文摘
过氧物酶体proliferator-activated受体-γ(PPARγ)是一类ligand-activated核转录因子,它是II型核受体超家族的成员。先前的研究表明PPARγ表达在多种肿瘤组织和密切与消化系统肿瘤的增殖和预后相关的中介角色的细胞分化,诱导细胞凋亡,抑制细胞增殖。
1。介绍
作为一类ligand-activated类固醇激素受体的细胞因子,过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR)过氧物酶体扩散国被绑定激活,进而启动一系列转录监管的影响,从而参与脂肪形成,脂质代谢,代谢体内平衡,炎症,肿瘤发生,其进展(1,2]。到目前为止,三种受体亚型的PPAR (α,β/δ,γ)被发现,其中PPARγ是最广泛研究和表达于脂肪组织、食道、胃肠道、肝脏、脾脏、胰腺、等等。最近,它已经发现PPARγ消化系统肿瘤密切相关,因为它是在食道癌、胃肠癌、肝癌、胰腺癌、para-carcinoma组织(3- - - - - -5]。在本文中,我们介绍了结构、组织分布、配体,PPAR的函数γ短暂和审查PPAR之间的相关性γ受体和消化系统肿瘤。
2。PPAR的概述γ
2.1。PPAR的结构γ
PPARγ基因位于人类的3 p25染色体,根据启动子,外显子剪接类型,PPARγ信使rna有4个不同的剪接体,即PPARγ1,PPARγ2,PPARγ3,PPARγ4所示。PPAR的蛋白质编码序列γ2信使rna是不同于其他三个剪接体,PPARγ2有一个30个氨基酸残基的氨基酸。PPARγ可以转化为两个不同的蛋白质,PPAR吗γ1和PPARγ2,其生物角色和表达方式是不一样的。有四个功能域PPAR的结构γ分子:第一个是non-ligand-dependent转录激活域的氨基酸,这是一个与结合位点磷酸化监管区域。它调节PPAR的活动γ通过改变的亲和力受体或配体通过磷酸化。第二个是DNA结合域(DBD)组成的两个锌指结构,这是一个绑定域启动和调节基因转录后绑定过氧物酶体扩散国的反应元素。第三个是监管域转录活动,和很多因素在细胞核中调节PPAR的活动γ通过绑定到该域;第四个是一个配体结合域(小黑裙)PPAR的羧基端γ,PPARγ展品的监管目标基因表达和下游效应结合的配体和这个结构域(6,7]。
2.2。PPAR的组织分布γ
PPARγ广泛分布于脂肪组织,食道、胃肠道、肝脏和胰腺,它也表达了不同组织的免疫系统。不同类型的PPAR的分布和范围γ剪接体在不同的身体组织细胞(8组织特异性高:PPARγ1是广泛分布在整个身体不同程度的表达式;PPARγ2主要分布在脂肪组织和肝脏组织,前者表达;PPARγ3主要分布于脂肪细胞、巨噬细胞和结肠上皮细胞,也表达了。PPAR的分布γ4还不清楚,还有待探索。
2.3。PPARγ配体
目前的研究表明,PPAR的配体的治疗γ抑制肿瘤细胞增殖和诱导肿瘤细胞凋亡,这突显出其在肿瘤靶向治疗中的作用[9,10]。目前,一系列的PPARγ受体激动剂(也称为PPARγ已发现配体)或合成,这可能进一步分为天然和合成配体的基础上他们的来源11]。天然配体由一群内生分泌分子时,其活动往往不高。天然配体包括各种不饱和脂肪酸及其代谢衍生物,如亚油酸、亚麻酸、二十碳五烯酸。某些前列腺素及其代谢衍生品也属于天然配体,目前15-deoxygenated前列腺素是具有最强的代谢活动12]。另一方面,合成配体主要由thiazolidinedione化合物(troglitazone、罗格列酮、吡格列酮等)。代谢活动较强的天然配体,合成配体广泛用于糖尿病管理。此外,越来越多的研究发现,合成配体具有抗肿瘤效应单独使用或结合其他药物,这个机制是目前研究的热点13]。某些非甾体类药物,如消炎痛、布洛芬,据报道具有抗肿瘤的作用,尽管它们的代谢活动是极低的14]。此外,一些受体拮抗剂,如白细胞三烯,也属于PPARγ受体激动剂。
3所示。PPAR的函数γ
PPARγ广泛存在于各种组织细胞和具有广泛的生物功能。是参与调节碳水化合物代谢和脂肪形成的细胞还参与炎症反应以及肿瘤细胞的分化和凋亡15]。研究人员发现,被配体激活后,PPARγ可以诱导肿瘤细胞分化、抑制其增殖,促进其凋亡,并与此同时减少肿瘤血管生成,最终停止肿瘤生长,增殖、浸润和转移(16,17]。其最重要的功能是中介的基因转录和后续监管与其配体结合后激活。流程介绍如下:ligand-activated PPARγ形成一个异质二聚体复杂9-cis-retinoid X受体类维生素a X受体(RXR),或糖皮质激素受体,随后形成receptor-coregulatory factor-DNA或protein-DNA复杂结合后过氧物酶体扩散国的反应元素(PPRE, PPAR的目标基因上游启动子γ)。因此,一系列的PPARγ介导的分子事件激活目标基因和转录和监管发挥作用。在这个过程中,一系列的辅助活化剂或抑制剂可以影响PPAR的功能γ(18]。PPARγ也能影响基因转录和监管通过影响其他特定转录因子的信号通路。
4所示。PPARγ和消化肿瘤
肿瘤发生涉及细胞增殖失调、异常分化和凋亡失衡。PPARγ高度表达多个胃肠道癌症和与发展、增长和扩散他们(19,20.),再次扮演了一个重要的生物作用停止他们的入侵和转移21]。最近的研究表明,PPARγ受体受体激动剂抑制多种肿瘤细胞的增殖在体外和体内,与其他抗肿瘤化疗协同效应22,23],同时增强放疗敏感性[24]。目前,PPARγ作为一个潜在的诊断和预后的生物标志物消化道癌症,已成为研究的焦点是一个有前途的治疗胃肠道癌症的目标。
4.1。PPARγ和食道癌
食管癌通常源于食管鳞状上皮内瘤变。PPARγ表达在正常食管鳞状上皮,食管鳞状上皮内瘤变,食管鳞状细胞癌。它被发现25PPAR的表达式γmRNA和蛋白在食管鳞状上皮内瘤变和食管鳞状细胞癌明显低于正常的食管鳞状上皮,与细胞分化的水平。在食管鳞状细胞癌与各种分化水平,PPAR的表达γ信使rna和蛋白质也不同,证明了肿瘤细胞的分化程度呈负相关,PPARγ信使rna和蛋白质表达。综上所述,PPAR的基因表达γ与食道癌的发展和预后有关。自从PPARγ是食管细胞中高度表达,PPARγ受体激动剂药物,如罗格列酮,发现降低生长,增殖,入侵和转移细胞株的食管鳞状细胞癌和行动在一定剂量依赖性的方式(26]。这种抑制作用也具有负相关性的分化水平食管鳞状细胞癌(26]。此外,一些结果表明efatutazone,但不是传统的PPAR -γ受体激动剂troglitazone,单独或结合西妥昔单抗,可能提供治疗效果(27]。目前,假设配体激活后,PPARγ抑制肿瘤细胞的增殖和生长方式,存在剂量依赖的相关性也与肿瘤细胞的分化程度有关,这表明PPARγ可能是食管癌的早期诊断因素,为临床医生提供了一个新的interventive食道癌的目标。
4.2。PPARγ和胃癌
最近的研究(28在PPARγ和胃癌表明PPAR的表达率γ胃粘膜组织的发育异常密切相关:PPAR的表达水平γ低在正常胃粘膜,PPAR的表达吗γ胃粘膜组织中显著降低慢性萎缩性和慢性nonatrophic胃炎患者比非典型增生患者的胃粘膜,虽然是一个重要的高表达在胃癌组织,表明PPAR的表达率γ在胃粘膜发育不良的程度呈正相关。幽门螺杆菌感染是最常见的一种致癌因素,和消除幽门螺杆菌也减少了PPAR的表达吗γ在胃粘膜,表明PPARγ参与的致癌过程幽门螺杆菌(29日]。
数篇论文(30.,31日]报道PPAR的抗肿瘤效应γ受体激动剂(如thiazolidinedione、前列腺素和它们的代谢衍生产品)在胃癌组织内,PPAR的地方γ受体激动剂干扰肿瘤细胞的生长周期,诱导肿瘤细胞分化[28),促进肿瘤细胞凋亡,抑制肿瘤细胞增殖和转移(32),减少肿瘤血管生成,这些影响是存在剂量依赖的相关性。类维生素a的X受体激动剂(9-cis-retinoic酸)和troglitazone可能诱发最大抑制肿瘤生长和细胞凋亡的影响通过促进RXR / PPAR的形成γ异质二聚体(33]。
上述研究表明,PPAR的高表达γ可能是慢性胃炎的分子标记开发到胃粘膜不典型增生甚至胃癌,它预计将标记为胃癌的早期检测和评估的恶性程度。被配体激活后,PPARγ不仅可以抑制胃癌细胞增殖生长,但也防止胃癌的发展和增长。总之,PPARγ可能成为胃癌治疗的新治疗目标。
4.3。PPARγ和结肠直肠癌
PPARγ表达在正常肠粘膜,结直肠癌组织,和多种的组织,和PPAR的水平γ表达与肿瘤细胞分化、浸润和转移(34,35):(1)结直肠癌组织的分化程度越高,越高PPAR的表达水平γ蛋白质;(2)PPAR的蛋白质表达水平γ浸润的范围正相关,淋巴结转移或远处转移。PPARγ受体激动剂可以阻止肿瘤细胞生长周期的结肠直肠癌,诱发肠癌细胞的分化,改变肿瘤细胞的形态,促进肿瘤细胞凋亡,达到抗肿瘤的效果(36]。目前,troglitazone被认为提高结肠癌细胞的凋亡反应光动力治疗(37]。罗格列酮作为一种新颖的辐射敏化剂,抑制辐射诱导的生存信号和DNA损伤反应,提高了辐射诱导细胞凋亡信号级联(38]。PPAR白藜芦醇的结合γ受体激动剂可以扮演一个角色在resveratrol-induced结肠癌细胞凋亡(39]。有研究[40,41]表明几种PPARγ受体激动剂,如thiazolidinediones,预计结合化疗药物或其他目标药物作为二线治疗方案,以期改善晚期结直肠癌患者的预后。最终,PPARγ与发生密切相关,发展,扩散,大肠癌的预后和可能成为一种新颖的分子生物标志物对结直肠癌的临床分期和一个有前途的治疗结直肠癌的目标。
4.4。PPARγ和肝癌
PPARγ表达在正常肝细胞,非酒精性脂肪肝细胞,肝细胞癌组织,以及各种肝癌细胞系。研究[42)表明,相对于患者PPAR的过度γPPAR的患者低表达γ有更大的原发性肿瘤,更造成淋巴结,平民远处转移,往往伴随着血管侵犯。一系列的当前文件(43)表明,由于代谢环境的差异,细胞类型,和PPAR致癌信号通路γ可以表示为抑制或促进肝细胞癌的生长和扩散。更多的研究(44)建议与PPAR接受治疗后γ受体激动剂,如罗格列酮,肝癌细胞的生长在体外可以在G1期被阻塞。此外,PPARγ受体激动剂也减少肝脏肿瘤细胞分化的特定的酶(γ谷酰基转移酶)和蛋白质标记显著(甲胎蛋白)。此外,对肝癌化疗的敏感性与罗格列酮疗效。然而,有研究表明罗格列酮具有多向性的抗癌效果PPAR独立的γ(45]。动物实验表明,PPARγ表达和PPARγ缺陷小鼠模型的肝脏致癌,PPARγ删除没有修改肝肝细胞的致癌作用,但增加了thiazolidinedione抗癌效应的抑制nucleophosmin p53表达和激活(46]。我们假设在癌细胞thiazolidinedione的净效果取决于PPAR的平衡γ介导(prooncogenic)和PPARγ独立(antioncogenic)机制,通过调节不同的因素包括受体表达水平、磷酸化状态,表达heterodimeric伙伴,内源性配体的存在。
总的来说,上述研究表明,目前,PPAR的角色γ的形成、分化、增殖和凋亡的肝癌细胞仍不清楚,和PPAR的监管作用γ在能量代谢和脂肪生成及其与肝细胞癌应进一步调查。
4.5。PPARγ和胰腺癌
PPARγ表达在正常胰腺、胰腺癌和para-carcinoma组织和胰腺癌组织细胞中高度表达。胰岛素抵抗、肥胖、氧化应激和炎症反应胰腺癌(图中扮演很重要的角色1)。PPARγ间接转录调节胰岛素由胰腺和十二指肠同源框1 (PDX-1),谁是主调节器的胰腺发育和分化和调节胰岛素基因的表达β肽(47]。通过调节胆固醇转运磷酸腺苷盒式运输车A1, PPARγ调节胰岛素分泌调节G-protein-coupled跨膜受体的表达(48]。通过增加骨骼和脂肪组织中葡萄糖的吸收,调节葡萄糖转运蛋白,也促进分解代谢的事件产生ATP通过增加胰岛素信号调制活化蛋白激酶(AMPK), PPARγ增加胰岛素敏感性的外围组织(49]。PPARγ主调节器的脂肪细胞分化。Wnt /β连环蛋白通路,新兵单分子实时(SMRT)压制PPAR辅阻遏物复杂γ1和PPARγ2基因,preadipocytes保持未分化状态(50]。在preadipocytes PPAR的激活γ导致了新生皮下脂肪细胞分化和凋亡的内脏脂肪细胞(51]。此外,在新的脂肪组织,PPARγ降低瘦素表达间接对抗与CCAAT瘦素启动子/增强子结合蛋白(C / EBP),而核受体转录因子直接控制脂联素也诱发高分子量脂联素的分泌脂肪细胞(52]。在脂肪细胞,PPARγ激活有关的upregulation胰岛素受体底物- 2 (IRS)和cytapheresis组件的胰岛素通路,从而增加胰岛素敏感性(53]。PPARγ抑制抵抗素合成,这是一个adipokine与炎症和2型糖尿病,这是巨噬细胞的主要来源(54]。根据环境的刺激,巨噬细胞可以获得不同的表型:M1是一种炎性表型,而M2是抗炎。在肥胖和2型糖尿病患者中,脂肪组织尤其富含M1巨噬细胞。PPARγ质数主要人类单核细胞M2分化,使M2标记表达式在静止状态或M1巨噬细胞(55]。在脂肪组织,PPARγ减少了生产的促炎细胞因子肿瘤坏死因子(TNF),α、白介素- 6 (IL)和纤溶酶原激活物抑制剂- 1 (PAI)。抑制这些细胞因子与镇压的核转录因子kappa-light-chain-enhancer激活B细胞(NF -κB)信号级联。PPARγtransrepresses NF -κNF - b作为转录辅阻遏物κB-target基因与NF -或通过直接绑定κB;核受体可能会减少NF -κB激活和诱导降解[56,57]。在免疫细胞,抑制NF -κB信号由PPARγ导致大量抗炎反应(57]。
自从PPARγ参与碳水化合物代谢、脂肪形成和炎症,PPAR吗γ受体激动剂已被广泛应用于糖尿病和氧化应激相关疾病的管理,对胰腺癌及其抗肿瘤的作用已经在一系列研究进一步证实了(5]。一些研究建议兼三重制度,包括二甲双胍、吡格列酮,和锂,可能提供一个代谢辅助治疗胰腺癌(58]。在胰腺癌的发展和恶化,PPAR激活γ抑制肿瘤细胞增殖和生长,促进肿瘤细胞凋亡,诱导细胞分化,细胞周期调节和中介目标基因的表达,包括凋亡基因和proapoptotic基因。总之,PPARγ有抗肿瘤的效果通过一系列复杂的生物功能。这种组合的干扰素-β和PPAR -γ受体激动剂troglitazone诱导生长抑制BxPC-3协同效应,一个胰腺癌细胞系,通过干扰素-的反作用β全身的激活信号传感器和转录的激活——(STAT) 3、增殖作用的蛋白激酶(MAPK)和AKT的增加绑定STAT-1相关复合物和PPAR -γ与特定DNA反应元素(59]。一些论文建议(58,60前列腺素和PPARγ激活其代谢衍生物抑制胰腺癌细胞的生长和增殖在一定剂量依赖性的方式;罗格列酮和二甲双胍单独使用或组合,同时体外抑制胰腺癌的生长和扩散,促进肿瘤细胞凋亡,并已经发现的力量比单一的药物组合。因此,它是表明PPARγ可能提供一种新的分子生物学标记胰腺癌的早期诊断,也提供新的方法来加强胰腺癌的治疗效果,改善其预后。
5。结论和前景
目前,胃肠道癌症的发病率和死亡率在中国相对较高,其病理生理机制也相对复杂。发展和进步是一个久经世故的人多步,多级过程涉及多种基因。治疗,癌症入侵和转移发生在大多数患者胃肠道癌症,这使得手术的疗效,放疗和化疗。因此,这将是对寻找新的分子标记具有重要意义的消化道肿瘤以协助诊断和探索新的目标有针对性的干预。
总之,PPARγ消化系统肿瘤密切相关。被配体激活后,它可以抑制肿瘤细胞的发展和扩散通过一系列分子生物学效应,如诱导肿瘤细胞分化、促进肿瘤细胞凋亡,抑制肿瘤细胞增殖,入侵和转移,其详细的分子生物学机制仍需深入研究。对胃肠道癌症的诊断和治疗,PPARγ现在已经成为分子生物学标记对胃肠道肿瘤的检测和分子在目标治疗胃肠道癌症,这可能是一个突破,消化系统癌症的诊断和管理。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。