的高表达的相关临床资料α与不良预后相关,可能与谷氨酰胺下游通路的激活靶基因(38]。据报道,PGC-1α表达式是受到各种转录途径的影响。一个例子是,melanocyte-lineage主调节器和致癌基因转录PGC-1 MITF激活α表达在黑色素瘤(37,91年]。线粒体膜电位的下降和增加活性氧产量减少谷胱甘肽,在PGC-1胱硫醚,5-adenosylhomocysteine被观察到α减少黑色素瘤细胞系,这表明内在PGC-1凋亡通路被激活α减少黑色素瘤细胞(37]。另一个例子是,雄激素receptor-AMP-activated蛋白激酶(AMPK)信号轴增加PGC-1的表达式α推动增长的优势在前列腺癌(39]。它也表明,PGC-1α肺腺癌中表达明显高于与野生型p53与突变型p53肿瘤(40]。细胞增殖是PGC-1抑制的αsiRNA可拆卸的实验H1944肺腺癌细胞(40]。在代谢压力条件下,PGC-1α显示,与p53在复杂,coactivate细胞周期抑制剂的转录,虽然它也促进线粒体生物起源相关的基因的表达。这两个函数是合作过程,促进细胞的生存。此外,在PGC-1氧化应激α降价导致p53诱导细胞凋亡(96年]。反过来,它也表明,增加PGC-1的表达式α可能阻止p53诱导细胞死亡通过保持一个适当的平衡氧化磷酸化和糖酵解97年]。
一些研究调查了PGC-1的效果α在血管生成。PGC-1α据报道激活通过estrogen-related VEGF受体的生产吗α(犯错α-)依赖途径(98年]。PGC-1α是调节HIF-1显示α活动。增加PGC-1α表达提高氧消耗,导致局部氧张力降低,增加HIF-1α稳定(99年]。此外,HIF-2α是转录PGC-1的目标α,即使涉及转录机制还不清楚(One hundred.]。犯错α在许多癌症中,其抑制减少细胞增殖。最近的研究表明PGC-1之间的交互的一个重要的角色α和犯错α在癌症(了15])。ras的激酶抑制因子1 (KSR1),皇家空军的分子支架/ MEK /细胞外signal-regulated激酶(ERK)级联,已被证实能促进致癌Ras-dependent anchorage-independent增长通过PGC-1的激活α和犯错α(92年]。有趣的是,最近的研究表明,PGC-1α在转移开关中扮演一个重要的角色。LeBleu等人证明了循环乳腺上皮癌细胞展览PGC-1增加α表达,增强线粒体生物起源、和氧化磷酸化,这可能导致远处转移和病人的结果93年]。此外,PGC-1α击倒了ATP生产,减少肌动蛋白细胞骨架重构,降低anchorage-independent生存,和减少内部/外渗,这都是检查点,防止转移乳腺癌mda - mb - 231和B16F10黑素瘤细胞(93年]。LeBleu等人还显示,PGC-1α浸润性癌细胞表达明显伴有远处转移的形成在人类侵入性乳腺癌的临床分析93年]。
3.2。PGC-1抗癌功能α
而不是PGC-1的肿瘤促进作用α上面所描述的那样,几项研究已经表明,PGC-1α有抗癌效果。如上所述,PGC-1α减少在结肠88年],乳腺癌[89年)和卵巢癌细胞41],PGC-1α超表达在人类卵巢癌细胞系ho - 8910可以诱导细胞凋亡的差别,通过对这些Bcl-1 upregulation伯灵顿,这表明PGC-1α可能是一个贡献者肿瘤生长的抑制作用41]。李等人发现PPARγ激活和PGC-1α超表达腺病毒感染的人类肝癌细胞HepG2诱导上皮upregulation和抑制细胞活性42]。一份报告显示,PGC-1α超表达诱导细胞凋亡通过活性氧积累HT29和HCT116结直肠癌细胞。此外,PGC-1α超表达减少肿瘤生长在一个HT29异种移植模型,表明PGC-1的角色α作为一个肿瘤抑制(43]。张等人报道,冯Hippel-Lindau——(VHL)缺乏肾透明细胞癌表现出更高水平的HIF-1α和增强糖酵解(101年]。HIF-1α众所周知,诱导转录抑制因子的表达Dec1,导致PGC-1的镇压α表达和抑制线粒体呼吸(102年]。然而,PGC-1执行α表达VHL-deficient细胞,尽管线粒体功能的恢复,并没有阻止细胞生长的抑制作用和增强细胞毒性治疗敏感性在氧化应激条件下(102年]。这是符合临床数据显示透明细胞癌的相关性较高的线粒体质量减少肿瘤侵犯(103年),降低PGC-1协会α水平较差患者的结果(102年]。结果表明:PGC-1α减弱应激反应所必需的癌细胞生存,与热休克因子1(交互104年]。小王和莫拉透露PGC-1增加α表达由于治疗PPAR panagonist(苯扎贝特)增加了线粒体生物起源,导致癌症的抑制糖酵解条件下细胞增殖和抑制入侵44]。此外,PGC-1αdownregulation microrna - 217导致癌症细胞增殖的促进乳腺癌细胞,PGC-1的暗示作用α作为一个肿瘤抑制(105年]。最近,Torrano等人表明PGC-1α通过犯错抑制转移的前列腺癌α端依赖转录程序(45]。高转移性黑色素瘤细胞表达PGC-1处于较低水平α(46,106年]。反过来,这些PGC-1α低细胞表达高水平的整合素,TGFβ和Wnt信号组件参与转移。结果表明:遗传PGC-1枯竭α转移增加低侵入性黑色素瘤细胞(46]。相比之下,PGC-1α超表达在黑色素瘤细胞异位表达或接触vemurafenib抑制剂抑制转移的直接监管抑制剂的DNA结合蛋白2 (ID2)和抑制TCF-mediated基因转录(46]。
如上所述,有许多研究PGC-1的角色α在肿瘤进展。然而,它仍然是不确定PGC-1α作为肿瘤促进剂或肿瘤抑制,迄今为止人们认为它对肿瘤的影响取决于组织上下文和肿瘤类型(综述(107年])。
4所示。结论
PPARγ和PGC-1α新兴的蛋白质参与肿瘤发生和有吸引力的主题进一步研究对癌症生物学的理解。最初,PGC-1α被认定为PPAR吗γ相互作用的蛋白质。然而,大多数PGC-1的报道行为α在癌症没有PPAR的表达有关γ。尽管PPAR的事实γ和PGC-1α每个可以作为肿瘤促进剂和肿瘤抑制,没有明确的机制,该机制可以解释矛盾的双重效果。然而,他们的双重行为可以解释,在一定程度上,通过细胞特定类型的影响和变量相互作用的蛋白质。因此,每个PPAR的分子相互作用γ和PGC-1α与其他转录伙伴需要进一步调查了解PPAR的角色γ和PGC-1α在癌症。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
确认
本研究支持的基础科学研究项目通过韩国国家研究基金会(NRF)由科技部,ICT和未来规划(2017 r1a2b4011428)。