雄激素受体之间的串扰和PPARγ信号通路在前列腺癌

文摘

核受体是配体依赖性转录因子超家族的正常生物过程的监管发挥了关键作用和一些疾病。核受体的表达在前列腺内,雄激素受体(AR)促进前列腺上皮细胞的分化和刺激生产精液的液化所需的酶。多种形式的基于“增大化现实”技术也促进早期和晚期前列腺癌的生长。因此,目标基于“增大化现实”技术的信号通路的药物通常用于治疗高级形式的前列腺癌患者。数据还表明,第二个核受体超家族成员,过氧物酶体扩散国激活受体(PPARγ),是一种肿瘤抑制,调节正常前列腺癌和前列腺癌的生长。最近的研究表明有一个AR和PPAR之间双向互动 ,与每个受体影响的表达式和/或活动中的其他前列腺组织。在本文中,我们研究如何基于“增大化现实”技术和PPAR每个调节生长和发育正常的前列腺上皮细胞和前列腺癌。我们也讨论AR和PPAR之间的相互作用信号通路,以及这些交互可能会影响前列腺癌生物学。

1。介绍

前列腺是男性生殖系统的一个组成部分。这个胡桃大小的器官位于直接低于前面的膀胱和直肠,盆底的肌肉。前列腺制造流体,其中包含大量的前列腺特异性抗原(PSA),一个kallikrein-like丝氨酸蛋白酶降解蛋白质,促进精液液化(1- - - - - -3]。它还包含epithelium-lined腺体以及肌肉成分有助于推动精液进入尿道,这样就可以将身体在射精开除了。

的主要疾病之一,影响前列腺癌的前列腺癌。当一个人只考虑nonskin癌症,前列腺癌是美国男性最常见的癌症检测。据美国癌症协会,将会有161360例新诊断病例于2017年在美国前列腺癌(4]。此外,据估计,今年的26730人将死于这种疾病(4]。虽然目前前列腺癌是第三个美国男性癌症死亡最常见的原因,实际的前列腺癌的死亡率减少了自2000年代初。在这个时期前列腺癌的发病率也降低(4]。减少被认为是部分是由于最近的建议,建议使用常规PSA筛查前列腺癌的早期检测的策略。有几个关键风险因素,与前列腺癌的发展。这些包括疾病的家族史,年龄的增加,和种族。前列腺癌的发病率是全球最高的非裔美国人在美国和加勒比海非洲血统的人。此外,在美国前列腺癌相关的死亡人数比白人在非洲裔美国人的美国人。遗传条件也与前列腺癌有关,前列腺癌的风险已经有林奇综合症的男性和男性指出,携带乳腺癌易感基因1和BRCA2基因突变(5,6]。此外,最近的研究表明,肥胖可能会增加一个人的侵袭性前列腺癌的风险7- - - - - -9]。前列腺癌来源于上皮细胞前列腺腺体内,可以转移到区域淋巴结,骨骼,和遥远的器官,如肝、肺、脑。虽然PSA水平升高可能会建议病人前列腺癌,针活检是主要的诊断工具用来证实这种疾病的存在。前列腺癌患者的主要治疗方案随病人的年龄、肿瘤分级、肿瘤的阶段。根据美国国家综合癌症网络(机构)10),观察,积极监测、辐射和根治性前列腺切除术是可行的治疗患者非常低(T1c TMN阶段,N0, M0;PSA < 10 ng / mL;格里森评分≤6)或低风险(TMN阶段T1a, T1b或T2a N0, M0;PSA < 10 ng / mL;格里森评分≤6)前列腺癌。观察患者通常是保留给有限的寿命(< 10年),而积极监测、辐射和根治性前列腺切除术是预留给病人预计活至少10年或更长时间。病人诊断为中级风险前列腺癌(TMN阶段T2b、T2c N0, M0;PSA 10 - ng / mL;或格里森年级7)有限寿命可以通过观察或辐射,而那些预期寿命大于10年经常接受根治性前列腺切除术或辐射。高危患者癌症(TMN阶段T3a, N0, M0; PSA > 20 ng/mL; or Gleason grade 8–10) are often treated with radical prostatectomy or radiation in combination with androgen deprivation therapy (ADT). ADT is also a standard therapy for patients who have prostate cancer that has spread to the regional lymph nodes or metastasized to distant sites. If prostate cancer is detected and treated when it is primarily localized to the prostate, the chances of patient survival are high. However, once prostate cancer metastasizes to sites outside the prostate the number of deaths associated with this disease dramatically increases. This is reflected in the fact that the five-year relative survival rate in the United States for patients with localized or regional prostate cancer during the period 2006–2012 was approximately 100%, while the five-year relative survival rate for metastatic prostate cancer was 29% [4]。

核受体超家族的受体,扮演至关重要的角色不仅在前列腺的正常发展,也在前列腺癌。两个核受体超家族的成员,调节前列腺生长和分化是雄激素受体(AR) [11)和过氧物酶体扩散国激活受体(PPARγ)。基于“增大化现实”技术和PPAR配体依赖性转录因子是激素反应元素绑定在DNA和调节转录为了控制基因产物的表达调节多种细胞过程,如细胞增殖、细胞生存和新陈代谢。基于“增大化现实”技术的结合,介导的生物效应雄激素睾酮和双氢睾酮(DHT)等12]。配体的PPAR包括多不饱和脂肪酸和花生四烯酸以及合成化合物的衍生品。PPAR最初被确定为一个受体调节脂肪细胞的分化。然而,PPAR也表达在前列腺癌和似乎影响前列腺细胞的活动。本文将讨论我们目前对AR和PPAR的角色的理解在前列腺癌和这两个信号通路之间的相互作用如何影响生长和发育正常的前列腺癌和前列腺癌。

2。基于“增大化现实”技术在正常和病变的前列腺

多种形式的基于“增大化现实”技术在人类已发现。第一个AR cDNA序列特征是最初报道1988年(13,14]。这个版本的基于“增大化现实”技术,它通常被称为完整的基于“增大化现实”技术(AR-FL),编码一个110 kD蛋白包含四个主要的功能域存在于核受体:c端配体结合域(精神的小黑裙),铰链域中,DNA结合域(DBD)和N终端域(元)15]。在缺乏雄激素,AR-FL驻留主要在细胞质中作为大型multiprotein复杂的一部分,其中包含热休克蛋白(16]。配体结合产生离解的AR-FL从这个复杂,homodimerization,快速易位的细胞核受体(17,18]。在细胞核内,AR-FL调节AR目标基因的转录绑定雄激素反应元素(战神)18]。

AR-FL表示在许多组织包括前列腺和睾丸(19]。前列腺内的基于“增大化现实”技术中扮演着重要角色在两个主要类型的细胞,间质细胞和上皮细胞。前列腺间质或基质,主要由平滑肌细胞和成纤维细胞20.- - - - - -23]。基质内的腺体周围前列腺癌和负责生产的许多生长因子调节前列腺上皮细胞的生长和发育21,24,25]。前列腺上皮细胞形成前列腺腺体内,包括腔的/分泌细胞、基底细胞,神经内分泌细胞(26]。行前列腺腺腔内细胞,负责生产的PSA和其他分泌蛋白协助精液的液化。AR-FL一直在检测前列腺基质和导管上皮细胞。然而,AR-FL的水平在每个细胞类型不同在一个人的寿命。在胎儿泌尿生殖窦的前列腺癌的发展,由内层的泌尿生殖窦上皮(巨大)和外层的泌尿生殖窦间质(UGM)。在胎儿发育AR-FL察觉在巨大但UGM内的存在。AR-mediated UGM内信号刺激巨大增长和分化,对AR-negative UGM不能诱发前列腺癌形成(27]。此外,基于“增大化现实”技术的可拆卸的纤维母细胞和/或平滑肌内的基质抑制前列腺上皮细胞生长和发育(28,29日]。这些数据显示前列腺基质AR需要适当的发展。在正常成人前列腺,存在大量的AR-FL基质细胞和导管上皮细胞(30.,31日]。低水平的基于“增大化现实”技术也存在于基底上皮细胞(30.]。然而,基底上皮细胞不需要雄性激素的增长(32]。雄激素通过AR-FL可以直接刺激前列腺生长和分化上皮细胞内激活和间接通过基质AR (33,34]。基质AR信号函数来调节不同的生长因子,包括成纤维细胞生长因子(fgf) [35,36),胰岛素样生长因子I (IGF-I) [37)和血管内皮生长因子(VEGF) [36]。这些AR-induced生长因子通过基质分散在上皮细胞旁分泌的方式和行动促进前列腺癌生长和分化23,29日,38- - - - - -40]。而这些生长因子对前列腺癌发展是至关重要的,没有一个生长因子能够完全取代基于“增大化现实”技术的信号。AR-FL不仅起着至关重要的作用在正常前列腺也在前列腺癌。AR-FL继续表达的癌细胞来自前列腺上皮细胞以及一些癌症相关的基质细胞。AR-FL上皮衍生肿瘤细胞内促进经济增长的早期阶段和先进的前列腺肿瘤。基质AR也促进前列腺癌形成,AR-positive基质细胞促进肿瘤发展的组织重组研究涉及RWPE-1细胞缺乏AR以及AR-negative BPH-1前列腺细胞(41,42]。AR继续被表达在许多先进的前列腺癌,AR表达是迷失在过程中基质细胞肿瘤进展和转移性肿瘤的发展。减少肿瘤相关基质AR-FL与病人的结果以及疾病进展(43]。潜在原因的损失基质AR与前列腺癌进展尚不清楚。然而,AR-negative细胞克隆选择,改变表达式的旁分泌因子调节AR的表达,在AR基因和表观遗传沉默突变的基于“增大化现实”技术的一些因素可能导致这种净减少基质AR-FL水平(43]。

除了110 kD AR-FL,更短的基于“增大化现实”技术的变异(arv)曾被观察到在人类。大多数的抗逆转录病毒药物保留被忽视的热带病和DBD但缺乏精神的小黑裙),使他们持续活跃的(44]。抗逆转录病毒药物,通常位于细胞的细胞核,被认为产生主要来自可变剪接的基于“增大化现实”技术的记录。然而,AR基因突变和重组以及蛋白水解AR-FL的乳沟也被建议作为基于“增大化现实”技术的变异机制一代(45- - - - - -47]。分析人类前列腺癌异种移植LuCAP86.2 LuCaP136,永生的前列腺细胞系(即22 rv1 VCaP和CWR-R1),和前列腺癌患者的肿瘤样本已经导致17抗逆转录病毒药物的鉴定47- - - - - -52]。重要的是要注意,只有10的mrna十七鉴定抗逆转录病毒药物(即。,AR-V1 ARQ640X AR-V5、AR-V6 AR-V7, AR-V9,抗逆转录病毒药物^{567年西班牙文},AR-V14 AR13和AR8)肿瘤样本中发现castration-resistant前列腺癌患者。一些抗逆转录病毒药物似乎也表示在正常前列腺组织和良性前列腺增生。然而,在这些组织ARV mRNA的相对数量和/或蛋白表达低于AR-FL [47]。在前列腺癌,抗逆转录病毒药物表达式通常是高castration-resistant前列腺癌比不那么咄咄逼人,androgen-dependent前列腺肿瘤。据信这增加抗逆转录病毒表达castration-resistant雄激素剥夺治疗肿瘤是一种适应性反应,并提供前列腺癌细胞的生存优势。AR-V7似乎是一个主要的基于“增大化现实”技术的变异存在于人类castration-resistant前列腺和前列腺癌肿瘤细胞系(50,53,54]。AR-V7的高表达与castration-resistance的发展有关,肿瘤复发,生存和前列腺癌48,50,53]。AR-V7水平升高循环中也发现了前列腺癌肿瘤细胞分离醋酸阿比特龙耐enzalutamide和病人,两个相对较新的药物目标的基于“增大化现实”技术的信号通路55,56]。此外,选择性击倒的AR-V7 castration-resistant CWR-R1 22 rv1前列腺癌细胞系显著地抑制细胞的生长媒体耗尽雄激素(50]。克里等人的最近的工作表明,第二个变种,AR-V9, coexpressed AR-V7 castration-resistant前列腺癌。AR-V9的进一步分析研究显示,AR-V9表达促进androgen-independent生长的前列腺癌症细胞系和阿比特龙与电阻(57]。有人建议,抗逆转录病毒药物必须符合AR-FL AR的表达调节目标基因和刺激经济增长的castration-resistant癌症(52]。然而,报告说,有两个主要的抗逆转录病毒药物,AR-V7和抗逆转录病毒药物^{567年西班牙文},不仅与AR-FL二聚化形成为(58]。因此,抗逆转录病毒药物可以独立于AR-FL调节基因的表达。除了调制标准的基于“增大化现实”技术的目标基因的表达,如PSA AR-V7和抗逆转录病毒药物^{567年西班牙文}出现调节独特的目标基因集,不同于那些由AR-FL [50,59,60]。

在早期前列腺癌,ligand-activated AR-FL似乎是基于“增大化现实”技术的形式,主要调节肿瘤的生长。哈金斯和霍奇斯在1941年发现雄激素,激活AR-FL的配体,在前列腺癌中扮演着重要的角色61年]。这些作者表明,雄激素剥夺疗法(ADT),减少循环雄激素水平,抑制肿瘤恶化在大多数情况下(62年]。这突破性的发现加上大约70 - 80%的患者应对ADT治疗了ADT标准疗法治疗转移性前列腺癌。虽然ADT最初有效地降低前列腺肿瘤负担,这种反应通常不是长寿命。许多男人发展复发,castration-resistant形式的前列腺癌大约18 - 24个月后他们开始ADT [63年]。目前男性castration-resistant前列腺癌预后不良。然而,基于“增大化现实”技术的信号通路的药物干扰仍然是一个可行的这些积极的肿瘤患者的治疗选择。在多个评论文章指出,AR激活castration-resistant前列腺癌似乎发生通过至少6个潜在机制(11,64年- - - - - -66年]。超表达AR-FL蛋白会发生由于AR基因扩增肿瘤组织内,而单一的AR基因点突变产生的形式的基于“增大化现实”技术,可以通过更广泛的配体激活。阉割的条件下AR-FL可以激活通过瘤内生产的雄性激素和肾上腺雄激素。AR的表达增加代数余子式/ coregulator蛋白质以及ligand-independent AR通过生长因子和细胞因子的激活也可以增强AR castration-resistant前列腺癌的细胞内信号。最后,抗逆转录病毒药物在这些肿瘤的表达可能允许ligand-independent AR靶基因的转录。AR-FL和抗逆转录病毒药物中发现了蛋白质和/或mRNA castration-resistant前列腺癌细胞(48,50,52- - - - - -54,60]。联邦药品管理局最近批准了两个新颖的代理,abiraterone醋酸和enzalutamide castration-resistant前列腺癌治疗转移性。而化合物改善castration-resistant前列腺癌患者的生存,它们干扰信号通过不同的机制。醋酸Abiraterone降低AR激活通过抑制瘤内的合成和extratumoral雄激素而enzalutamide函数作为一个强有力的基于“增大化现实”技术的拮抗剂。不幸的是,并不是所有的病人应对这些药物,和耐药性的发展仍是一个问题对于药物(了67年,68年])。这可能是特别是肿瘤表达高水平的持续活跃AR-V7和其他基于“增大化现实”技术的变异,相信ARV表达在前列腺癌导致耐药性。结果仍有希望确定新的治疗前列腺癌的基于“增大化现实”技术的信号干扰,尤其是目标化合物以外地区的基于“增大化现实”技术的小黑裙69年]。

3所示。PPAR在正常和前列腺病变

PPAR配体依赖性转录因子是一个域结构类似的基于“增大化现实”技术和其他核激素受体超家族的成员。它拥有一个高度保守的DBD, ligand-independent激活域的被忽视的热带病,铰链区和小黑裙。PPAR的unliganded形式通常存在于细胞核DNA被称为PPAR响应元素绑定到地区(ppr)。在这种不活跃的状态,PPAR不仅与相关类维生素a X受体(RXR),但也与辅阻遏物蛋白质,抑制受体的转录活动。配体结合诱发分解PPAR的辅阻遏物/ RXR异质二聚体复杂和新兵蛋白质如RNA聚合酶II和类固醇受体辅激活蛋白质coactivator-1 (SRC-1)和过氧物酶体扩散者激活受体α(PGC-1共激活剂1αPPAR)来调节转录目标基因在前列腺癌(70年]。在丝氨酸磷酸化位点位于被忽视的热带病地区82年和273年丝氨酸的铰链区负调节PPAR函数(71年]。PPAR也可以在其被忽视的热带病33赖氨酸sumoylated和赖氨酸77年和367年在赖氨酸的小黑裙。Sumoylation PPAR的在赖氨酸33,77似乎抑制PPAR赖氨酸诱导基因表达的能力,而在小黑裙sumoylation赖氨酸367需要ligand-induced转录镇压的受体(72年- - - - - -74年]。在人类中,PPAR基因位于染色体3(特别是3 p25.2),产生了两个主要的PPAR亚型(PPAR1和PPAR由可变剪接(2)75年- - - - - -77年]。全身每一个同种型的表达变化。PPAR亚型表达在前列腺上皮细胞从正常组织和前列腺癌78年,79年]。此外,数据显示PPAR1是出现在前列腺肿瘤(主要对碘氧基苯甲醚79年]。

在正常前列腺,PPAR似乎发挥重要作用在生长和分化。江等人证明了条件PPAR的淘汰赛在小鼠前列腺上皮细胞导致开发低品位前列腺上皮内瘤(PIN),一个病变被认为是前兆的前列腺癌71年,80年]。此外,这个小组发现老鼠在PPAR销的发展基因敲除小鼠与减少分泌腔的上皮的分化以及自噬增加氧化应激(80年]。因此,PPAR似乎作为肿瘤抑制控制在正常前列腺上皮细胞存活和分化。然而,在某些情况下PPAR的存在实际上可能促进肿瘤生长。艾哈迈德等人用transposon-based“睡美人”屏幕识别额外的基因可以提高前列腺肿瘤的发展。在他们的研究中,PPAR的增加PTEN的表达加上损失肿瘤抑制增强前列腺肿瘤发生[81年]。因此,PPAR的角色在前列腺癌发展可能取决于其他肿瘤抑制基因和蛋白质的表达水平,控制肿瘤的生长。

两个PPAR信使rna和蛋白质内已发现人类前列腺癌和前列腺癌肿瘤组织部分细胞系。然而,关于PPAR的相对表达数据存在冲突在正常/良性前列腺和前列腺癌。分析正常和前列腺癌由米勒等人在2000年建议PPAR的正常前列腺包含更高的金额比前列腺癌(82年]。然而,随后的研究表明,人类销和前列腺癌表达更多的PPAR信使rna和蛋白质比正常前列腺上皮细胞(79年,83年]。PPAR信使rna和蛋白质已发现在castration-sensitive castration-resistant前列腺癌症细胞系(表1)。然而,PPAR的水平表达在这些细胞系确实有所不同。米勒等人PPAR分析水平castration-sensitive LNCaP细胞和两个AR-negative castration-resistant细胞系,DU145和曲泽细胞。尽管PPAR信使rna表达的细胞株,PPAR的最低水平中检测出LNCaP细胞。DU145包含中间PPAR水平,而曲泽细胞表达了PPAR的最高金额信使rna。西方印迹显示曲泽细胞表达PPAR的最高水平蛋白质。同时,大量的PPAR生物细胞内蛋白质似乎高度磷酸化(82年]。我们使用西方印迹和luciferase-based转录衡量PPAR的化验在LNCaP细胞和C4-2细胞表达和活动,castration-resistant导数LNCaP细胞系,以确定是否PPAR随着肿瘤变得castration-resistant水平变化。我们的研究结果表明,castration-resistant C4-2细胞系含有大量的功能性PPAR比castration-sensitive LNCaP细胞(84年]。这些结果补充数据http://www.cbioportal.org这演示了PPAR基因放大在大约27%的患者castration-resistant前列腺癌(81年]。总之,这些研究表明,一个变化伴随肿瘤恶化castration-resistance是功能性PPAR的数量的增加 。

已确定的化合物作为PPAR的配体似乎使用PPAR端依赖以及PPAR独立的信号通路调节前列腺癌的生长。天然和合成PPAR配体减少前列腺癌的细胞增殖。内生PPAR配体15-deoxy-Δ^12日,14日前列腺素J2 (15 dpgj₂)和15 (S) -hydroxyeicosatetraenoic酸(15 s-hete)减少扩散和抑制细胞周期进展LNCaP、曲泽、和/或DU145细胞(78年,85年- - - - - -87年]。15 s-hete也减少的能力生长因子EGF和IGF-I刺激的磷酸化Erk MAP激酶曲泽细胞(85年]。15的抗增殖作用s-hete似乎需要激活的PPAR ,浓度的15 s-hete曲泽细胞增殖也有效地抑制PPAR的诱导表达目标基因(86年]。然而,这是证明了PPAR讨价还价等人拮抗剂GW9662 15 dpgj没有改变的能力₂减少前列腺癌的细胞增殖。因此看来,15 dpgj₂通过PPAR调节扩散独立通路(78年]。合成PPAR配体包括一个类的药物称为噻唑烷二酮类)。服用tzd的troglitazone,罗格列酮、吡格列酮和ciglitazone减少在体外和在活的有机体内castration-sensitive扩散(LNCaP)和castration-resistant (C4-2、DU145曲泽)人类前列腺癌细胞系(71年,78年,88年- - - - - -91年]。服用tzd也抑制人类前列腺癌细胞的增殖生长主要文化(92年]。此外,TZD吡格列酮可以降低扩散和前列腺癌进展在转基因鼠前列腺腺癌的前列腺癌(陷阱)模型(93年]。与使用噻唑烷二酮类药物的抗增殖作用的诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡。这些变化与TZDs-induced监管关键信号通路中起重要作用的蛋白质,如原癌基因、NFκB细胞周期蛋白D1和GSK-3β(84年,88年,94年- - - - - -102年]。此外,我们和其他人证明TZD-induced蛋白表达变化、细胞周期进展,并通过PPAR会发生细胞凋亡端依赖和PPAR独立的信号通路(78年,82年,88年- - - - - -90年]。

4所示。PPAR对基于“增大化现实”技术的信号的影响

研究由链等人提供了最多的信息关于监管PPAR的基于“增大化现实”技术的信号亚型在正常前列腺。在这些实验中,作者使用前列腺上皮细胞系来检查每个PPAR的效果同种型基于“增大化现实”技术的活动。他们的研究结果显示,稳定的PPAR转染1向小鼠的前列腺上皮细胞缺乏PPAR(mPrE -KO细胞)降低AR转录活动。然而,恢复PPAR2 mPrE -KO细胞的激活增加的基于“增大化现实”技术的双氢睾酮配体(103年]。因此,PPAR可能会影响基于“增大化现实”技术的功能在正常前列腺上皮细胞isoform-specific方式。

多个报告表明,人类与PPAR前列腺癌细胞的治疗配体改变基于“增大化现实”技术的信号。然而,PPAR的效果配体对AR活动似乎AR-positive之间变化,castration-sensitive AR-positive, castration-resistant人类前列腺癌细胞。Hisatake等人castration-sensitive luciferase-based记者进行化验,AR-FL积极LNCaP细胞AR transactivation服用tzd测量的影响。这些实验的结果显示服用tzd吡格列酮和troglitazone显著降低ligand-induced激活LNCaP细胞系的基于“增大化现实”技术。在他们的研究troglitazone也抑制DHT-induced PSA的增加蛋白质,这是直接由AR (104年]。在另一项研究杨等人指出troglitazone减少ligand-induced激活LNCaP AR的细胞。这组还演示了troglitazone降低基底和DHT-dependent PSA蛋白表达(105年]。在LNCaP细胞,这些troglitazone-stimulated减少AR表达和转录PPAR的活动不需要激活 。相反,减少基于“增大化现实”技术的信号刺激的troglitazone微摩尔的浓度高(≥40岁μ米)似乎是由蛋白酶体降解的转录因子Sp1 (106年]。研究由我们研究小组显示TZD ciglitazone产生不同影响的基于“增大化现实”技术的信号castration-sensitive LNCaP细胞和C4-2细胞,一个AR-positive castration-resistant LNCaP细胞系的导数。我们的数据表明,ciglitazone使用PPAR依赖刺激C4-2 AR激活细胞的机制。然而,ciglitazone抑制AR-mediated转录和AR的表达目标基因通过PPAR LNCaP细胞独立的信号通路(84年]。虽然我们没有检测AR的减少信号C4-2细胞暴露于ciglitazone ciglitazone C4-2细胞株的增殖抑制。因此,基于“增大化现实”技术的监管ciglitazone AR-positive服用tzd(可能还有其他的),castration-resistant前列腺癌细胞可能不会阻止ciglitazone-induced减少细胞增殖(图1)。到目前为止,发表报告称内源性PPAR的影响配体上的基于“增大化现实”技术的信号只在AR-positive, castration-sensitive前列腺癌细胞。一个常用的内生PPAR配体,15 dpgj₂,减少LNCaP [AR激活104年,107年]和VCaP [108年前列腺癌细胞。Kaikkonen等人的工作表明,15 dpgj的能力₂减少基于“增大化现实”技术的信号与PPAR无关激活。相反,它似乎15 dpgj₂块AR函数通过与基于“增大化现实”技术形成加合物,和扰乱AR结构诱导AR类泛素化108年]。最近的一项研究表明,PPAR拮抗剂GW9662也调节AR AR-positive内信号,castration-sensitive前列腺癌。工作东奔西走等人发现GW9662减少DHT-mediated PSA-luciferase活动增加LNCaP细胞(109年]。虽然也承认,作为一个不可逆转的PPAR GW9662功能抑制剂,GW9662也被报道通过PPAR调节细胞增殖独立通路(110年]。目前尚不清楚是否通过PPAR GW9662-mediated抑制基于“增大化现实”技术的出现端依赖或PPAR独立的途径。然而,这些数据提供额外的证据表明,多种类型的PPAR配体可以调节前列腺癌细胞内基于“增大化现实”技术的信号。

5。基于“增大化现实”技术对PPAR的影响信号

到目前为止没有发表的研究直接检查PPAR的规定基于“增大化现实”技术的信号通路在正常前列腺组织。然而,最近的数据从我们的实验表明,基于“增大化现实”技术可以抑制PPAR激活在人类前列腺癌表达和/或活动。AR双氢睾酮受体激动剂在PPAR摩尔浓度产生明显降低信使rna和蛋白质含量在两AR-positive人类前列腺癌细胞系:的castration-sensitive VCaP细胞和castration-resistant C4-2细胞系(图2)。此外,PPARC4-2细胞中表达和活动增加AR-FL siRNA-mediated击倒后或暴露在AR拮抗剂(111年]。我们也探讨了PPAR AR-FL效果曲泽细胞内表达和功能,缺乏基于“增大化现实”技术但表达大量的PPAR 。过度的AR-FL曲泽细胞没有显著改变PPAR蛋白质的水平。然而,增加AR-FL水平曲泽内细胞并抑制ligand-stimulated PPAR(转录活动111年]。综上所述,这些数据表明AR-driven减少PPAR独立于减少PPAR活动可以发生蛋白质的水平。人类前列腺癌细胞系使用在我们的研究中主要表达PPAR1。然而,辛格等人表明,雄激素抑制PPAR2表达小鼠脂肪细胞(112年]。因此雄激素有可能调节PPAR的表达式在正常前列腺和前列腺癌亚型。

PPAR的功能性AR-stimulated减少的后果表达和活性并不完全理解。我们的数据表明,至少,这些削减影响PPAR在肿瘤细胞的能力,调节基因的表达。PPAR直接目标基因包括基因产物脂肪酸运输和代谢中起重要作用,如脂蛋白脂肪酶(113年)和脂肪细胞脂肪酸结合蛋白(FABP4) [70年]。的脂肪酸结合蛋白(FABPs)存在于哺乳动物组织,FABP4和皮肤FABP (FABP5)在前列腺癌都已经被广泛地研究过了。直接由PPAR FABP5的表达式β/δ,结合脂肪酸作为PPAR的配体和提高前列腺癌的细胞增殖114年]。直接由PPAR FABP4是一种蛋白质这也与前列腺细胞增殖和生存。德桑蒂斯等人的数据显示,细胞凋亡可能是诱导前列腺癌细胞du - 145年通过过度FABP4 [115年]。定义基于“增大化现实”技术对PPAR的影响我们实验室功能,探索如何改变AR表达在前列腺癌细胞PPAR的影响在FABP4全身的增加。我们发现,过度的基于“增大化现实”技术在抑制PPAR曲泽细胞介导的增加FABP4曲泽细胞内信使rna (111年]。我们的研究也显示,AR-FL表达减少siRNA-mediated击倒增强的罗格列酮的抑制增殖能力C4-2前列腺癌细胞(111年]。这些结果表明基于“增大化现实”技术可提高前列腺癌生长和存活通过抑制诱导FABP4 PPAR 。基于“增大化现实”技术也作为人类前列腺癌的细胞内代谢的调节。通过白等人表明前列腺癌雄激素促进AR-positive谷氨酰胺吸收由两个谷氨酰胺转运蛋白的诱导表达细胞系,SLC1A4和SLC1A5116年]。此外,执行ChIP-seq分析使用AR-positive RNA LNCaP和前列腺癌VCaP细胞株表明基于“增大化现实”技术的直接控制表达式的葡萄糖转运蛋白1 (GLUT1),己糖激酶I和II,磷酸果糖激酶,CAMKK2 mTOR和其他基因产物,脂质和葡萄糖代谢中起重要作用117年]。有可能是基于“增大化现实”技术的使用至少两种不同的策略来控制前列腺癌的细胞代谢:基于“增大化现实”技术的直接监管目标基因和PPAR的调制函数。然而,必须执行额外的研究澄清减少PPAR的程度函数为AR调节前列腺癌增殖和代谢的能力。

6。因素影响AR-PPAR相声

6.1。核受体Coregulators

基于“增大化现实”技术和PPAR的转录活动影响招聘的coregulator蛋白质。这些包括辅活化因子,增强受体转录活动,和辅阻遏物,抑制受体介导的转录。过氧物酶体扩散国激活受体α(PGC1共激活剂1α)可能是一个共激活剂,调节AR和PPAR之间的相互作用 。PGC-1α最初发现于1998年,一种蛋白质,这种蛋白质与PPAR的DBD和铰链区吗并提高PPAR的能力诱导目标基因表达(118年]。然而,最近的一项研究Shiota等人表明PGC-1α也可能功能作为AR共激活剂。通过化验这组证明PGC-1 luciferase-based记者α增加AR-mediated转录。此外,他们显示siRNA-mediated PGC-1击倒αLNCaP细胞增殖减少和降低PSA(基于“增大化现实”技术的目标基因的表现119年]。后续工作由Tennakoon等人证实,PGC-1的损失α减少AR-positive前列腺癌扩散的细胞系,特别是LNCaP和VCaP细胞。然而,在他们的手PGC-1α没有提高AR-mediated转录。相反,他们发现使用雄激素增加PGC-1 AMPK-dependent信号通路α水平在前列腺癌细胞120年]。PGC-1α表示在castration-sensitive和castration-resistant前列腺癌细胞系(119年,120年]。此外,看来PGC-1α水平升高在人类前列腺肿瘤的一个子集120年]。时的确切性质AR和PGC-1之间的互动α需要进一步的澄清,很明显,基于“增大化现实”技术的信号和PGC1α是有联系的。因此,AR-PGC-1α相声可以妥协PPAR函数在前列腺癌。PPAR的转录活动基于“增大化现实”技术也提高了两个p160辅活化因子家族的成员,SRC-1和TIF-2121年- - - - - -124年]。这些辅活化因子可能发挥更大的作用受体信号在先进的肿瘤,SRC-1和TIF-2蛋白水平升高在转移和复发性前列腺癌125年,126年]。还有待确定SRC-1和TIF-2 AR和PPAR之间的交互影响信号通路。

调节辅阻遏物水平似乎是PPAR的一种方式受体激动剂控制基于“增大化现实”技术的功能。细胞周期蛋白D1 (CD1)是一种辅阻遏物,抑制ligand-induced激活基于“增大化现实”技术的物理相互作用的受体细胞的细胞核内N末端地区(127年,128年]。CD1辅阻遏物函数也发生独立的CD1调节细胞周期进程的能力,不需要LXXLL图案呈现在CD1蛋白(127年,128年]。我们已经表明,ciglitazone降低CD1蛋白水平在castration-resistant C4-2细胞而不是castration-sensitive LNCaP细胞系。这减少两ciglitazone似乎需要加强AR C4-2细胞信号,这种反应被阻塞在C4-2细胞过表达CD1 [84年]。CD1可能并不是唯一影响AR-PPAR辅阻遏物交互。AR-mediated转录还可以减少一个蛋白质被称为核辅阻遏物(NCoR) [129年,130年]。NCoR抑制PPAR激活脂肪细胞内通过促进PPAR的磷酸化在Ser 273131年]。NCoR还能抑制PPAR转录活性和降低PPAR的影响曲泽细胞受体激动剂(132年]。现在还不知道是否雄激素或PPAR配体调节NCoR的表达在前列腺癌细胞或活动。然而,它是可能的,激活受体改变NCoR和其他辅阻遏物的可用性。这将增加辅阻遏物的池,可以抑制AR -或PPAR介导的转录并最终导致净减少受体功能。

6.2。小分子核糖核酸,AR和PPAR的控制γ表达式

基于“增大化现实”技术和PPAR之间的串扰也可以受到信号通路的每个人类前列腺癌的细胞内受体存在。一组已知的分子调节AR和PPAR蛋白质含量是小分子核糖核酸(microrna)通过转录后的机制。microrna代表小非编码RNA的调节目标mRNA的表达抑制他们的翻译和/或选择性乳沟。由于这些活动,microrna能调节蛋白表达和改变细胞信号传导通路从而控制细胞功能改变细胞对细胞增殖、分化、和/或凋亡。等多个microrna miR-27a miR-27b, mir - 130, mir - 302,抑制PPAR miR-34,已报告水平(133年- - - - - -137年]。其中,miR-27a直接基于“增大化现实”技术的目标基因。表达miR-27a由AR LNCaP受体激动剂和生物调节wt-AR细胞(138年]。此外,从我们的实验室初步研究表明miR-27a和miR-27b诱导PPAR DHT浓度低表达C4-2细胞(数据未显示)。需要更多的研究来确定DHT-stimulated增加miR-27a和/或miR-27b DHT-mediated减少PPAR贡献信使rna在前列腺癌细胞系。像PPAR ,基于“增大化现实”技术的水平也可以控制由microrna在正常和病变组织。通过Ostling等人建议超过70种不同的microrna能调节AR的表达在人类前列腺癌的细胞(139年]。目前,尚不清楚是否这些microrna也由PPAR监管受体激动剂在前列腺癌细胞。然而,有可能是ligand-induced microrna的表达变化,控制每个受体或其相关的净额coregulators可能影响AR-PPAR的程度相互作用在正常前列腺癌和前列腺癌。

7所示。结论

基于“增大化现实”技术和PPAR都被认为是一个受体调节前列腺生长和分化。研究由我们实验室和其他强烈表明,AR和PPAR之间的相互作用信号通路也可能影响前列腺癌生物学。一方面,PPAR配体可以抑制或增强AR的转录活动。在正常前列腺,PPAR的净效应在基于“增大化现实”技术的信号确定PPAR的部分同种型前列腺上皮细胞内表达。在前列腺癌中,PPAR的能力规范基于“增大化现实”技术的功能取决于肿瘤的能力应对阉割。虽然PPAR配体抑制AR AR-positive激活,通过机制,独立于PPAR castration-sensitive前列腺癌 ,ligand-induced激活PPAR增加基于“增大化现实”技术的信号在AR-positive, castration-resistant前列腺癌细胞。另一方面,激活的基于“增大化现实”技术可以减少PPAR水平和活动在人类前列腺癌。这表明,任何减少基于“增大化现实”技术的信号会增加功能性PPAR的数量,提高PPAR的抗肿瘤效应在前列腺癌。基于“增大化现实”技术和PPAR之间的相互作用信号通路是临床相关的基于“增大化现实”技术的配体是用来治疗激素失衡和各种前列腺疾病。AR拮抗剂和化合物,间接降低AR函数通过改变循环雄激素水平通常用于治疗早期和晚期前列腺癌以及第二个前列腺疾病、良性前列腺增生。AR睾丸激素受体激动剂的注射用于治疗男性青春期延迟或阳痿患者。的PPAR受体激动剂罗格列酮和吡格列酮治疗II型糖尿病的常规处方药在早期的2000年代中期。然而,全球临床使用这些药物近年来减少由于对药品安全问题的关切。罗格列酮在2010年从欧洲市场,现在很少使用在美国由于报道,罗格列酮增加心血管事件的风险。使用PPAR受体激动剂吡格列酮也一直悬浮在法国和德国由于担忧它可能增加患膀胱癌的风险。然而,吡格列酮还规定在美国治疗II型糖尿病患者没有危险因素和膀胱癌的历史。因此可能AR表达和功能改变糖尿病患者的前列腺内服用罗格列酮和吡格列酮应对他们的疾病。随着新AR和PPAR配体开发为临床使用,我们需要考虑每个化合物如何影响AR和PPAR的活动 。总之,有双向迄今发表的研究清楚地表明PPAR之间的串扰并基于“增大化现实”技术的信号通路在人类前列腺癌。进一步的研究应该进行充分理解这个相声的重要性在正常前列腺癌的生物学和其他前列腺疾病。

缩写

ADT:	雄激素剥夺疗法
基于“增大化现实”技术:	雄性激素受体
是:	雄激素反应元素
AR-FL:	完整的雄激素受体
抗逆转录病毒药物:	雄激素受体变异
CD1:	细胞周期蛋白D1
DBD:	DNA结合域
DHT:	二氢睾酮
FABPs:	脂肪酸结合蛋白
FABP4:	脂肪细胞脂肪酸结合蛋白
FABP5:	皮肤的脂肪酸结合蛋白
fgf:	纤维母细胞生长因子
IGF-I:	胰岛素样生长因子I
小黑裙:	配体结合域
microrna:	小分子核糖核酸
机构:	国家综合癌症网络
NCoR:	核辅阻遏物
被忽视的热带病:	N终端域
PGC-1 :	过氧物酶体扩散者共激活剂激活受体α1
销:	前列腺上皮内瘤变
PPAR :	过氧物酶体扩散者激活受体γ
ppr:	PPAR响应元素
PSA值:	前列腺特异性抗原
RXR:	类维生素a X受体
SRC-1:	类固醇受体coactivator-1
TIF-2:	转录因子2的中介
陷阱:	转基因鼠前列腺的腺癌
服用tzd:	Thiazolidinediones
虽然算法:	泌尿生殖窦上皮
UGM:	泌尿生殖窦间质
VEGF:	血管内皮生长因子
15 dpgj2:	15-Deoxy-Δ12日,14日前列腺素J2
15 s-hete:	15 (S) -Hydroxyeicosatetraenoic酸。

信息披露

Emuejevoke Olokpa目前的地址是细胞和发育生物学系,贝勒医学院,休斯顿,TX,美国。帕特里斯·e·莫斯的当前地址是化学和生物化学、艺术与科学学院,三一华盛顿大学华盛顿特区,美国。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项工作由NCI K01职业发展支持奖(K01 CA114253),范德比尔特CTSA目前格兰特UL1 RR024975 NCRR / NIH, Meharry上升倡议(R25 GM059994),和NHLB1格兰特T32HL007735 T32培训。

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